Vizcaíno Salazar, Gilberto

Medicina basada en la evidencia y análisis de diseños de investigación clínica / Gilberto Vizcaíno Salazar

2.a ed. Medellín: Corporación Universitaria Remington, 2020

224 p.; 16,5x23 cm

ISBN impreso: 978-958-52376-6-7

ISBN Epub: 978-958-52376-7-4

1. Investigación clínica. 2. Medicina basada en Evidencia. 3. Estadística médica. 4. Diagnóstico de laboratorio. 5. Ensayos clínicos. 6. Pruebas clínicas. I. Vizcaíno Salazar, Gilberto.

CDD: 610.72 / V864

© Corporación Universitaria Remington

Primera edición, editorial Ediluz, Maracaibo, Venezuela, noviembre de 2002

Segunda edición, Medellín, Colombia, junio de 2020

Fondo Editorial Remington

Lina María Yassin Noreña, editora jefe

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Telefax: (57) (4) 3221000, extensión 3001 - 3008

Medellín, Colombia

Coordinadora de procesos editoriales

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Diagramador editorial

Mauricio Morales C.

Corrector de estilo

Juan David Villa Rodríguez

Nota legal

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Todos los derechos reservados. Ninguna porción de este libro podrá ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación o transmitida en cualquier forma o por cualquier medio –mecánicos, fotocopias, grabación y otro–, excepto por citas breves en revistas impresas, sin la autorización previa y por escrito del Comité Editorial Institucional de la Corporación Universitaria Remington.

Diseño epub:

Hipertexto – Netizen Digital Solutions

Contenido

Prólogo

Capítulo I

Medicina basada en la evidencia. Principios y fundamentos

Capítulo II

¿Cómo hacer una pregunta clínica?

Capítulo III

Buscando la mejor evidencia

Capítulo IV

La buena práctica clínica

Capítulo V

Diseños de investigación clínica

Capítulo VI

La escogencia del grupo control en ensayos clínicos

Capítulo VII

Las medidas de efecto en los ensayos clínicos

Capítulo VIII

Intervalo de confianza y valor de p

Capítulo IX

La sensibilidad y la especificidad en el diagnóstico clínico y de laboratorio

Capítulo X

La razón de verosimilitud y la probabilidad pre- y posprueba

Anexos. Anatomía de un ensayo clínico publicado o cómo hacer la disección de los resultados de un artículo científico

Glosario

Lista de Figuras

Figura 1. Fundamentación de la MBE.

Figura 2. MBE, factores que intervienen en la toma de una decisión clínica.

Figura 3. Pasos de la MBE.

Figura 4. David Lawrence Sackett.

Figura 5. El proceso de una pregunta clínica o de investigación.

Figura 6. El análisis PICO.

Figura 7. Tipos de estudios que corresponden con la pregunta clínica.

Figura 8. Representación del embudo en la búsqueda bibliográfica.

Figura 9. PubMed/Medline.

Figura 10. PubMed Central.

Figura 11. Cochrane.

Figura 12. Trip Data Base.

Figura 13. Medscape.

Figura 14. Google Scholar.

Figura 15. The Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE).

Figura 16. Estructura general de un protocolo de ensayo clínico.

Figura 17. Componentes principales de un ensayo clínico.

Figura 18. La pirámide de la evidencia.

Figura 19. Estudio doble ciego.

Figura 20. Estudio aleatorio placebo controlado.

Figura 21. Estudio de cohorte.

Figura 22. Estudio de casos y controles.

Figura 23. Ejemplo de estudio cuasiexperimental.

Figura 24. Direccionalidad de los estudios de cohorte, de casos y de controles.

Figura 25. Estudio de serie de casos/reporte de casos.

Figura 26. Algoritmo de un metanálisis.

Figura 27. Metanálisis de cinco estudios aleatorios sobre el efecto a largo plazo de la Aspirina® en la prevención del cáncer colorrectal.

Figura 28. Metanálisis.

Figura 29. Estudio de revisión sistemática.

Figura 30. Ejemplo de una revisión sistemática.

Figura 31. Tipos de grupo control.

Figura 32. Ejemplo de grupo control placebo.

Figura 33. Ejemplo de grupo control sin tratamiento.

Figura 34. Ejemplo de grupo control dosis-respuesta.

Figura 35. Ejemplo de grupo control activo.

Figura 36. Ejemplo de grupo control externo.

Figura 37. La estadística simple en investigación clínica es una tabla de 2 × 2.

Figura 38. Curva de Kaplan-Meier en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticos y asintomáticos.

Figura 39. Representación del intervalo de confianza.

Figura 40. ¿Cuál es la diferencia entre significación estadística y significación clínica?

Figura 41. Intervalos de confianza 95 % de acuerdo con compuesto de resultados.

Figura 42. Procedencia del cálculo del intervalo de confianza.

Figura 43. Direccionalidad de los parámetros de una prueba diagnóstica.

Figura 44. Representación gráfica de la curva ROC.

Figura 45. Ejemplo hipotético comparativo de tres pruebas diagnósticas.

Figura 46. Representación (curvas ROC) de la comparación hipotética de tres pruebas diagnósticas.

Figura 47. Curvas ROC del ejemplo de la Figura 46.

Figura 48. Nomograma de Fagan.

Lista de Tablas

Tabla 1. Puntos para recordar.

Tabla 2. Construcción de un análisis PICO.

Tabla 3. Ejemplos según el tipo de pregunta clínica.

Tabla 4. Puntos para recordar.

Tabla 5. Ejemplo de términos de búsqueda.

Tabla 6. Principales bases de datos académicas.

Tabla 7. Niveles de evidencia CEBM (2009).

Tabla 8. Grados de recomendación CEBM.

Tabla 9. Niveles de evidencia SIGN (2012).

Tabla 10. Grados de recomendación SIGN.

Tabla 11. Niveles de evidencia USPSTF.

Tabla 12. Grados de recomendación USPSTF.

Tabla 13. GRADE.

Tabla 14. Cómo usar GRADE.

Tabla 15. Puntos para recordar.

Tabla 16. Requerimientos éticos para un ensayo clínico.

Tabla 17. Puntos para recordar.

Tabla 18. La escala de Jadad.

Tabla 19. Estudio de reporte de caso.

Tabla 20. Puntos para recordar.

Tabla 21. Puntos para recordar.

Tabla 22. Definición y significado de las medidas de efecto.

Tabla 23. Ejemplo para el cálculo de medidas de efecto.

Tabla 24. Ejemplo para el cálculo de medidas de efecto.

Tabla 25. Puntos para recordar.

Tabla 26. Puntos para recordar.

Tabla 27. Resultados probables de una prueba diagnóstica.

Tabla 28. Ejemplo para el cálculo de parámetros de pruebas diagnósticas.

Tabla 29. Ejemplo para el cálculo de parámetros de pruebas diagnósticas.

Tabla 30. Sensibilidad, especificidad y valor pronóstico de las pruebas hechas para confirmar el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada en 60 niños atendidos en el servicio de terapia intensiva pediátrica.

Tabla 31. Puntos para recordar.

Tabla 32. Ejemplos del cálculo de la razón de verosimilitud en algunas condiciones patológicas.

Tabla 33. Ejemplos del cálculo de la probabilidad preprueba.

Tabla 34. Ejemplo para el cálculo de parámetros diagnósticos con la prueba de ferritina.

Tabla 35. Puntos para recordar.

Tabla 36. Perfil seminal en trabajadores expuestos a plaguicidas inhibidores de colinesterasa.

Tabla 37. Efecto del captopril sobre la mortalidad por todas las causas y morbilidad en pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Tabla 38. Uso de pravastatina en eventos cardiovasculares y mortalidad.

Tabla 39. Prueba del dímero D para descartar trombosis venosa profunda (TVP).

Dedicatoria

A mi familia: razón de lucha por un mundo mejor.

Autor
Gilberto Vizcaíno Salazar

Médico cirujano (Universidad del Zulia, 1971), hematólogo, doctor en Ciencias Médicas, profesor titular emérito a dedicación exclusiva, docente de Patología Médica, área Hematología. Becario del Veterans Administration Hospital, Universidad de Miami, área de Inmunología plaquetaria (Estados Unidos). Docente del posgrado de Hematología, Universidad del Zulia. Docente de Metodología de la Investigación, Academia de Medicina del Zulia y Sociedad Venezolana de Hematología. Investigador adscrito al Instituto de Investigaciones Clínicas Dr. Américo Negrette, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Exdirector del Instituto de Investigaciones Clínicas Dr. Américo Negrette (1986-1992). Docente investigador del Instituto de Investigación y de la Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí (Ecuador). Expresidente de APUZ (Asociación de Profesores de la Universidad del Zulia), seccional Medicina. Coordinador secretario del Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico, Universidad del Zulia (Condes-LUZ) (2008-2019). Miembro titular número 31 de la Academia de Medicina del Zulia. Miembro del Grupo Cooperativo Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis (CLAHT) y de la Sociedad Internacional de Hemostasis y Trombosis (ISTH). Conaba nivel I y PPI nivel II, Orden Dr. Jesús Enrique Lossada (LUZ) en segunda y primera clase, Orden al Mérito Dr. Francisco Ochoa en su única clase (LUZ). Más de 100 comunicaciones y ponencias en congresos, más de 70 publicaciones entre artículos de revistas arbitradas e indizadas, libros y capítulos de libros en las áreas de anemias nutricionales, Hemostasis y Trombosis.

Correo electrónico: gilvizcaino@gmail.com

ORCID: 0000-0003-2785-1879

Prólogo

Manual dirigido a profesionales y estudiantes de las ciencias de la salud. El lector obtendrá conocimientos y habilidades en Medicina Basada en la Evidencia (MBE) y en el análisis, interpretación y apreciación crítica de los diferentes diseños de investigación clínica; asimismo, podrá adquirir las herramientas básicas mediante el conocimiento de la estructura de los diferentes ensayos clínicos y de la estadística simple en la presentación de los resultados. Así podrá comenzar a realizar su propio proyecto de investigación.

La búsqueda de la evidencia científica debe llevar implícitos el conocimiento de todo lo concerniente a los diseños de investigación clínica y el análisis estadístico simple que muestran los resultados de un ensayo clínico. El presente texto es una ampliación del manuscrito original y combina de forma amena, didáctica y sencilla una disciplina (la MBE) con una metodología científica (los diseños de investigación clínica) pretendiendo ser una herramienta para el estudiante y el profesional de las ciencias de la salud interesado en mejorar sus conocimientos sobre la investigación clínica. Se han agregado al texto anterior capítulos novedosos sobre las buenas prácticas clínicas y la escogencia de un grupo control que le permitirán al lector establecer opiniones propias con respecto a los diferentes diseños de ensayos clínicos que pudieran influir en la toma de una decisión clínica en beneficio del cuidado individual de los pacientes.

El lector podrá, en cierta medida, analizar la potencia científica de un diseño de investigación e interpretar críticamente si las medidas aplicadas en un trabajo de investigación representan, al mostrar los resultados, una significación estadística y, a su vez, si esto tiene valor para establecer conclusiones. En pocas palabras, deseamos que el estudiante y el profesional de la salud obtengan el conocimiento instrumental básico sobre una parte importante de la investigación científica, poniendo así la investigación clínica al alcance de su mano.

El autor.

Capítulo I
Medicina basada en la evidencia. Principios y fundamentos

La autoridad de los años y de la supuesta experiencia será sustituida por la autoridad basada en los ensayos clínicos.

David Sackett

Aspectos generales

En la última década del siglo XX, particularmente en su segunda mitad, la medicina basada en la evidencia (MBE) emergió como un nuevo paradigma en la práctica clínica y en el cuidado de los pacientes. Emergió, asimismo, como herramienta auxiliar en la búsqueda de nuevas e importantes investigaciones fundamentadas en el método científico y asumió un papel imprescindible en la toma de decisiones en la práctica de la medicina clínica.[1]

El análisis de la evidencia científica es fundamental para aplicar decisiones que beneficien al paciente en determinada enfermedad, así como en el mantenimiento o rehabilitación de la salud (Figura 1). Esta nueva modalidad surge del incremento exponencial de los avances de la ciencia en la generación de nuevos conocimientos, los cuales son difundidos a través de las publicaciones científicas. Esto obliga al profesional de la salud a mantenerse actualizado mediante la revisión crítica de la evidencia mostrada en la literatura, cada día más abundante. En este contexto inicial, la MBE quiere distinguir la información (muchas veces inútil) de la evidencia con un tamizaje que permita discriminar lo que es útil y aplicable al paciente. Un tipo especial de estudio con el cual el estudiante y el profesional pueden empezar a familiarizarse son las revisiones sistemáticas, un análisis estructurado agregativo de varios artículos científicos sobre un mismo tema, que muchas veces incluye el metanálisis como herramienta para resumir la evidencia encontrada.[2] Un ejemplo está en Colaboración Cochrane (www.cochrane.org), una organización dedicada a realizar revisiones sistemáticas, reportadas estas a través de una base de datos electrónica; dichos datos conforman la Biblioteca Cochrane (Cochrane Database Systematic Reviews).

Figura 1. Fundamentación de la MBE.

Por otra parte, la MBE busca relacionar la práctica clínica con decisiones aportadas por la evidencia científica sobre análisis de ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, guías de prácticas clínicas o políticas de salud pública, todo ello con el propósito de actualizar y mejorar los conocimientos en las diferentes áreas de las ciencias de la salud.

La MBE se enfoca en el examen de la evidencia presentada, la cual debe ser clara, explícita y bien sustentada. Es importante considerar toda la evidencia en relación con un tema científico y no solo aquellos trabajos que publican resultados relevantes positivos y obvian los negativos o no concluyentes. El análisis crítico estimula a examinar las fortalezas y debilidades de los diferentes diseños de investigación clínica y el juicio objetivo sobre la calidad de la evidencia.

El término “explícito”, por su parte, significa transparencia en la evaluación; esta permite comprender los métodos empleados en el análisis, el poder de la evidencia, las limitaciones que se presentaron y el razonamiento para la recomendación si la evidencia está bien fundamentada para su aplicabilidad en la práctica clínica.[1]

Definición

La MBE puede definirse como el proceso de traducción de los problemas clínicos en preguntas para luego buscar, evaluar y utilizar sistemáticamente los resultados de la investigación en la toma de decisiones clínicas. También se puede definir como el uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia actual en las decisiones acerca del cuidado individual de pacientes, lo que implica integrar la experiencia clínica individual con la evidencia clínica proveniente de la investigación.[3]

Fundamentos

1. La MBE mantiene actualizado al profesional. Después de graduado, pueden suceder en el profesional de las ciencias de la salud dos hechos: a) la memoria sobre lo que aprendió en la facultad se pierde parcialmente y b) aparecen nuevos métodos diagnósticos, nuevos tratamientos e, inclusive, nuevas entidades clínicas.

2. La MBE ayuda a ahorrar tiempo. La cantidad de publicaciones científicas es alta y crece todos los años; así que resulta muy difícil leer todas las revistas científicas de una especialidad. No obstante, y sin menospreciar la importancia de dichas revistas, hay que aceptar que la información científica por base de datos ha sustituido casi totalmente a las publicaciones impresas, por cuanto una base de datos acorta el tiempo de búsqueda de los artículos científicos. Buscadores como Google Scholar, PubMed, Embase son diariamente utilizados con el propósito de encontrar la mejor evidencia científica disponible para la toma de decisiones en la práctica clínica diaria. Henegan et al.[4] plantean lo siguiente:

A medida que el volumen de la actividad de investigación clínica ha crecido, la calidad de la evidencia a menudo ha empeorado, lo que ha comprometido la capacidad de todos los profesionales de la salud de proporcionar atención asequible, efectiva y de alto valor para los pacientes.

Esto tiene que ver con la presión que en muchos contextos cae sobre los investigadores para que publiquen, lo cual va en detrimento de la calidad de su labor y, aun, puede llegar a causar conflictos de intereses en el profesional.

3. La MBE ayuda a salvar vidas. El conocimiento detallado y exacto de los resultados o la comparación de diferentes tratamientos, derivados de la investigación clínica, pueden a menudo salvar vidas y ayudar a cambiar conductas con miras a obtener un mejor resultado en la evolución de los pacientes.

El empleo de la Aspirina® en la protección del riesgo de cardiopatía coronaria en el estudio denominado Physicians health study[5] demuestra que la mejor evidencia puede salvar vidas. Este fue un estudio aleatorio doble ciego placebo controlado que contó con 22.071 médicos participantes, los cuales fueron distribuidos aleatoriamente entre un grupo experimental que tomó Aspirina® (325 mg día por medio) y un grupo control al cual se le administró un placebo. El período de seguimiento del ensayo clínico fue de 60,2 meses y los resultados mostraron que en el grupo experimental hubo 139 infartos del miocardio y 10 muertes, mientras en el grupo placebo hubo 239 infartos y 28 muertes: una reducción de riesgo del 44% (RR = 0,56, IC 95%, 045-0,70). Finalmente, el estudio fue suspendido por razones éticas, ya que no estaba justificado que el grupo placebo siguiera marginado de los beneficios de la Aspirina®. El 99% de los médicos continuaron con la Aspirina® y más del 75% de los médicos del grupo placebo pasaron a tomarla.

4. La MBE proporciona un juicio clínico adicional. El profesional de la salud podría preguntarse si por culpa de la MBE algún día será reemplazado por la tecnología. La respuesta es “definitivamente no”. Las tecnologías de la información y las comunicaciones (TIC), especialmente la internet, son vías auxiliares en las cuales se apoya el profesional para obtener la información sobre cómo han sido tratados otros pacientes en situaciones similares; luego analiza cómo puede aplicar esta información mezclada con su experiencia clínica en la decisión de tratamiento.

El profesional de la salud debe tener presente que sus pacientes raramente son una copia exacta de aquellos reportados en un trabajo de investigación estudiado. Su paciente puede ser más joven o más viejo que la población estudiada, puede presentar comorbilidades y tener, además, su propio criterio, opinión y valores con respecto al tratamiento médico. En este sentido, la toma de una decisión clínica acertada depende de la conjunción de la mejor evidencia científica encontrada y de la situación, valores y derechos del paciente con la experiencia clínica y valores del médico[3] (Figura 2).

Figura 2. MBE, factores que intervienen en la toma de una decisión clínica.

Principios o pasos para practicar MBE

La aplicación de la MBE se puede resumir como se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Pasos de la MBE.

La evidencia debe ser analizada en términos de su validez interna (si los resultados reflejan exactamente el aspecto clínico para el cual el estudio fue diseñado, población estudiada, diseño de investigación, tipo de intervención, medición de los resultados, porcentajes de reducción y medidas estadísticas) o de su validez externa (si los resultados son reproducibles o extrapolables a otros pacientes, poblaciones o situaciones clínicas). Es importante considerar que aun la mejor evidencia solo proporciona “promedios” en la predicción de los resultados en un paciente determinado; por lo tanto, hay que tener en cuenta variables (factores de riesgo, historia médica anterior, comorbilidades, etc.) que pudieran modificar la conducta en la toma de una decisión clínica apropiada y beneficiosa para el paciente.

Aportes de la MBE

1. El profesional de la salud cuenta con mejores bases para tomar decisiones, lo que aumenta su seguridad y capacidad para informar a sus pacientes y colegas, actualiza sus conocimientos y comprende las investigaciones realizadas en su área de especialidad.

2. Mejora el hábito de la lectura y la búsqueda bibliográfica.

3. Promueve el trabajo en equipo al fomentar discusiones y actividades relacionadas con artículos científicos en la planificación de protocolos de investigación y de protocolos de la práctica clínica.

4. Ayuda en la formación integral del estudiante de ciencias de la salud y en la generación de relevo.

5. Los pacientes reciben información actualizada para un uso más eficiente de los recursos necesarios para mantener o recuperar su salud.

6. La MBE ha contribuido al entendimiento del significado de “beneficio” y “daño” en los diferentes esquemas de tratamiento.

Desventajas, limitaciones y críticas de la MBE

Como es natural, hay quienes se oponen a esta tendencia en la práctica clínica. Al principio, el profesional de la salud puede pensar que se consume mucho tiempo en aplicar la MBE, pero al ejercer una disciplina de forma consciente y regular notará la adquisición de destrezas para su práctica. Por otra parte, el autoritarismo puede ser un obstáculo para cambiar criterios e implementar nuevas modalidades en el personal subalterno (medicina basada en la eminencia). Y una de las críticas contra la MBE es que siempre ha existido y que solo es un nombre nuevo.

Pero existen, además, errores de concepto sobre la MBE, como la presunción de que esta descarta cualquier práctica médica que no haya sido probada mediante estudios aleatorios controlados u otros tipos de estudio como el metanálisis y, asimismo, que se intenta convertir la práctica clínica en “recetas de cocina”, impidiendo así los esfuerzos de los clínicos por alcanzar un juicio propio en el cuidado individual de los pacientes. Ante esto, el profesional de la salud debe saber que la MBE no es dogmática: se acepta o no se aplica dependiendo del criterio del clínico, sumado a las condiciones propias de su paciente.

La tesis central de la MBE es la superioridad de la evidencia científica sobre la opinión. En realidad, ambas, evidencia y opinión, tienen sus limitaciones. En la primera puede haber carencia de validez interna o externa y en la segunda el juicio clínico o las creencias de los expertos pueden no estar bien documentados; se incluye aquí el uso selectivo de la evidencia por parte del experto (inadvertida o conscientemente), ya que dicha evidencia puede estar sujeta a sesgos que llevan a posiciones erróneas por influencias externas (conflicto de intereses, normas profesionales, expectativa de los pacientes, etc.).[1]

Una limitación, por su parte, tiene que ver con las guías de práctica clínica basadas en la evidencia; específicamente, el hecho de que a menudo no cambian la conducta en la práctica clínica. Muchos estudios indican que la promoción y difusión pasiva de estas guías, como su publicación en una revista médica, son poco efectivas para cambiar la conducta.

Straus y McAlister[6] publicaron un artículo donde hacen una valoración sistemática de las críticas más comunes a la MBE e identificaron tres limitaciones de esta para penetrar en el mundo de la clínica: a) la limitación de tiempo y recursos de los médicos, especialmente los encargados de atención primaria; b) la carencia de habilidades suficientes para comprender la complejidad de los resultados de investigación; y c) la MBE tiene dificultades para ser realmente efectiva más allá de las condiciones de los ensayos clínicos, especialmente en los procesos en los que la opinión de los pacientes es de vital importancia.[7]

Las guías de práctica clínica han demostrado ser efectivas cuando son acompañadas con estrategias implementadas en forma activa. Por ejemplo, los médicos no siempre aconsejan a sus pacientes que dejen de fumar, no ordenan una mamografía cuando la mujer la necesita o no prescriben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva a pesar de que guías de múltiples organizaciones recomiendan estas prácticas. Más allá de qué hacer, los clínicos encuentran barreras actitudinales (resistencia al cambio) para aceptar la validez de las recomendaciones, así como barreras para implementarlas en forma operacional.

Percepciones erróneas sobre la MBE

Straus y McAlister[6] publicaron una tabla donde exponen conceptos erróneos sobre la MBE:

1. La MBE denigra la experiencia clínica e ignora los valores y las preferencias de los pacientes. En verdad, la MBE les da una importancia capital a los valores y creencias del paciente; además, la experiencia y juicio crítico del profesional de la salud le permiten a este aceptar o rechazar la evidencia presentada.

2. Promueve un enfoque conocido como “libro o recetas de cocina para la medicina” (calificativo acuñado por Sackett y Rosenberg[3]). Esto se pregona porque existen guías de práctica clínica fruto de paneles de expertos que se reúnen y debaten sobre un tema específico y producen, a través del consenso y la evidencia científica presentada, conclusiones que pueden ser aplicables a la práctica clínica.

3. Es simplemente una herramienta de reducción de costos para la salud pública. Las políticas en salud pública están dirigidas fundamentalmente hacia la eficacia en los resultados de las estrategias aplicadas en términos de costo-beneficio; para ello la evidencia científica es indispensable como referencia epidemiológica en la administración y gerencia de la salud.

4. Es un concepto dogmático de torre de marfil. La MBE no es dogmática, es solo una herramienta que ayuda a mejorar la calidad de la atención médica en general gracias a la mejor evidencia científica disponible; sin embargo, el profesional de la salud puede rechazarla si posee suficiente experiencia y juicio crítico.

5. Se limita a la investigación clínica y les da solo importancia a los estudios aleatorios placebo controlados. Estos estudios son los de más alto nivel y significación estadística. Sin embargo, todos los diseños de investigación clínica elaborados y utilizados bajo normas estrictas de la buena práctica clínica tienen relevancia y sus hallazgos son importantes dependiendo del grado de sesgo. Este concepto es completamente falso, puesto que la evidencia científica con credibilidad depende solo de un diseño de investigación clínica de calidad y con resultados confiables y reproducibles.

Estrategias para que la MBE tenga credibilidad

A medida que avanzan las investigaciones en el área de la salud, la MBE debe ser más efectiva, concisa y aplicable en el caso de que se tomen decisiones clínicas para el mantenimiento, curación o rehabilitación del proceso salud-enfermedad en el paciente; aunque generalmente la MBE se utiliza para el cuidado individual de los pacientes, también implica producir políticas de salud pública sanas a través de la epidemiología clínica basada en evidencias, por lo que se debe hacer énfasis en estrategias que conduzcan a este objetivo; entre ellas están: a) incrementar el uso rutinario de la mejor evidencia existente; b) hacer que la evidencia relevante en investigación clínica sea accesible y replicable a todos los niveles de la salud pública; c) reducir al máximo prácticas cuestionables y no éticas en la investigación clínica, así como sesgos y conflictos de intereses; d) hacer que las regulaciones sobre drogas y dispositivos de uso médico sean robustas, transparentes e independientes; e) producir mejores y utilizables guías de práctica clínica basadas en la mejor evidencia disponible; f) asegurar la innovación y mejoría de la calidad y seguridad a través del mejor uso de los datos obtenidos; g) educar a los profesionales de la salud, a los responsables de la difusión de políticas públicas y al público en general en el cuidado de la salud basada en evidencias; y h) estimular a las generaciones de relevo hacia el uso primordial de la MBE.[4]

La MBE tiene impacto en la presencia de revisiones sistemáticas de alta calidad y en el desarrollo de guías de práctica clínica basada en la evidencia, lo cual puede aumentar los conocimientos y actualización en muchas facetas de la práctica profesional, como los relacionados con procedimientos diagnósticos clínicos, de laboratorio y terapéuticos.[8]

Propuestas para mejorar la calidad de la investigación basada en la evidencia

Glasziou et al.[9] han elaborado cinco propuestas en la línea de las mejoras en la calidad y la adecuación de la investigación (Tabla 1).

1. Se necesitan diferentes tipos de investigación (diseños de ensayos clínicos) para diferentes tipos de preguntas clínicas. Cada ensayo clínico, dependiendo de su diseño, tiene su propia planificación y desarrollo.

2. Las revisiones sistemáticas son siempre necesarias. Siempre y cuando aborden un tema de actualidad con una metodología explícita y surjan controversias o resultados de estudios dispares o no concluyentes.

3. Es esencial catalogar el grado de evidencia aportado por cada proyecto de investigación (nivel de evidencia y grado de recomendación).

4. Hay que aprender a evaluar el equilibrio entre beneficios y perjuicios para la puesta en práctica de cada evidencia (riesgo/beneficio de una intervención).

5. El profesional de la salud necesita estrategias de búsqueda para saber identificar dónde está el valor o credibilidad de la evidencia en investigación clínica (elaboración de una pregunta clínica, análisis PICO, búsqueda sistematizada de la evidencia en bases de datos).

Tabla 1. Puntos para recordar.

La MBE tiene por objetivo relacionar la práctica clínica con decisiones aportadas por la evidencia científica sobre análisis de ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, guías de prácticas clínicas o políticas de salud pública, todo ello con el propósito de actualizar y mejorar los conocimientos en las diferentes áreas de las ciencias de la salud.

La MBE hace énfasis en el examen de la evidencia presentada, el cual debe ser amplio, crítico y explícito. Es importante considerar toda la evidencia en relación con un tema científico y no solo aquellas que reflejan un punto de vista en particular que pudiera mostrar un sesgo en la selección de los artículos.

La toma de una decisión clínica acertada depende de la conjunción de la mejor evidencia científica encontrada, la situación, valores y derechos del paciente con la experiencia clínica y valores del médico.

La evidencia debe ser analizada en términos de su validez interna (si los resultados reflejan exactamente el aspecto clínico para el cual el estudio fue diseñado, población estudiada, diseño de los grupos, intervenciones, medición de los resultados, porcentajes de reducción y medidas estadísticas) o de su validez externa (si los resultados pueden ser reproducidos en otros pacientes, poblaciones o situaciones clínicas).

La MBE ha contribuido al entendimiento del significado de beneficio y daño en los diferentes esquemas de tratamiento y a menudo se promociona como una de las herramientas importantes en la toma de decisiones clínicas.

Aunque la mayoría de las veces la MBE se utiliza para el cuidado individual de los pacientes, también implica producir políticas de salud pública sanas a través de la epidemiología clínica basada en evidencias; es por ello que se debe hacer énfasis en estrategias que conduzcan a lograr este objetivo.

¡Advertencia! “Se ha comprobado que la MBE es beneficiosa para la actualización médica y la buena práctica clínica”.

Referencias bibliográficas

1. Vizcaíno Salazar G. Medicina basada en la evidencia y análisis de diseños de investigación clínica. Maracaibo: Editorial Ediluz; 2002. p. 93.

2. Woolf SH. Evidence-based medicine and practice guidelines: An overview. Cancer Control. 2000; 7(4): 362-367.

3. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996; 312: 71-72.

4. Henegan C, Mahtani KR, Goldacre B, Godlee F, Macdonald H, Jarvies D. Evidence based medicine manifesto for better healthcare. A response to systematic bias, wastage, error, and fraud in research underpinning patient care. BMJ. 2017; 357: j2973. doi: 10.1136/bmj. j2973.

5. Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians Health Study. N Engl J Med. 1989; 321(3): 129-35.

6. Straus SE, McAlister FA. Evidence-based medicine: a commentary on common criticisms. CMAJ. 2000; 163(7): 837-841.

7. Lozano JM, Dennis RJ. Medicina basada en la evidencia. Ascofame. Programa de Actualización Médica Permanente. 1998; Cuaderno 34: 14-21.

8. Trenti, T. Evidence-based laboratory medicine as a tool for continuous professional improvement. Clin Chim Acta. 2003; 333(2): 155-167. doi:10.1016/s0009-8981(03)00180-3.

9. Glasziou P, Vandenbroucke JP, Chalmers I. Assessing the quality of research. BMJ. 2004; 328(7430): 39-41. doi: 10.1136/bmj.328.7430.39.

In memoriam
David Lawrence Sackett

Epidemiólogo clínico y pionero de la MBE. (Chicago, 17 de noviembre de 1934-Markdale, Canadá, 13 de mayo de 2015). Falleció de colangiocarcinoma a la edad de 80 años.

En 1967, asistió a la Escuela de Salud Pública de Harvard en la especialidad de Epidemiología. Fue Profesor invitado de la Escuela de Medicina de la Universidad McMaster, Hamilton, Canadá, para establecer un Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística. En su desempeño como médico internista, observó que muchas de las decisiones clínicas tomadas en los ambientes hospitalarios estaban basadas solo en la experiencia, sin tener la certeza de su efectividad; por tal motivo propuso la implementación de estudios epidemiológicos como los ensayos clínicos, argumentando fallas en el diseño y la realización de dichos estudios. En los siguientes 15 años, elaboró y participó en aproximadamente 200 ensayos clínicos, mostrando como ejemplo los beneficios de la Aspirina® en la prevención de enfermedades cardíacas. Desarrolló y enseñó las habilidades de la evaluación crítica en la evidencia científica, lo cual lo motivó de forma conjunta con el Dr. Gordon Guyatt, a fundar la MBE.

En 1994, fue invitado a pertenecer al Departamento de Medicina de Nuffield en la Universidad de Oxford, Reino Unido, como Profesor de Epidemiología Clínica, fundando además el Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM).

Sackett regresó a Canadá en 1999, para realizar talleres dirigidos a investigadores jóvenes con la intención de resolver las posibles fallas en sus protocolos para sus ensayos clínicos. El Dr. Guyatt citó lo siguiente “Dave tenía escepticismo y una inclinación positiva al desafío. Disfrutaba agitar las cosas, provocando que las personas cambiaran su forma de pensar y la forma en que funciona el mundo”. Sackett tuvo el acierto de que la generación de relevo de médicos comprendió el mensaje y la MBE se convirtió en una parte importante de la práctica clínica. Su publicación titulada: Epidemiología clínica: una ciencia básica para la medicina clínica, constituye una referencia obligada para todo profesional en Ciencias de la Salud (Figura 4).

Figura 4. David Lawrence Sackett.

Tomada y modificada de[15]

Capítulo II
¿Cómo hacer una pregunta clínica?

Lo que se puede afirmar sin evidencia puede ser descartado sin evidencia.

Christopher Hitchens

Una de las habilidades fundamentales para practicar la MBE es la necesaria para construir una buena pregunta clínica. Para el beneficio tanto de los pacientes como del médico, tales preguntas han de ser directamente relevantes para los problemas del paciente y elaboradas en términos que lleven hacia respuestas claras y precisas.[1] Toda pregunta clínica o de investigación nace de una idea (idea clínica o de investigación), pero para llegar a la formulación de la pregunta clínica o de investigación, hay que recorrer un trecho a veces tortuoso: la revisión de la literatura. La investigación clínica se apoya en investigaciones realizadas; al aprender de lo que se ha hecho se visualizan las dudas y las oportunidades; de lo contrario, se puede caer en la repetición, sin descartar que en algunos casos sea adecuado repetir un estudio publicado para tratar de reproducirlo en otro escenario (Figura 5).

Figura 5. El proceso de una pregunta clínica o de investigación.

Enfocando la revisión de la literatura

Cuando se tiene la idea sobre el problema que se va a resolver, viene el segundo paso: la revisión de la literatura, es decir, la búsqueda de la bibliografía citada. Aquella comienza con una revisión de la bibliografía más reciente (uno a dos años), lo que permite una actualización rápida. Debe anotar lo más relevante para su investigación y llevar una lista de citaciones encontradas que considere importantes; luego, avance hacia otras revisiones y artículos publicados que sirvan para el marco conceptual de su investigación. A continuación, se presenta una serie de preguntas que le pueden servir como punto de partida para encontrar la pregunta clínica apropiada.[2]

¿Cómo leer un artículo? Haga una lista de preguntas relevantes o puntos esenciales que generan dudas en el área de estudio y especifique el tipo de artículo (revisión, metanálisis, artículo con aleatorización y cegamiento controlado, etc.); luego busque las posibles respuestas en dicho artículo.

¿Está claro y explícito el contexto de la investigación? Posiblemente encuentre la respuesta a esta pregunta en la introducción del artículo; como se dijo anteriormente, lleve anotaciones sobre la literatura citada para entender más a fondo el problema.

¿Cuál es la pregunta u objetivo principal de la investigación que se va a revisar? La respuesta a esta pregunta casi siempre está al final de la introducción.

¿Es la metodología completa y precisa? ¿Hay algo relevante en este aparte que le sirva para su investigación? Usted puede hacerle modificaciones a la metodología, puede adoptar otro método y hacer comparaciones, o bien puede repetir parte de la metodología.

Finalmente, tres premisas esenciales para el éxito de la investigación:

1. Haga la discusión del protocolo o proyecto de investigación con su equipo de trabajo.

2. No asuma que cada artículo publicado es perfecto.

3. Busque las debilidades y fortalezas de su proyecto.

En la práctica, una pregunta clínica bien construida contiene cuatro elementos; estos se muestran en la Figura 6 mediante el análisis denominado PICO.

Figura 6. El análisis PICO.

El análisis PICO

Es importante construir una pregunta sobre el análisis PICO, que consiste en plantear un problema determinado caracterizado por el tipo de pacientes, problema por resolver o población por estudiar; luego viene la intervención que se va a aplicar en el grupo de pacientes; seguidamente se establece la comparación (si la hay) entre el grupo problema y un grupo control o un grupo estándar, y, finalmente, los resultados que se van a obtener (Center for Evidence-Based Medicine/Resources).[3]

Una pregunta cuidadosamente pensada y formulada facilita la búsqueda de la evidencia, al combinar los términos apropiados necesarios para el diseño de un ensayo clínico (Tabla 2).

Tabla 2. Construcción de un análisis PICO.

Paciente

¿Qué grupo de pacientes presenta un problema por resolver?

Intervención

¿Cuál intervención principal estoy considerando?

Comparación

¿Cuál es la comparación o grupo control alternativo que se va a contrastar con la intervención?

Outcome (resultado)

¿Qué resultado puedo esperar?

Tipos de preguntas clínicas[4,5]

• Preguntas sobre tratamiento. En determinadas condiciones clínicas de una enfermedad se precisan un diagnóstico y un tratamiento efectivo de los efectos de alguna intervención en comparación con otra, en una patología específica y con un objetivo concreto.

• Preguntas sobre diagnóstico. Cuando se plantea conocer la etiología de un conjunto de síntomas y signos poco frecuentes o cuando se plantea la necesidad de establecer un diagnóstico diferencial. Aquí se compara la prueba diagnóstico con el patrón de oro (gold standard) para evaluar cuán exacto es esta nueva prueba y hacer diagnóstico de una condición determinada.

• Preguntas sobre pronóstico. Cuando se desea conocer cuáles son las medidas preventivas o los métodos más efectivos para reducir la incidencia de enfermedades. Se formulan en individuos que ya presentan una determinada condición para estimar su probable curso clínico en un período de tiempo determinado.

• Preguntas sobre riesgo. Se busca la influencia de un factor determinado en una población para el desarrollo de una determinada condición o evento.

Las preguntas clínicas deben ser bien formuladas para obtener una respuesta lo más exacta posible; el investigador o el clínico tienen que conocer, en primer lugar, el ámbito del problema y luego diferenciar los componentes que integran la pregunta y cuál puede ser la respuesta apropiada; en todo caso, cada pregunta se corresponde con un determinado diseño de investigación (Tabla 3 y Figura 7).

Tabla 3. Ejemplos según el tipo de pregunta clínica.

Figura 7. Tipos de estudios que corresponden con la pregunta clínica.

Ejercicios de preguntas y respuestas utilizando el análisis PICO

Ejemplo 1. ¿En pacientes con infarto agudo del miocardio (IAM) es la administración de magnesio intravenoso (Mg I. V.) comparada con placebo beneficiosa para reducir la mortalidad cardiovascular?

¿Por qué esta pregunta es importante? La hipomagnesemia es común en pacientes ancianos con enfermedad coronaria y está asociada a un aumento de la mortalidad. La administración de Mg I. V. mejora el metabolismo miocárdico, inhibe la acumulación de calcio y muerte de células del miocardio, mejora el tono vascular y reduce las arritmias cardíacas, entre otras propiedades fisiológicas.

¿Cómo fue respondida esta pregunta clínica? Una revisión sobre el efecto del Mg en IAM[6] menciona que entre los años 1986-1992 se publicaron ocho artículos que reportaron efecto beneficioso del Mg I. V. en IAM; pero con dos observaciones importantes: todos los artículos fueron publicados en la era pretrombolítica y el número de pacientes, con excepción del estudio LIMIT-2, era reducido. En 1995 apareció el estudio ISIS-4, hecho en 58.000 pacientes, el cual demostró no efecto terapéutico del Mg I. V. en comparación con placebo; luego, el estudio MAGIC, en el año 2000, reportó que no hubo cambios en la incidencia de insuficiencia cardíaca entre el Mg I. V. en comparación con placebo.

¿Qué conducta práctica cambia con este artículo? La administración de Mg I. V., después de la publicación del estudio ISIS-4, ha sido prácticamente desechada en IMA y sustituida por la terapia trombolítica.

¿Cree usted que la pregunta inicial estuvo bien formulada? La pregunta estuvo bien formulada.

Ejemplo 2. ¿En pacientes con infarto del miocardio previo y niveles de colesterol promedio puede la administración de estatinas comparada con placebo, reducir el riesgo de eventos coronarios y la mortalidad?

¿Por qué esta pregunta es importante? La lipoproteína de baja densidad (LDL) y el colesterol son importantes factores de riesgo para el síndrome de enfermedad coronaria; se ha demostrado que la disminución de los niveles elevados de colesterol promueve la regresión de la placa vascular aterosclerótica en vasos coronarios.

¿Cómo fue respondida esta pregunta sobre el tratamiento? Tres trabajos fueron publicados para medir el efecto de la reducción de colesterol sobre la aparición de eventos coronarios en pacientes con infarto del miocardio previo. Sacks, LIPID Study Group y The 4S Study Group[7,8,9] publicaron resultados en 17.400 pacientes con infarto del miocardio previo y niveles de colesterol promedio, con un riesgo relativo (RR) promedio de 0,76, lo que equivale a una reducción relativa del riesgo (RRR) del 24%.

¿Qué conducta práctica cambia con este artículo? Estos estudios fueron el punto de partida para el uso de estatinas en la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares.

¿Cree usted que la pregunta estuvo bien formulada? La pregunta estuvo bien formulada.

Ejemplo 3. ¿En pacientes con déficit cognitivo leve y niveles elevados de homocisteína puede la administración de vitaminas B (ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6) mejorar la función cognitiva y disminuir el riesgo de demencia?

¿Por qué esta pregunta es importante? El desarrollo de demencia comienza con un déficit de la función cognitiva. En una publicación del Consenso Internacional sobre Homocisteína y Demencia[10] reportan siete metanálisis sobre una fuerte asociación de hiperhomocisteinemia y demencia o enfermedad de alzhéimer. Los siete metanálisis comprendieron un total de 81 estudios y 51.543 pacientes. El resultado promedio en términos de riesgo relativo y odds ratio fue de 1,67 (1,25-2,29), lo que señala inequívocamente que la relación causal entre hiperhomocisteinemia y déficit cognitivo existe.

¿Cómo fue respondida esta pregunta? Esta pregunta no ha sido suficientemente aclarada porque a pesar de haber evidencia de asociación entre homocisteína elevada, déficit cognitivo, atrofia cerebral y progresión a demencia, el problema radica en responder si la administración de vitaminas B, las cuales reducen los niveles altos de homocisteína, tiene efectividad en el mejoramiento del déficit cognitivo y, en consecuencia, si puede detener los cambios histopatológicos que conducirían a estados demenciales. No obstante, dos ensayos clínicos, FACIT[11] y VITACOG,[12] tienen efecto consistente sobre la disminución de la homocisteína con ácido fólico y sobre dominios cognitivos empleando pruebas mentales apropiadas sensibles a la edad (FACIT), y en el enlentecimiento o retardo en los cambios atróficos cerebrales con la administración de vitaminas B; pero el VITACOG no exploró la función cognitiva. Finalmente, otro estudio revela que en niveles de homocisteína > 11,3 μmol/L, el deterioro cognitivo es virtualmente prevenido por el tratamiento con vitaminas B.[13]

¿Qué conducta práctica cambia con este artículo? El tratamiento con vitaminas B (ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6) puede mejorar el deterioro cognitivo leve e impedir los cambios atróficos cerebrales que conducirían a demencia o a alzhéimer. Las políticas de salud pública orientadas hacia la promoción de la salud mental y sus medidas preventivas pueden hacer diagnóstico temprano de deterioro de la función cognitiva y determinar su tratamiento respectivo.

¿Cree usted que la pregunta estuvo bien formulada? En caso contrario, cuál sería la pregunta más apropiada? La pregunta está bien formulada, aunque no incluye la comparación con grupo placebo por el diseño de los estudios.

Ejemplo 4. ¿En pacientes que reciben terapia antiplaquetaria por síndrome coronario agudo puede la administración de anticoagulantes orales, comparada con placebo en pacientes recibiendo terapia antiplaquetaria, disminuir la mortalidad y eventos cardiovasculares?

¿Por qué esta pregunta es importante? El síndrome coronario agudo, caracterizado por modificaciones en el electrocardiograma, angina de pecho o infarto del miocardio, forma parte de la primera causa de mortalidad mundial. Existen varios esfuerzos por disminuir eventos cardiovasculares a través de intervenciones percutáneas coronarias (stents), drogas antiplaquetarias (terapia dual) y anticoagulación oral (antivitaminas K, anti-Xa y antitrombínicos directos).

¿Cómo fue respondida esta pregunta? En una revisión sistemática y estudio de metanálisis de siete estudios aleatorios controlados con placebo,[14] se encontró que hubo una significativa reducción en el riesgo: del 27% de trombosis del stent (OR 0,73, IC 95%, 0,54-0,98) y del 14% de compuesto de muerte y eventos isquémicos (OR 0,86, IC 95%, 0,79-0,94); pero el análisis de seguridad mostró un incremento: tres veces más eventos hemorrágicos con la adición de anticoagulantes orales (OR 3,03, IC 95%, 2,20-4,16).

¿Qué conclusiones o recomendaciones surgen de estos resultados? Aunque la adición de anticoagulantes orales tipo anti-Xa o antitrombínicos directos logra reducir significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares, el riesgo de hemorragia mayor es importante. No se recomienda la asociación de anticoagulantes orales a la terapia dual con antiplaquetarios en el síndrome coronario agudo.

¿Está bien formulada la pregunta? La pregunta está bien formulada (Tabla 4).

Tabla 4. Puntos para recordar.

La formulación de preguntas clínicas constituye la fase inicial de la práctica de la MBE.

Las preguntas clínicas pueden clasificarse, según sus características, en preguntas tipo tratamiento, diagnóstico, pronóstico o de riesgo.

Las preguntas específicas pueden seguir para su formulación el análisis PICO.

De acuerdo con la naturaleza y los componentes de la pregunta, se pueden determinar, además, los criterios de inclusión y el tipo de ensayo clínico que será necesario diseñar.

Referencias bibliográficas

1. Vizcaíno Salazar G. Medicina basada en la evidencia y análisis de diseños de investigación clínica. Maracaibo: Editorial Ediluz; 2002. p. 93.

2. Moodle. INASP. Course Research Writing in Sciences. Disponible en https://moodle.inasp.info/pluginfile.php/166055/mod_resource/content/1/1a._Accessing_research_publications/index.html.

3. Center for Evidence-Based Medicine. Resources. Finding the Evidence 1 – Using PICO to formulate a search question. Disponible www.cebm.net

4. Claro JC, Lustig N, Soto M, Rada G. Medicina basada en evidencia. El primer paso: la pregunta clínica. Rev Med Chile. 2012; 140: 1067-1072.

5. Lozano JM, Dennis RJ. Búsqueda eficiente de literatura biomédica en gastroenterología. La pregunta previa a la búsqueda. Rev Colomb Gastroenterol. 2004; 19: 55-58.

6. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3(4): 231-9.

7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators (CARE). N Engl J Med. 1996; 335(14): 1001-9.

8. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998; 339(19): 1349-57.

9. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease. Lancet. 1994; 19,344(8934): 1383-9.

10. Smith AD, Refsum H, Bottiglieri T, Fenech M, Hooshmand B, McCaddon A, Miller JW, Rosenberg IH, Obeid R. Homocysteine and Dementia: An International Consensus Statement. Journal of Alzheimer’s Disease. 2018; 62: 561-570. doi 10.3233/JAD-171042.

11. Durga J, Van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet. 2007; 369: 208-16.

12. Smith AD, Smith SM, De Jager CA, Whitbread P, Johnston C et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLOS ONE. 2010; 5: e12244.

13. De Jager CA, Oulhaj A, Jacoby R, Refsum H, Smith AD. Cognitive and clinical outcomes of homocysteine-lowering B-vitamin treatment in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2012; 27: 592-600.

14. Komocsi A, Vorobcsuk A, Kehl D, Aradi D. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Intern Med. 2012; 172(20): 1537-154. doi 10.1001/archinternmed.2012.4026.

15. Elsevier Ltd. [Internet]. [Consultado 5 septiembre 2019]. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673615610947?via%3Dihub

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