Lee Know

Die Mito-Medizin

Gesunde Mitochondrien – gesunder Körper:

Wie Sie Ihre Zellkraftwerke schützen, Krankheiten heilen und lange leben

Titel der amerikanischen Originalausgabe:

Mitochondria and the Future of Medicine

Copyright © 2018 by Lee Know

ISBN 978-1-60358-767-9

VAK Verlags GmbH edition published by arrangement with Chelsea Green Publishing Co, White River Junction, VT, USA, www.chelseagreen.com

Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde im Text die männliche Form gewählt; alle Angaben beziehen sich selbstverständlich auf Angehörige aller Geschlechter.

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

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Eschbachstraße 5

79199 Kirchzarten

Deutschland

www.vakverlag.de

© VAK Verlags GmbH, Kirchzarten bei Freiburg 2018

Übersetzung: Imke Brodersen

Lektorat: Nadine Britsch

Layout: Karl-Heinz Mundinger

Umschlagdesign: Agentur Guter Punkt, München

Umschlagfoto: © wir0man / istock

Satz & Druck: Friedrich Pustet GmbH & Co. KG, Regensburg,

Printed in Germany

ISBN: 978-3-86731-212-7 (Paperback)

ISBN: 978-3-95484-396-1 (ePub)

ISBN: 978-3-95484-397-8 (kindle)

ISBN: 978-3-95484-398-5 (PDF)

Für H.E.A.L.

„Die Knords“

Erin, Aidan und Hudson

Hinweise des Verlags

Dieses Buch dient der Information über Möglichkeiten der Gesundheitsvorsorge. Wer diese Informationen anwendet, tut dies in eigener Verantwortung. Autor und Verlag beabsichtigen nicht, Diagnosen zu stellen oder Therapieempfehlungen zu geben. Die vorgestellten Vorgehensweisen sind nicht als Ersatz für professionelle medizinische Behandlung bei ernsthaften Beschwerden zu verstehen.

Inhalt

KAPITEL 1 Die Macht: Ursprung und Evolution der Mitochondrien in der Physiologie des Menschen

Kleiner Abstecher in die Zellbiologie

Die Evolution der eukaryoten Zelle

Mitochondrien: Sie sind die Macht

Das Wichtigste über Mitochondrien

Zellatmung und oxidative Phosphorylierung: Die Grundlagen

Wie eine heiße Kartoffel: Die Elektronentransportkette

ATP-Synthase: Kopplung von Elektronentransportkette mit oxidativer Phosphorylierung

Mitochondriale DNA (mtDNA): Ein Relikt aus den Anfängen des Lebens

Ein radikales Signal: Der positive Einfluss der freien Radikale

Mitochondrienmutationen: Der Anfang vom Ende

Überholte Theorien zur Alterung

Die Mitochondrientheorie der Alterung

Die maximale Lebenserwartung von Säugetieren verlängern

Degenerative Erkrankungen und das definitive Ende

Es wird so heiß hier drin: Die Entkopplung des Protonengradienten

KAPITEL 2 Die dunkle Seite der Macht: Krank durch mitochondriale Dysfunktion

Ein Ausflug in die Bioenergetik

Nahrung und Sauerstoff: Die Grundbestandteile der Energieproduktion

ATP-Produktion und ATP-Umsatz

Die Rolle der Mitochondrien bei Herzgefäßkrankheiten

Die Rolle der Mitochondrien für Nervensystem, Gehirn und kognitive Gesundheit

Die Rolle der Mitochondrien bei der Neurodegeneration

Depressionen

Aufmerksamkeitsdefizitstörung mit Hyperaktivität: Achtet auf die Mitochondrien!

Chronisches Erschöpfungssyndrom, myalgische Enzephalomyelitis und Fibromyalgie

Typ-2-Diabetes

Mitochondrienschäden bei Typ-2-Diabetes

Mitochondrialer Diabetes

Medikamentös induzierte Schäden und Erkrankungen der Mitochondrien

Mitochondriale Erkrankungen

Mitochondriale Erkrankungen als Primärerkrankung

Mitochondriale Erkrankungen behandeln

Altersbedingte Schwerhörigkeit

Mitochondrien, Hautalterung und Falten

Unfruchtbarkeit und Mitochondrien

Augenerkrankungen

Stammzellen brauchen gesunde Mitochondrien

Krebs: Wer die Ursache versteht, ist der Heilung einen Schritt näher

Alterung als Krankheitsprozess

KAPITEL 3 Die Macht stärken: Wie Ernährung und Lebensweise die Mitochondriengesundheit beeinflussen

Ein Blick ins Vogelreich

D-Ribose

Pyrrolochinolinchinon (PQQ)

Coenzym Q10

L-Carnitin

Magnesium

Alphaliponsäure

Kreatin

B-Vitamine

Eisen

Resveratrol und Pterostilben

Ketogene Ernährung und Kalorienrestriktion

Massage und Hydrotherapie

Cannabis und Phytocannabinoide

Sport und körperliche Aktivität

Zusammenfassung

Danksagung

Glossar

Bibliografie

Abbildungsverzeichnis

Stimmen zu Die Mito-Medizin

Über den Autor

KAPITEL 1

Ursprung und Evolution der Mitochondrien in der Physiologie des Menschen

„Ohne die Midichlorianer könnte kein Leben existieren, und wir hätten auch keine Kenntnis von der Macht. Ohne Unterlass sprechen sie zu uns. Und teilen uns den Willen der Macht mit. Wenn du gelernt hast, deine Gefühle zum Schweigen zu bringen, wirst du auch hören, was sie sagen.“

STAR WARS: EPISODE I – DIE DUNKLE BEDROHUNG, QUI-GON JINN ZU ANAKIN SKYWALKER

In einer weit entfernten Galaxie existierten einst mikroskopisch kleine, intelligente Lebensformen, die als Midichlorianer bezeichnet wurden. Sie lebten symbiotisch in den Zellen aller Lebewesen. Wenn sie in ausreichender Zahl vorhanden waren, konnte ihr Symbiosewirt das alles durchdringende Energiefeld der Macht entdecken. Das persönliche Machtpotenzial hing mit der Anzahl der Midichlorianer zusammen – bei normalen Menschen waren es 2 500 pro Zelle, bei einem Jedi weitaus mehr. Die höchste je gemessene Midichlorianermenge (mehr als 20 000 pro Zelle) fand man beim Jedi Anakin Skywalker.

Die Midichlorianer liegen unverändert in jeder Lebensform auf jeder Welt vor, die Leben gestattet. Ohne Midichlorianer gäbe es kein Leben. Ab der entsprechenden Menge gestatten die Midichlorianer ihrem Wirtsorganismus die Entdeckung der Macht, und diese Verbindung lässt sich stärken, wenn man seinen Geist zur Ruhe bringt und zulässt, dass die Midichlorianer über ihren Wirt „sprechen“ und den Willen der Macht zum Ausdruck bringen.

Viele, die dieses Buch in der Hand halten, denken jetzt vermutlich: „Was zur … – ist der Autor komplett durchgeknallt?“ Worum es mir hier geht? Science-Fiction-Fans und alle, die mit Star Wars aufgewachsen sind, haben sicher schon gemerkt, dass die Midichlorianer eine Erfindung von George Lucas sind. Aber ist das wahr?

George Lucas ersann die Midichlorianer schon 1977. Damals diktierte er einem Teammitglied diverse Regeln für sein Werk und erläuterte die verschiedenen Konzepte seines Universums, darunter auch eine Erklärung zu den Midichlorianern (wobei Lucas erst 1999 Gelegenheit fand, dieses Konzept in Star Wars: Episode I – Die dunkle Bedrohung erstmals zu erwähnen.) Die Frage, warum manche für die Macht empfänglich waren, andere hingegen nicht, war seit dem ersten Star-Wars-Film ein ungelöstes Problem.

In Star Wars: Episode 1 – Die dunkle Bedrohung kommt das Thema der Midichlorianer als Teil einer symbiotischen Beziehung den ganzen Film über immer wieder zur Sprache. Das Faszinierende daran ist aus meiner Sicht, dass das Konzept der Midichlorianer lose auf den Mitochondrien basiert, also auf jenen Organellen, die auf unserem sehr realen Planeten ganz ohne Science-Fiction ständig Energie für die Zellen erzeugen. Wie die Midichlorianer werden auch die Mitochondrien als ehemals separate Organismen eingestuft, die lebende Zellen besiedelten und mittlerweile zu einem Teil davon geworden sind. Bis heute agieren Mitochondrien in mancherlei Hinsicht als unabhängige Lebensformen mit einer eigenen DNA.

Die meisten Leserinen und Leser dürften Mitochondrien aus dem Biologieunterricht kennen: Dort werden sie als „Kraftwerke“ der Zelle beschrieben; winzige Generatoren, die in den Zellen leben und nahezu alle Energie erzeugen, die eine Zelle zum Leben benötigt. Je nach Zelltyp gibt es normalerweise Hunderte bis Tausende Mitochondrien pro Zelle. Sie nutzen den Sauerstoff aus der Luft, die wir einatmen, um die Nahrung, die wir zu uns nehmen, zu verwertbarer Energie zu verbrennen. Manche von Ihnen haben vielleicht auch schon einmal von der „mitochondrialen Eva“ gehört. Da die Mitochondrien über die mütterliche Linie vererbt werden, wäre die mitochondriale Eva – wenn wir unsere genetische Herkunft zur Mutter, zur Großmutter mütterlicherseits und so weiter zurückverfolgen könnten – die Urmutter aller Menschen. (Und sie hätte vermutlich vor etwa 170 000 Jahren in Afrika gelebt. Das bedeutet nicht automatisch, dass sie der erste Mensch gewesen wäre, sondern lediglich, dass sie die jüngste Ahnin wäre, die alle heute lebenden Menschen gemeinsam hätten.)

Dass wir unsere Herkunft in dieser Form herleiten können, liegt daran, dass alle Mitochondrien eine eigene DNA (also Gene) besitzen, die normalerweise nur über die weibliche Eizelle an die Kinder weitergegeben werden, nicht über die männliche Samenzelle. Damit wäre die Mitochondrien-DNA (abgekürzt als mtDNA) sozusagen unser genetischer Nachname. Im Gegensatz zur im Westen üblichen Weitergabe des Nachnamens der väterlichen Linie (wodurch sich der Name aus diversen Gründen, beispielsweise durch Heirat, immer wieder ändern kann), ist die mtDNA relativ konstant und unterliegt kaum Veränderungen. So können wir die Abstammung über die mütterliche Linie nachvollziehen. Auf diese Weise lässt sich normalerweise auch eine familiäre Verwandtschaft bestätigen oder widerlegen.

Zugleich ist die mtDNA von großem Nutzen für die Forensik (zur Identifikation von lebenden oder toten Personen). Der Vorteil der mtDNA besteht darin, dass in jeder Zelle jede Menge dieses Genmaterials vorliegt. Denn von unserer menschlichen DNA im Zellkern (die nukleäre DNA, kurz nDNA; die Schaltzentrale der Zelle) liegen nur jeweils zwei Stränge vor, wohingegen jedes Mitochondrium fünf bis zehn Genkopien enthält. Hinzu kommt, dass jede Zelle nur einen Zellkern besitzt, aber zumeist mehrere Hundert und teilweise Tausende von Mitochondrien. Das heißt, in jeder Zelle gibt es mehrere Tausend Kopien derselben mtDNA.

Mediziner interessieren sich besonders für die „Mitochondrientheorie der Alterung“. Auf dieses Thema werde ich später näher eingehen (siehe Seite 65, „Die Mitochondrientheorie der Alterung“). Grundsätzlich postuliert diese Theorie, dass das Altern – und viele damit einhergehende Erkrankungen – auf eine allmähliche Degeneration der Mitochondrienqualität zurückgeht. Der Grund dafür sind reaktive Moleküle, also freie Radikale, die während der normalen Zellatmung entstehen. (Die Zellatmung ist der Prozess, bei dem die Mitochondrien mit dem eingeatmeten Sauerstoff die verzehrte Nahrung verbrennen.) Diese freien Radikale schädigen angrenzende Strukturen, darunter auch die DNA, und zwar sowohl in den Mitochondrien als auch im Zellkern.

In jeder unserer Zellen greifen freie Radikale Zehntausende Male am Tag die DNA an. Die dabei entstehenden Schäden werden durch eine raffinierte Reparaturmaschinerie innerhalb der Zellen zumeist still und leise wieder beseitigt. Mitunter hinterlassen sie aber auch irreversible Schäden in Form von dauerhaften Mutationen der DNA. Da der Angriff der freien Radikale Tag und Nacht weiterläuft, sammeln sich derartige Mutationen im Laufe des Lebens an. Erreicht die Schädigung eine gewisse Schwelle, so stirbt die Zelle ab, und mit jeder sterbenden Zelle degeneriert das Gewebe ein wenig mehr. Diese stetige Erosion ist für viele altersabhängige degenerative Erkrankungen verantwortlich, ja, sogar für den Alterungsprozess an sich.

Auch die Mitochondrien selbst können erkranken, und manche dieser teils angeborenen, teils erworbenen Erkrankungen sind durchaus bekannt. In der Regel beeinträchtigen sie metabolisch aktives Gewebe wie Muskeln, Herz und Gehirn. Je nach Lage des am stärksten betroffenen Gewebes kann die Symptomatik breit gefächert sein.

2015 wurde im Vereinigten Königreich über die Zulassung einer umstrittenen Kinderwunschbehandlung abgestimmt, den nukleären Genomtransfer, also eine Mitochondrien-Ersatztherapie. Bei dieser Form der künstlichen Befruchtung wird der Eizelle (Oozyte) einer gesunden, fruchtbaren Eizellenspenderin der Zellkern (Nukleus) entnommen. Alle anderen Komponenten einschließlich der gesunden Mitochondrien bleiben bestehen. Dann wird der Nukleus des befruchteten Eies (Zygote) der nicht fruchtbaren Frau in das gesunde gespendete Ei übertragen. Aufgrund ethischer und praktischer Bedenken ist diese Vorgehensweise im Rest der Welt bisher nicht zulässig. Das Vereinigte Königreich jedoch treibt die Forschungen voran und gestattet die Geburt von Babys, die genetisch drei Eltern haben (nDNA von Mutter und Vater sowie mtDNA von der Spenderin oder einem dritten Elternteil). Ende 2016 wurde im Vereinigten Königreich die erste Genehmigung ausgestellt, und 2017 sollte das erste offiziell „zugelassene“ Kind zur Welt kommen, bei dem diese Technik eingesetzt wurde. (Inoffiziell wurde diese Technik bereits 2015 in Mexiko erprobt, wo hierzu keine gesetzlichen Vorgaben existierten. Das mexikanische Drei-Eltern-Baby kam 2016 zur Welt.)

Einer der wichtigsten Aspekte der Mitochondrien wurde von den Medien jedoch in den letzten Jahrzehnten kaum beachtet. Es geht dabei um ihre Rolle bei der Apoptose, dem programmierten Zelltod, bei dem die Zelle sich selbst umbringt. Im Zuge der Apoptose sterben einzelne Zellen „freiwillig“ ab, damit der Körper insgesamt weiterleben kann.

Früher glaubte man, die Apoptose würde von Genen im Zellkern gesteuert werden. Mitte der 1990er-Jahre jedoch erfolgte aufgrund bemerkenswerter Erkenntnisse ein Umdenken, denn es stellte sich heraus, dass die Apoptose in Wahrheit von den Mitochondrien ausgeht. Für die Medizin und insbesondere für die Krebsforschung ist das von großer Bedeutung. Zellen unterliegen ständiger Alterung und Angriffen, die ihre DNA mutieren lassen. Wenn bei solchen Mutationen eine Zelle entsteht, die sich unkontrolliert vermehren will, führt das letztlich zu Krebs: Zellen, die nicht auf Anweisung Selbstmord begehen, gelten heute als die eigentliche Ursache von Krebserkrankungen.

Das bedeutet jedoch noch weit mehr. Ohne den programmierten Zelltod hätten komplexe, vielzellige Organismen womöglich nie die nötige Zielrichtung und Organisation erreicht, um sich kontrolliert zu vermehren, und wir würden unsere Welt vermutlich kaum wiedererkennen. Ich weiß, das klingt verwirrend. Leichter nachvollziehbar wird es, sobald Sie den Abschnitt „Die Evolution der eukaryoten Zelle“ (siehe Seite 22) gelesen haben.

Tatsächlich sind Zellen in vielzelligen Organismen (sogenannte eukaryote Zellen) nämlich um ein Vielfaches größer als einzellige Bakterien. Ohne Mitochondrien könnte eine eukaryote Zelle ihren Energiebedarf unmöglich decken, wie Sie gleich sehen werden.

Obwohl ich auf die Evolution der beiden Geschlechter (männlich und weiblich) nicht tiefer eingehen möchte, können Mitochondrien sogar zur Beantwortung der Frage nach dem Sinn und Zweck zweier Geschlechter beitragen. Sexueller Kontakt zwischen Mann und Frau ist für die Beteiligten zwar sehr genussvoll, aber eigentlich eine wenig effiziente Fortpflanzungsmethode. Für ein einziges Kind (jedenfalls meistens) brauchen Menschen zwei Elternteile. Zum Klonen hingegen braucht man nur eine Mutter. Der Vater ist hierbei nicht nur überflüssig, sondern schlichtweg eine Verschwendung von Ressourcen (was ich rein zufällig ausgerechnet am Vatertagswochenende schreibe). Hinzu kommt, dass sich bei zwei Geschlechtern nur die Hälfte der Bevölkerung vermehren kann. Mathematisch betrachtet ist das ineffizient. Es wäre also logischer, wenn wir uns mit jedem anderen Menschen paaren könnten und alle dasselbe Geschlecht hätten oder es eine unendliche Anzahl an Geschlechtern gäbe.

Es gibt jedoch einen Grund dafür, dass wir nur zwei Geschlechter haben, und das sind die Mitochondrien. Inzwischen gelten sie als die wahrscheinlichste Erklärung, denn: Ein Geschlecht spezialisiert sich darauf, seine Mitochondrien an den Nachwuchs weiterzugeben (in den Eiern der Frau). Das andere spezialisiert sich darauf, seine Mitochondrien nicht weiterzugeben (über das Sperma des Mannes). Genaueres zu diesem Thema finden Sie in Kapitel 2 im Abschnitt „Unfruchtbarkeit und Mitochondrien“ (siehe Seite 143), wo es um Fruchtbarkeit, Unfruchtbarkeit und Empfängnis geht.

Kleiner Abstecher in die Zellbiologie

Ich muss Sie leider vorwarnen: An dieser Stelle wird es ziemlich theoretisch, besonders für alle, die kein wissenschaftliches oder biologisches Hintergrundwissen haben. Um die Bedeutung der Mitochondrien und der entsprechenden Forschungsergebnisse sinnvoll erläutern zu können, muss ich einige technische Details erklären. Nur so kann ich sicherstellen, dass alle Leserinnen und Leser für die folgenden Informationen das gleiche Grundverständnis für Zellbiologie haben. Daher halte ich einen schnellen, groben Überblick für absolut angemessen und möchte damit nicht etwa Seiten schinden. Wenn Sie bei den Einzelheiten irgendwann abschalten, bleiben Sie bitte unbesorgt. Versuchen Sie lediglich, das Gesamtbild zu erfassen. Mitunter geht es auch weiter ins Detail für all jene, die die Komplexität dieses Bildes noch besser verstehen möchten. Also los!

Die Zelle ist die einfachste Lebensform, die unabhängig existieren kann. Deshalb gilt sie in der Biologie als Grundeinheit. Die einfachsten Zellen sind Einzeller, zum Beispiel Bakterien. Einzellige Organismen sind extrem klein und haben in der Regel nur einen Durchmesser von wenigen Mikrometern (ein Mikrometer ist das Tausendstel eines Millimeters). Sie können unterschiedliche Formen annehmen, doch die meisten sind entweder kugelig oder stäbchenförmig. Vor Umwelteinflüssen schützt sich die Zelle durch eine starke, aber durchlässige (permeable) Zellwand. In dieser Zellwand befindet sich die Zellmembran, eine unglaublich dünne und feine, aber relativ undurchlässige (impermeable) Membran. Mithilfe dieser Membran erzeugen Bakterien ihre Energie. Genau diese Membran bildet auch die Innenmembran der Mitochondrien und dürfte die wohl wichtigste Membran im menschlichen Körper darstellen.

Innerhalb der Bakterienzelle befindet sich das Zytoplasma, eine gelartige Masse, die unzählige biologische Moleküle enthält. Manche der „großen“ Moleküle sind selbst bei millionenfacher Vergrößerung durch ein starkes Mikroskop kaum erkennbar. Eines dieser Moleküle ist die lange, gedrehte Struktur der DNA, die legendäre Doppelhelix, die Watson und Crick vor über 50 Jahren beschrieben haben. Ansonsten sieht man dort nicht viel. Biochemische Analysen ergaben jedoch, dass Bakterien – die einfachsten Lebensformen – in Wahrheit derart komplex sind, dass wir nach wie vor nur sehr wenig über ihre kaum wahrnehmbare Organisation wissen.

Menschen hingegen bestehen aus unterschiedlichen Zelltypen.* Zellen gelten zwar als einfachste Grundeinheit des Lebens, doch das Volumen dieser Zelltypen ist häufig Hunderttausendmal größer als das von Bakterien, was uns deutlich bessere Einblicke ermöglicht. Es gibt große Strukturen aus komplexen Membranen, in die verschiedenste Proteine eingebettet sind, und die als Organellen bezeichnet werden. Für die Zelle sind die Organellen dasselbe, was für den Körper die Organe sind: Unauffällige Einheiten mit ganz bestimmten Aufgaben. Daneben finden sich im Zytoplasma die verschiedensten großen und kleinen Vesikel (bläschenförmige Strukturen) sowie das Zytoskelett, ein dichtes Fasernetzwerk, das der Zelle strukturellen Halt verleiht. Und schließlich gibt es den Zellkern, der landläufig als Schaltzentrale der Zelle gilt. All dies zusammen ergibt die Zellen, aus denen die uns bekannte Welt besteht, und die wir als eukaryote Zellen bezeichnen. Alle Pflanzen und Tiere, sogar die Algen und letztlich jedes Lebewesen, das wir mit bloßem Auge erkennen könnten, setzen sich aus eukaryoten Zellen zusammen, die jeweils einen eigenen Zellkern beherbergen.

Innerhalb des Zellkerns befindet sich die DNA. Einerseits hat die DNA einer eukaryoten Zelle genau die gleiche Doppelhelixstruktur wie jene von Bakterien, andererseits ist sie völlig anders organisiert.

Bei Bakterien bildet die DNA lange, gewundene Schlingen (ringförmige oder zirkuläre DNA). Lassen Sie sich von dieser Bezeichnung jedoch nicht täuschen, denn man sieht hier keineswegs einen „Ring“, sondern eher eine Art chaotisch verwickelten Ball. Es geht lediglich darum, dass es wie bei einem Kreis keinen Anfang und kein Ende gibt. Von dieser zirkulären DNA liegen in jedem Bakterium diverse Kopien vor, die allesamt Kopien derselben Gene darstellen.

Bei eukaryoten Zellen findet sich normalerweise eine bestimmte Anzahl verschiedener Chromosomen, die nicht kreisförmig, sondern linear ausgerichtet sind. Auch dies heißt nicht etwa, dass die DNA eine gerade Linie beschreibt, sondern lediglich, dass jeder Strang zwei eindeutig getrennte „Enden“ besitzt. Im Gegensatz zur zirkulären DNA enthalten die Chromosomen jeweils unterschiedliche Gene. Menschen haben 23 Chromosomen. Weil wir jedoch von jedem über zwei Kopien verfügen, sind es insgesamt 46 Chromosomen pro Zelle. Bei der Zellteilung schließen diese sich paarweise zusammen, verbinden sich in der Mitte und nehmen hierfür die vertraute X-Struktur an, die wir aus dem Biologieunterricht kennen.

Chromosomen bestehen jedoch nicht nur aus DNA. Sie sind von spezialisierten Proteinen überzogen, darunter die sogenannten Histone, welche die DNA nicht nur vor Schaden bewahren, sondern auch als „Türsteher“ zu den Genen fungieren. Histone unterscheiden die eukaryoten Chromosomen von denen der Bakterien, deren DNA nicht in dieser Form geschützt ist und sozusagen „nackt“ vorliegt.

Jeder der beiden Genstränge der Doppelhelix ist eine Blaupause für den anderen Strang. Wenn sie bei der Zellteilung auseinandergezogen werden, enthält jeder Strang die nötige Information zur Rekonstruktion der vollständigen Doppelhelix, wodurch wiederum zwei identische Kopien entstehen. Die in der DNA enthaltene Information ist in Genen organisiert, die ihrerseits die molekulare Struktur von Proteinen codieren. So wie jedes Wort aus den Buchstaben des Alphabets besteht, ist jedes Gen eine Sequenz aus lediglich vier „Molekül-Buchstaben“. Die Abfolge dieser Buchstaben bestimmt die Proteinstruktur.

Das Genom (das über eine Milliarde Buchstaben umfassen kann) ist die vollständige Ausgabe aller Gene eines Organismus‘. Jedes Gen (zumeist Tausende von Buchstaben) codiert ein bestimmtes Protein. Jedes Protein besteht wiederum aus einem Strang Untereinheiten, den Aminosäuren, und die exakte Abfolge dieser Aminosäuren bestimmt die funktionellen Eigenschaften dieses bestimmten Proteins.

Eine „Mutation“ entsteht, wenn die Buchstabenreihenfolge sich verändert. Dadurch kann sich die Aminosäure oder aber die Proteinstruktur ändern. Zum Glück hat die Natur an dieser Stelle gewisse Redundanzen einkalkuliert. Eine Aminosäure kann nämlich von unterschiedlichen Buchstabenkombinationen codiert werden, sodass solche Mutationen nicht immer zu strukturellen oder funktionalen Veränderungen am Protein führen.

Das ist wichtig, denn Proteine sind der Dreh- und Angelpunkt des Lebens. Sie können nahezu unbegrenzte Formen annehmen und zahllose Funktionen ausfüllen. Nur ihretwegen ist das Leben, das wir kennen, möglich. Wenn wir die Funktion der Proteine verstehen, lassen sich bestimmte übergeordnete Kategorien unterscheiden, zum Beispiel Enzyme, Hormone, Antikörper und Neurotransmitter.

Der gesamte Prozess der Proteinbildung wird wiederum von anderen Proteinen gesteuert, unter denen die Transkriptionsfaktoren besonders hervorstechen. Die DNA enthält die Gene nämlich in inaktiver Form, und die Transkriptionsfaktoren bestimmen, ob sie zum Ausdruck kommen (sogenannte Genexpression). Dafür teilen die Transkriptionsfaktoren der Zelle mit, dass sie aus einem bestimmten, zuvor inaktiven DNA-Abschnitt ein aktives Protein bilden soll. Hierfür greift die Zelle jedoch nicht auf die DNA direkt zurück, sondern verlässt sich auf entbehrliche Kopien, die RNA. Es gibt verschiedene RNA-Typen mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben. Da wäre zunächst einmal die Messenger- oder Boten-RNA (mRNA). Ihre Abfolge ist eine exakte Kopie der entsprechenden DNA-Sequenz. Wie der Name schon verrät, wandert dieser Botenstoff durch die Poren der Membran um den Zellkern ins Zytoplasma. Dort findet es eines der vielen Tausend proteinbildenden Ribosomen. Die Ribosomen sind sozusagen die Fabrik, in der die auf der mRNA verschlüsselte Information in eine Abfolge von Aminosäuren übersetzt wird, die zusammen das gewünschte Protein bilden.

Ich hoffe, Sie konnten mir folgen. Ich habe mich bemüht, diese Vorgänge möglichst einfach zu beschreiben, wenngleich Hunderte von Wissenschaftlern sich ihr Leben lang bemüht haben (und es gegenwärtig weiterhin tun), einem unglaublich winzigen Abschnitt der bisherigen Biologielektion ein weiteres Detail zu entlocken. Dieser Schnellkurs sollte jedoch die meisten Leserinnen und Leser in die Lage versetzen, nachfolgend die Bedeutung und das Innenleben der Mitochondrien nachzuvollziehen. Fahren wir also fort.

Die Evolution der eukaryoten Zelle

Im Griechischen bedeutet das Wort eukaryot zwar „wahrer Kern“, doch neben diesem Kern enthalten eukaryote Zellen noch vieles mehr, darunter auch die Mitochondrien. Ursprünglich waren die Mitochondrien unabhängige Bakterieneinheiten, die irgendwann andere Bakterienzellen besiedelten. Anstatt dabei wie üblich verdaut zu werden, wurden sie zum symbiotischen Partner. In einer Symbiose profitieren beide Beteiligten in irgendeiner Form vom Vorhandensein des anderen. Man könnte die Mitochondrien auch als Ursprung aller Probiotika betrachten: Ein Mikroorganismus, der seinem Wirt guttut.

Dieser Theorie zufolge hat irgendwann vor ungefähr zwei Milliarden Jahren ein Bakterium ein anderes umschlossen. Anfangs war jeder dieser beiden Organismen völlig autonom und enthielt alle Gene für ein unabhängiges Leben. Nachdem der eine jedoch den anderen aufgenommen hatte, ohne ihn dabei zu zersetzen, experimentierten die beiden mit zahllosen unterschiedlichen biochemischen und genetischen Kombinationen.

Dieser Prozess von Versuch und Irrtum verlief über die unverstellbare Zeitspanne von 1,2 Milliarden Jahren, an deren Ende das umschlossene Bakterium sich ganz auf die Energieproduktion verlagert hatte (und zum Mitochondrium geworden war), während der Rest dieser primitiven neuen eukaryoten Zelle eine spezialisierte Struktur und Funktion entwickelt hatte. Für die Geschichte des uns bekannten Lebens scheint die Übernahme der Mitochondrien der entscheidende Moment gewesen zu sein. Falls dies stimmt, würden wir die uns bekannte Vielfalt allen irdischen Lebens den Mitochondrien verdanken. Ohne sie hätte sich die Welt nicht über den Einzeller hinaus entwickelt.

Obwohl die Mitochondrien ursprünglich Bakterien waren, haben sich die eukaryoten Zellen, die sie erzeugt haben, inzwischen auf vielerlei spannende Weise weit von ihrem bakteriellen Ursprung entfernt. Erstens sind die meisten eukaryoten Zellen im Vergleich zu Bakterien riesig. In der Regel ist ihr Zellvolumen 10 000 bis 100 000 Mal größer als das der Bakterien.

Zweitens haben die eukaryoten Zellen (wie bereits erwähnt) einen Zellkern. Dieser Zellkern ist normalerweise eine kugelige Doppelmembran, welche die kompakte Masse der DNA umschließt, die ihrerseits in schützende Proteine verpackt ist. Bakterien hingegen besitzen keinen Zellkern, und ihre DNA liegt in einer eher primitiven, ungeschützten Form vor.

Der dritte Unterschied ist die Größe des Genoms (der Gesamtzahl der Gene). Bakterien enthalten üblicherweise weit weniger DNA als eukaryote Zellen. Zudem haben eukaryote Zellen viel mehr nicht codierende DNA (DNA-Abschnitte, die keine Gene codieren) als Bakterien. Früher ging man davon aus, dass all diese nicht codierende DNA nur „Müll“ wäre – sozusagen „Junk-DNA“ ohne Sinn und Zweck. Neuere Forschungen zeigen jedoch auf, dass die DNA keineswegs nur Proteine codiert. Große Abschnitte der nicht codierenden DNA (oder zumindest Teile davon) erfüllen vielmehr zahlreiche Aufgaben. Allerdings benötigt diese Riesenmasse zusätzlicher DNA in den eukaryoten Zellen (im Vergleich zu Bakterien) viel mehr Energie, um sich – korrekt – zu kopieren.

Der letzte wichtige Unterschied, über den ich sprechen möchte, ist die Organisation der DNA. Wie bereits erwähnt, liegt bakterielle DNA in Form eines einzigen kreisrunden Chromosoms vor. Dieses Chromosom ist zwar in der Zellwand verankert, treibt aber ansonsten frei durch die Zelle. Da die Bakterien-DNA nicht von einer schützenden Proteinhülle umgeben ist, ist sie leicht zugänglich, sobald es um die Replikation geht. Bakteriengene schließen sich zudem gern zu funktionellen Gruppen mit ähnlichen Aufgaben zusammen. Außerdem enthalten Bakterien weiteres DNA-Material in Form von winzigen Ringen, den sogenannten Plasmiden. Diese kleinen Ringe replizieren sich unabhängig von den Bakterien und können relativ schnell auf andere Bakterien übertragen werden. Eukaryote Gene hingegen scheinen nach keiner erkennbaren Ordnung organisiert zu sein. Ihre Abfolge ist häufig in viele kleine Abschnitte unterteilt, die durch lange Strecken nicht codierender DNA unterbrochen sind. Um ein bestimmtes Protein zu bilden, muss oft ein langer DNA-Abschnitt abgelesen und separat abgeteilt werden, ehe die codierenden Abschnitte verbunden werden, um ein verständliches Gen zu formen, das letztlich als Code für die Proteinherstellung dient. Dabei ist es bereits ziemlich kompliziert, überhaupt an diese Gene heranzukommen, weil die Chromosomen fest in die sogenannten Histone eingepackt sind. Diese Histone bieten einerseits einen gewissen Schutz vor möglichen DNA-Schädigungen, erschweren aber andererseits den leichten Zugriff auf diese Gene. Wenn die Gene für die Zellteilung repliziert oder für die Proteinherstellung kopiert werden müssen, muss sich zuvor die Struktur der Histone so verändern, dass der Zugriff auf die DNA möglich wird. Diese Aufgabe übernimmt eine andere Proteingruppe, von der bereits die Rede war, nämlich die Transkriptionsfaktoren.

Ich möchte diese Diskussion nicht weiter ausbreiten. Worum es hier geht, ist die zentrale Aussage, dass Bakterien evolutionstechnisch von brutaler Effizienz sind. Die meisten eukaryoten Zellen hingegen sind gigantische, unglaublich komplexe Einheiten, und diese Komplexität hat energetisch ihren Preis.

Doch auch viele andere Aspekte der eukaryoten Zelle sind sehr energieaufwendig. Ein Beispiel hierfür ist das Zytoskelett im Inneren der eukaryoten Zelle im Gegensatz zur Zellwand der prokaryoten (bakteriellen) Zelle. Beide haben ähnliche Funktionen – sie sollen strukturellen Halt liefern –, doch das Konzept unterscheidet sich fundamental. Der Unterschied entspricht dem zwischen dem Knochenskelett im Inneren eines Menschen und der äußeren Hülle (Exoskelett) eines Insekts oder Krustentiers.

Bakterienwände sind unterschiedlich strukturiert und zusammengesetzt, bieten aber in der Regel starren äußeren Halt, der die bakterielle Form erhält und das Bakterium davor bewahrt, bei einer plötzlichen Umgebungsveränderung zu platzen oder in sich zusammenzufallen. Im Gegensatz hierzu besitzen eukaryote Zellen normalerweise eine flexible Außenmembran, der ein inneres Zytoskelett strukturelle Stabilität verleiht. Dieses Zytoskelett ist ein sehr dynamisches Gebilde, das ständig umgeformt wird und schon deshalb seinerseits eine signifikante Energiequelle benötigt. Dank dieses Riesenvorteils können eukaryote Zellen ihre Form verändern, was sie häufig sehr vehement tun. Ein klassisches Beispiel sind die Makrophagen (eine Form der weißen Blutkörperchen), die schädliche Fremdpartikel, Bakterien oder Überreste abgestorbener Zellen umschließen.

Insgesamt verbraucht praktisch jeder Aspekt im Leben einer eukaryoten Zelle – Formveränderung, Wachstum, Ausbildung eines Zellkerns, Speichern von massenweise DNA, Multizellgebilde – große Mengen Energie und ist damit von der Existenz der Mitochondrien abhängig. Ohne Mitochondrien gäbe es vermutlich keine höher entwickelten Tiere, weil ihre Zellen lediglich in der Lage wären, Energie über anaerobe Atmung zu gewinnen (also ohne Sauerstoff). Dieser Prozess ist allerdings weit weniger effizient als die aerobe Atmung in den Mitochondrien (mit Sauerstoff). Tatsächlich können die Zellen dank der Mitochondrien 15 Mal mehr Energie (in Form der „Zellwährung“ ATP) erzeugen, als es anderweitig möglich wäre. Und komplexe Lebewesen wie der Mensch können nur dank großer Mengen Energie überleben.

Mitochondrien: Sie sind die Macht

Evolutionär haben die Mitochondrien sich zu Kraftwerken – also Energiefabriken – der Zelle entwickelt. Diese Organellen agieren wie ein zelluläres Verdauungssystem, das Nährstoffe aufnimmt, zerlegt und daraus Energie für die Zelle erzeugt. Der Prozess der Energiegewinnung wird als Zellatmung bezeichnet, und die meisten hiermit verbundenen chemischen Reaktionen laufen in den Mitochondrien ab.

Die winzigen Mitochondrien eignen sich von ihrer Form her perfekt dazu, ihre harte Arbeit zu maximieren. Wie bereits erwähnt, enthält jede Zelle Hunderte bis hin zu mehreren Tausend Mitochondrien. Die konkrete Anzahl richtet sich nach der Aufgabe der Zelle. Herz- und Skelettmuskulatur (die für die mechanische Arbeit große Mengen an Energie benötigen) enthalten große Mengen Mitochondrien. Dies gilt auch für die meisten Organe (wie die Bauchspeicheldrüse, die Insulin synthetisieren muss, oder die Leber mit ihren Entgiftungsaufgaben) und für das Gehirn (die Nervenzellen verbrauchen massenweise Energie).

Jegliche Lebensform, die keine eigene Energie erzeugen kann, ist im Grunde genommen tot. Ohne Energie gibt es kein Leben. Atmen versorgt das Blut mit Sauerstoff, der in jede einzelne unserer zig Milliarden Körperzellen transportiert wird. Diesen Sauerstoff befördert die Zelle wiederum zu den Mitochondrien, die damit über die sauerstoffabhängige sogenannte aerobe Zellatmung aus Glukose, Fettsäuren und mitunter Aminosäuren Energie gewinnen. Es ist zwar schwer vorstellbar, doch wir sind Gramm für Gramm die wohl mächtigste Energiefabrik im Universum. Laut einer interessanten Modellrechnung, die Nick Lane in seinem Buch Power, Sex, Suicide (2005) aufstellte, scheinen wir jede Sekunde 10 000-mal mehr Energie pro Gramm zu erzeugen als die Sonne.

Ein spiritueller Deutungsansatz

Dass vor Milliarden Jahren ein einziges Mal rein zufällig eukaryote Zellen entstanden, wirft die ernsthafte Frage auf, ob hier wohl eine höhere Macht im Spiel war. Eine friedliche Koexistenz von Wissenschaft und Spiritualität (und vielleicht sogar manchen Religionen), wie sie viele akademische und philosophische Abhandlungen nahelegen, ist durchaus möglich. Wenn wir allerdings auf „Neustart“ drücken würden und alles noch einmal von vorne losginge, würde sich gemäß der Theorie der konvergenten Evolution bei ausreichend Zeit (in Dimensionen von Milliarden von Jahren) vieles ganz ähnlich entwickeln wie bisher. Das sollte man im Kopf behalten. Denn wir würden auf dieselben Flaschenhälse und Probleme zusteuern, und angesichts einer endlichen Zahl idealer Lösungen besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die natürliche Selektion zu sehr ähnlichen Lösungen führen würde. Bei dieser Vorstellung frage ich mich, ob denkbares Leben auf anderen Planeten biochemisch in ähnlicher Weise auf Konvergenz basiert.

Diese Diskussion sollte in einem ganz anderen Buch stattfinden, doch der Umstand, dass in Meteoriten, die älter sind als unser Sonnensystem, Aminosäuren nachgewiesen wurden (die Bausteine des Lebens), und dass in interstellarem Staub PQQ (ein Nährstoff, auf den ich in Kapitel 3 näher eingehe) gefunden wurde, so scheint die Saat des Lebens auf der Erde aus dem Kosmos herzurühren. Wir sind wahrhaftig Sternenkinder.

Das ist vermutlich nicht für jeden so leicht zu akzeptieren. Schließlich erscheint uns der Mensch aus egozentrischer Sicht als etwas Besonderes. Unser Bewusstsein unterscheidet uns von der mechanischen Welt der Physik und Chemie und vielleicht sogar von niederen Lebensformen. Fakt ist jedoch, dass die grundsätzlichen Ähnlichkeiten zwischen allen Lebewesen die Unterschiede übersteigen. Mir ist absolut bewusst, wie kritisch die Evolutionstheorie mit der natürlichen Selektion vonseiten der Religion betrachtet wird. Am liebsten würde ich dieses Thema ganz vermeiden, doch man kann nicht über Evolution sprechen, ohne den massiven Widerstand der Religion einzugestehen. Angesichts der Vielzahl an Nachweisen, die im Laufe der Jahrhunderte gesammelt wurden, scheint die Negierung der Evolution jedoch auf ziemlich tönernem Fuße zu stehen. Vor allem aber würden wir uns mit einer solchen Einstellung ihrer fantastischen Geschichte verschließen.

Natürlich ist vieles noch nicht bekannt. Zahlreiche wissenschaftliche Thesen sind spekulativ, aber dessen sollte man sich nicht schämen und es auch nicht verwerfen. Wissenschaft beruht immer auf vorläufigen Modellen, und wir wissen auf keinem Gebiet auch nur annähernd alles. Doch wenn Naturbeobachtungen einer Theorie widersprechen (wie anerkannt, alt oder beliebt sie auch sein mag), dann wird diese Theorie ohne großes Federlesen verworfen, und die Jagd nach einer anderen, besseren Theorie nimmt neue Fahrt auf. So sind wir bei unserem gegenwärtigen Verständnis der Mitochondrien gelandet: Es wurden viele Theorien vorgeschlagen, hinterfragt, überprüft und entweder bestätigt oder verworfen. Denn das macht die Wissenschaft aus – sie ist eine Wissensgrundlage im steten Wandel.

Traditionelle Religionen sollten sich in Bezug auf die Evolution weiterentwickeln und Glaubenssätze einbeziehen, in denen die Evolution von einer höheren Macht gelenkt wird. Streng wissenschaftlich orientierte Menschen sollten allerdings ihrerseits anerkennen, dass wir nur glauben, viel zu wissen. In Wahrheit wissen wir ziemlich wenig. Man sollte sich stets bescheiden daran erinnern, dass (zumindest gemäß den Schätzungen von Neil de-Grasse Tyson) alles, was wir über das uns bekannte Universum und unsere Realität wissen – von der simpelsten Chemie bis hin zur unglaublich komplexen Quantenphysik – höchstens vier Prozent all dessen umfasst, was es zu wissen gäbe. Das heißt, 96 Prozent unseres Universums und unserer gegenwärtigen Realität kennen wir gar nicht – von Verstehen ganz zu schweigen. Die Vorstellung, wir könnten tatsächlich oben und unten unterscheiden, ist so anmaßend wie einst die Überzeugung, die Erde sei eine Scheibe.

Ist das, was in diesem Buch steht, nun das letzte Wort? Wahrscheinlich nicht. Nahezu alles, was wir in der Vergangenheit für die Wahrheit hielten, hat sich später als völlig falsch oder unvollständig herausgestellt. Es spiegelt jedoch den derzeitigen Stand unseres Wissens, und ich bin sehr gespannt auf neue Ergebnisse, die dieses gegenwärtige Wissen untermauern oder uns einen vollkommen (oder geringfügig) anderen Weg weisen.

Was nach einem weiteren Abstecher zur Science-Fiction schreit, diesmal jedoch nicht zu Star Wars, sondern zu Matrix. In diesem Film decken die Maschinen ihren Energiebedarf, indem sie die Energie abschöpfen, die über riesige „Humanenergiefarmen“ erzeugt wird. Lanes Berechnungen zufolge wäre dies gar nicht so abwegig. Laut Lane übersteigt die Energieerzeugung bestimmter energieproduzierender Bakterien wie Azotobacter die der Sonne um einen Faktor von 50 Millionen. Und das wiederum wirft die Frage auf: „Wieso verwendet noch niemand Azotobacter als saubere, biologische Energiequelle?“ Ich bin doch bestimmt nicht der Einzige, dem solche milliardenschweren Ideen kommen!

Das Wichtigste über Mitochondrien

In den meisten Abbildungen werden Mitochondrien stäbchenförmig dargestellt, obwohl sie in Wahrheit viele Formen annehmen können. Sie sind nämlich ziemlich flexibel und können sich wie Bakterien teilen oder aber sich zu komplexen Strukturen zusammenschließen. Untersuchungen ergaben, dass sie keineswegs reglos sind, sondern jeweils in den Bereich wandern, wo sie gerade benötigt werden. Ihre Bewegungen scheinen mit einem Mikrotubuli-Netzwerk zusammenzuhängen, das man sich wie die Knochen einer Zelle vorstellen kann (das Zytoskelett, das der Zelle seine Form verleiht). Innerhalb dieses Netzwerks werden sie wahrscheinlich über Motorproteine transportiert.

Metabolisch aktive Zellen wie die Herz-, Muskel- oder Gehirnzellen enthalten Tausende Mitochondrien. Die Eizelle (Oozyte) enthält die atemberaubende Zahl von 100 000 Mitochondrien, Spermien hingegen nicht einmal 100. Rote Blutkörperchen und Hautzellen haben allenfalls ein paar wenige. Gewichtsmäßig besteht der menschliche Körper zu bis zu zehn Prozent aus Mitochondrien. Zahlenmäßig sind das etwa zehn Billiarden, wofür die „Macht der Menge“ ziemlich passend erscheint.

Abbildung 1.1 Struktur eines einzelnen Mitochondriums. Erkennbar ist die Doppelmembran, wobei die innere Membran viele Male gefaltet ist, um die Oberfläche zu vergrößern.

Erscheinungsbild und Größe der Mitochondrien erinnern nach wie vor an jene Bakterien, die sie einst waren. Im Gegensatz zu Bakterien sind Mitochondrien allerdings nicht durch eine Zellwand vom Rest der Zelle getrennt, sondern durch eine durchgehende, glatte Außenmembran. Die Innenmembran ähnelt der Bakterienmembran, ist jedoch in enge Falten gelegt, die sogenannten Cristae (siehe Abbildung 1.1).

Diese Cristae vervielfachen die Oberfläche der Innenmembran in der Organelle. Energie wird in erster Linie in dieser Innenmembran erzeugt, und die Struktur der Cristae optimiert diesen Bereich. Die Energieproduktion auf der Membran erfolgt durch die Übertragung von Elektronen entlang einer Molekülkette. Diese Atmungskette, die auch als mitochondriale Elektronentransportkette bezeichnet wird, befindet sich ebenso wie die verschiedenen Enzyme für die Energiesynthese in und auf der inneren Membran.

Der Innenraum (die Matrix – nein, nicht der Film, sondern der innerste Teil der Mitochondrien) enthält die Enzyme des Zitronensäurezyklus‘ (auch: Tricarbonsäurezyklus, Krebs-Zyklus oder Citratzyklus). Die im Zitronensäurezyklus entstehenden Moleküle (NaDH und FADH₂) werden in die Elektronentransportkette eingespeist. Beide Enzymsysteme liegen dicht nebeneinander, sodass all dies reibungslos und ohne Verzögerung ablaufen kann.

Zellatmung und oxidative Phosphorylierung: Die Grundlagen

Jedes Kind weiß, dass wir atmen und essen müssen, um zu überleben. Aber warum eigentlich? Warum (beziehungsweise wie) gewinnen wir lebensspendende Energie, wenn wir den Körper mit Sauerstoff und Nahrung versorgen? Die Zellatmung ist die wichtigste Aufgabe der Mitochondrien. Die Enzyme des Citratzyklus und der Elektronentransportkette nehmen Moleküle auf, die bei der Verdauung unserer Nahrung entstehen, und kombinieren sie mit Sauerstoff (O₂). Dabei wird Energie frei. Dieser Kombinationsprozess kann in der Zelle nur in den Mitochondrien ablaufen. Nur so erhält die Zelle ihre Energie.

Den meisten Menschen würde diese Erklärung ausreichen. Um zu begreifen, wie wichtig dieser Vorgang für Gesundheit und Krankheit ist – der Grund, weshalb Sie dieses Buch lesen –, müssen wir an dieser Stelle jedoch weiter in die Tiefe gehen.

Beginnen wir mit den Ausgangsstadien des Glukosestoffwechsels, der Glykolyse, die im Zytosol abläuft. Hier wird die Glukose (also der Zucker) über eine bestimmte Abfolge chemischer Reaktionen in das Molekül Pyruvat umgewandelt. Das Pyruvat wird anschließend in die Matrix der Mitochondrien transportiert, wo es über eine weitere Reaktionskette zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) wird. Danach beginnt die eigentliche Magie, denn Acetyl-CoA ist das Ausgangsprodukt für den Zitronensäurezyklus, in dem die abschließende Energiegewinnung aus der Nahrung optimiert wird. Bei diesem Schritt entsteht Kohlendioxid (CO₂), das wir ausatmen, sowie zwei Energiemoleküle: NADH und FADH₂. Auch beim Abbau von Fettsäuren entsteht Acetyl-CoA, das gleichfalls den Zitronensäurezyklus durchläuft.

Die nächste Phase nennt sich oxidative Phosphorylierung und findet in der inneren Mitochondrienmembran statt. Die reaktionsfreudigen Elektronen aus NADH und FADH₂ werden über diverse Carrier in der Transportkette weitergereicht und reagieren letztlich mit Sauerstoff. Dabei entsteht Wasser. Bei jedem Schritt in der Atmungskette pumpt die Energie, die bei diesen Transferreaktionen von den Elektronen abgegeben wird, Protonen (Wasserstoffatome) aus der Matrix in den Intermembranraum. Dabei entsteht eine hohe Protonenkonzentration zwischen den Membranen und eine niedrige Konzentration in der Matrix. Dieser Konzentrationsunterschied (der Gradient) ist gespeicherte potenzielle Energie. Die hohe Protonenkonzentration im Intermembranraum will „stromabwärts“ in die Matrix fließen. Das erfolgt über spezialisierte Kanäle, die dann Adenosintriphosphat (ATP) erzeugen, die universelle Energiewährung, die alle Zellen verwenden, um ihren Aufgaben nachzugehen. Dieser Vorgang entspricht einem Reservoir (Intermembranraum) hinter einem Staudamm (innere Membran), in das Wasser (Protonen) gepumpt wird. Wenn das Wasser über einen Kanal im Damm abgeleitet wird, treibt es die Turbinen an, die hydroelektrische Energie produzieren (siehe Abbildung 1.2).

Abbildung 1.2 Der Prozess der Energieproduktion in den Mitochondrien entspricht den Grundprinzipien eines Wasserkraftwerks. Wenn Wasser (Protonen) in ein Reservoir (Intermembranraum) läuft, das von einem Damm (innere Membran) abgesperrt ist, baut sich Druck auf. Dieser Druck bringt das Wasser dazu, durch einen Kanal im Damm abzufließen, wobei es die Turbinen antreibt, damit hydroelektrische Energie entsteht.

Das ist ein sehr effizienter Weg, die in der Nahrung gespeicherte Energie zur ATP-Produktion zu nutzen. Letztlich dienen all die unverzichtbaren Prozesse, über die sich der Körper am Leben hält (z. B. Atmen und Essen), dem Zweck, die Mitochondrien mit den Substanzen zu versorgen, aus denen sie Energie erzeugen. Aus etwas ernüchternder, reduktionistischer Sicht könnte man auch behaupten, wir wären nur dazu da, um unsere Mitochondrien am Leben zu erhalten.

Wie eine heiße Kartoffel: Die Elektronentransportkette

In den Mitochondrien wurden vier membrangebundene Komplexe identifiziert. Drei davon werden als Protonenpumpen bezeichnet. Jeder dieser Komplexe ist eine ungemein komplizierte Struktur, die in die innere Membran eingebettet ist. Die verschiedenen Komponenten der Elektronentransportkette – auch Atmungskette – sind in der folgenden Abbildung 1.3 dargestellt. Man erkennt, wohin die Protonen (H⁺) gepumpt werden, wenn man den Fluss der Elektronen (e–) entlang der Elektronentransportkette verfolgt. Komplex I nimmt Elektronen von NADH auf und gibt sie an Coenzym Q10 weiter (CoQ10, in der Abbildung als Q gekennzeichnet). CoQ10 erhält auch über Komplex II Elektronen. Danach gibt CoQ10 diese Elektronen an Komplex III weiter, der sie an Cytochrom c abgibt. Cytochrom c gibt seinerseits Elektronen an Komplex IV weiter. Dieser Komplex übernimmt die Elektronen und zwei Wasserstoffionen (H⁺) und lässt sie mit Sauerstoff (O₂) zu Wasser (H₂O) reagieren.

Entscheidend ist an dieser Stelle, dass die Weitergabe der Elektronen entlang dieser Kette nicht immer hundertprozentig funktioniert. Einige Elektronen gehen bei diesem „Heiße-Kartoffel-Spiel“ verloren und treten in die Matrix über. Solche ungebundenen Elektronen reagieren dort vorzeitig mit Sauerstoff und erzeugen so Superoxid, ein potenziell gefährliches freies Radikal. Freie Radikale sind hoch reaktionsfreudige Moleküle, die zu oxidativem Stress beitragen. Dieser Prozess scheint an diversen Krankheiten und dem Alterungsprozess selbst beteiligt zu sein, was ich noch genauer darstellen werde.

Abbildung 1.3 Die Elektronentransportkette einschließlich ATP-Synthase: Der Zitronensäurezyklus erzeugt NADH und FADH₂, die in Komplex I beziehungsweise Komplex II in die Elektronentransportkette eintreten. Beide Komplexe geben die entstehenden Elektronen (e–) an Coenzym Q₁₀ (Q) ab. Diese Elektronen wandern weiter, bis sie am Ende mit Sauerstoff (O₂) zu Wasser reagieren. In Komplex I, III und IV werden Protonen (H⁺) gepumpt, wodurch der Protonengradient entsteht. Über die ATP-Synthase fließen die Protonen zurück und bilden ATP.

Für alle, denen das Konzept der freien Radikale bereits vertraut ist, dürfte interessant sein, dass die endogenen freien Radikale (die wir selbst produzieren und die nicht aus anderen Quellen wie Umweltgiften stammen) in erster Linie der Elektronentransportkette entspringen. All dies wird gleich noch viel einleuchtender werden. Die Grundlagen der Elektronentransportkette und ihrer Bestandteile sind damit jedoch ausreichend erläutert.

Kohlenmonoxidvergiftung

Bei einer Kohlenmonoxidvergiftung ersetzt dieses Gift den Sauerstoff, der am Ende der Atmungskette die Elektronen aufnehmen sollte. Da diese Endabnahme nicht mehr möglich ist, kommt die Zellatmung zum Stillstand, denn die Elektronen können nicht entsorgt werden. Wird das Kohlenmonoxid nicht ausgeleitet, sterben die Mitochondrien. Das wiederum führt zum Zelltod und tötet am Ende den Menschen, der dem Kohlenmonoxid ausgesetzt war.

Komplex I: Die erste Stufe der Elektronentransportkette

Komplex I, die NADH-Dehydrogenase, ist ein großes Molekül, das sich aus 46 Proteinuntereinheiten zusammensetzt. Er spaltet zwei Elektronen von NADH ab und überträgt sie auf ein fettlösliches Carrier-Molekül, Ubiquinon. Ubiquinon ist oxidiertes CoQ10 oder „Q“. Über zwei Schritte wird CoQ10 zu Ubiquinol (QH₂) reduziert, wobei vier Protonen (H⁺) durch die Membran gepumpt werden und einen Protonengradienten erzeugen. An dieser Stelle in der Elektronentransportkette kommen die meisten Elektronen abhanden, die dann schädliche Superoxid-Radikale erzeugen.

Komplex II: Die zweite Stufe und eine Abkürzung zur Elektronentransportkette

Dieser einzigartige Komplex, auch als Succinat-Dehydrogenase bezeichnet, ist unmittelbar am Zitronensäurezyklus und der Elektronentransportkette beteiligt. Es handelt sich um einen kleinen Komplex aus nur vier Proteinuntereinheiten. In der Elektronentransportkette ist er der einzige Komplex, der keine Protonen pumpt. Er dient dazu, über FADH₂ weitere Elektronen aus Succinat an das CoQ10 weiterzugeben. Über FADH₂ kann Komplex II auch weitere Elektronendonatoren (z. B. Fettsäuren) in die Elektronentransportkette einspeisen.

Komplex III: Die Zwillinge und Meisterjongleure

Komplex III ist die Cytochrom-c-Reduktase, auch als Cytochrom-bc1-Komplex bezeichnet. Es handelt sich um ein Dimer, also einen Komplex, der aus zwei identischen, einfacheren Komplexen besteht. Jeder Teil des Dimers setzt sich aus elf Proteinuntereinheiten zusammen; insgesamt enthält Komplex III also 22 dieser Untereinheiten.

Abbildung 1.4 Komplex I übernimmt Elektronen von NADH und schleust sie durch Eisen-Schwefel-Cluster (Fe-S-Cluster, auch als Eisen-Schwefel-Zentren bezeichnet) zu Coenzym Q₁₀ (Q) Dabei ergeben sich vier Protonen (H⁺), die aus der Matrix in den Intermembranraum gepumpt werden.

In Komplex III läuft der Q-Zyklus ab, ein mehrstufiger Prozess, bei dem Ubiquinol (reduziertes CoQ10) zu Ubiquinon (oxidiertes CoQ10) umgewandelt wird. Bei diesem Prozess werden insgesamt vier Nettoprotonen ausgepumpt, die zum Protonengradienten beitragen.

Das ist in der Elektronentransportkette der zweithäufigste Entstehungsort, wo Elektronen ausscheren, die mit Sauerstoff dann Superoxid-Radikale bilden.

Abbildung 1.5 Komplex II ist ein Bestandteil des Zitronensäurezyklus, in dem ebenfalls FADH₂ entsteht. Die Elektronen aus FADH₂ werden dann über Eisen-Schwefel-Cluster (Fe-S-Cluster) zu Coenzym Q₁₀ (Q) weitergeleitet. Komplex II ist der einzige Komplex, der keine Protonen pumpt.

Komplex IV: Hier entsteht Wasser

Komplex IV oder Cytochrom-c-Oxidase besteht aus 13 Proteinuntereinheiten. In diesem Bereich werden aus vier Molekülen Cytochrom c vier Elektronen abgespalten und an molekularen Sauerstoff (O₂) weitergereicht, damit zwei Wassermoleküle entstehen können. Dabei werden zugleich vier Protonen frei, die durch die Membran gepumpt werden und zum Protonengradienten beitragen.

So speichern Kamele in der Wüste ihr Wasser

An dieser Stelle lohnt sich der Hinweis, dass Kamele in ihren Höckern keineswegs Wasser speichern, wie man es Kindern gern erklärt. Ihre Höcker sind vielmehr große Fettspeicher. Dieses Fett liefert nicht nur Energie, sondern wenn es über oxidative Phosphorylierung verstoffwechselt wird, entsteht bei Komplex IV Wasser (pro Gramm verbranntem Fett etwa 1 Gramm oder 1 Milliliter Wasser). Neben anderen Anpassungsleistungen ist dies einer der Gründe, warum Kamele so lange ohne Trinkwasser auskommen können.

Abbildung 1.6 Komplex III übernimmt über einen mehrstufigen Prozess, den Q-Zyklus, Elektronen aus der reduzierten Form von Coenzym Q10 (QH₂). Die Elektronen wandern weiter zu Cytochrom c (Cyt c), und vier Protonen (H⁺) gehen in den Intermembranraum über.

Cyanidvergiftung und Suizid

Cyanid (Blausäure) ist ein Gift, das bei dem Massensuizid in Jonestown, Guayana, verwendet wurde und historisch bestimmten Militärangehörigen gegeben wurde, um es bei einer eventuellen Gefangennahme zu schlucken. Es tötet durch Schließung der Elektronentransportkette. Dabei hemmt es spezifisch die Aktivität von Komplex IV, indem es die Eisenkomponente (FE) bindet, wodurch der Elektronenfluss gestoppt wird. Das aktuellste zugelassene Gegengift ist (zumindest in den USA) Hydroxocobalamin (eine Form von Vitamin B₁₂). Mit Cyanid reagiert es zu Cyanocobalamin (einer B₁₂-Variante, die in den meisten Nahrungsergänzungsmitteln vorliegt) und kann dann so über die Nieren problemlos ausgeschieden werden.

Superkomplexe: Turboschneller Elektronenfluss

Was ich gerade beschrieben habe, entspricht dem, was in der Oberstufe, aber auch an der Universität im Biologiekurs über die Elektronentransportkette gelehrt wird. Zu den zuvor beschriebenen vier Komplexen kommt die ATP-Synthase (die ich im Folgenden erkläre und die mitunter als Komplex V bezeichnet wird). Insgesamt besteht die Elektronentransportkette in den Mitochondrien somit aus fünf Enzymkomplexen, die für die ATP-Erzeugung zuständig sind. In jüngster Zeit wurde dieser Lehrsatz der Elektronentransportkette – dass in der inneren Mitochondrienmembran separate Enzyme verteilt sind – vom Modell des mitochondrialen Superkomplexes abgelöst, in dem die Atmungskomplexe stabile Verbindungen miteinander eingehen. Diese Struktur gestattet einen hoch effizienten Elektronentransfer, in dem die Distanz, die ein Elektron zwischen den Komplexen zurücklegen muss, auf einige Nanometer reduziert ist.

Um die Sache noch weiter zu verkomplizieren, diskutiert man nicht nur über die Existenz der Superkomplexe, sondern es sieht so aus, als ob diese wiederum diverse Formen annehmen könnten. Der Superkomplex, der als Respirasom bezeichnet wird, umfasst beispielsweise die Komplexe I, III und IV. Allerdings gibt es auch Superkomplexe, die nur aus den Komplexen I und III oder den Komplexen III und IV bestehen.

Abbildung 1.7 Komplex IV übernimmt Elektronen von Cytochrom c (Cyt c), pumpt vier Protonen in den Intermembranraum und gibt die Elektronen an den endgültigen Empfänger Sauerstoff (O₂) weiter, der damit harmloses Wasser (H₂O) bildet.

Solche Assoziationen bestimmen auch, welche Mengen Coenzym Q10 und Cytochrom c für diese Superkomplexe bereitstehen.

Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Gesundheitsprobleme mit einer Dissoziation der Komponenten dieser Superkomplexe verknüpft sind. Ich möchte nicht näher darauf eingehen, um welche gesundheitlichen Probleme es dabei geht, denn dieses Modell ist noch neu und somit nicht ausreichend erforscht. Ich erwähne diesen Punkt nur, um zu illustrieren, dass unser diesbezügliches Wissen sich unablässig weiterentwickelt.

ATP-Synthase: Kopplung von Elektronentransportkette mit oxidativer Phosphorylierung

Die ATP-Synthase (auch: ATPase oder Komplex V) ist ein wichtiges Enzym, das den Abschluss einer langen Ereigniskette bildet, die zur Synthese von ATP führen. Dieses Enzym verbindet den Protonengradienten (der bei Vorliegen von Sauerstoff im Verlauf der Elektronentransportkette entsteht) mit der Phosphorylierung, dem Prozess, bei dem Adenosindiphosphat (ADP) eine Phosphatgruppe hinzugefügt wird, damit ATP entsteht. All dies ist Teil der oxidativen Phosphorylierung.

Und dieses große Enzym ist die kleinste bekannte Maschine. Im Internet sind einige wirklich gute Animationen zu finden, die diese Vorgänge visualisieren. Wenn Sie etwas Zeit erübrigen können, kann ich Ihnen empfehlen, sich dort umzusehen. Dieser Rotationsmotor, der sich aus vielen winzigen, sich bewegenden Proteinen zusammensetzt, hat zwei Hauptkomponenten: Den F1-Teil, der die Membran wie eine Antriebswelle senkrecht durchzieht, und einen sehr großen rotierenden Kopf, den F0-Teil, der auf dieser „Antriebswelle“ sitzt. Die hohe Protonenkonzentration auf der Membranaußenseite möchte stromabwärts fließen und bringt bei der Passage durch den F1-Teil den Kopf ins Rotieren. Beim Menschen sind für eine vollständige F0-Rotation zehn Protonen erforderlich. Dabei entstehen drei ATP-Moleküle.

Dass Protonenpumpen potenzielle Energie in Form eines elektrochemischen Gradienten speichern und diese dann nach dem Durchtreten einer Membran zur Erzeugung von chemischer Energie nutzen, mag als ungewöhnliche Methode der Energiegewinnung erscheinen. Allerdings scheinen sich alle Lebensformen unserer Erde hierin einig zu sein.

Die pflanzliche Fotosynthese läuft sehr ähnlich ab. In diesem Fall werden die Protonen jedoch mittels Sonnenenergie durch die Membran in den Chloroplasten gepumpt (die Chloroplasten sind sozusagen die pflanzlichen Mitochondrien). Selbst die Vorfahren der Mitochondrien, die Bakterien, funktionieren so: Sie erzeugen einen Protonengradienten auf ihrer Zellmembran, den sie mithilfe ihrer Zellwand einigermaßen aufrechterhalten. Im Gegensatz zu Mensch und Säugetier wandern die Elektronen bei Pflanzen jedoch über die Elektronentransportkette zu einem endgültigen Elektronenakzeptor, der nicht nur aus Sauerstoff, sondern aus diversen verschiedenen Molekülen bestehen kann. Unabhängig davon dient die Energie, die über die Elektronentransportkette gewonnen wird, in jedem Fall dazu, Protonen durch eine Membran zu bewegen. Dieses Konzept ist so allgegenwärtig, dass die Protonenpumpe durch eine Membran offenbar einem zentralen Merkmal des Lebens auf der Erde entspricht.

Abbildung 1.8 Molekulare Darstellung der ATP-Synthase, die Ausrichtung und Komplexität verdeutlicht.

Mitochondriale DNA (mtDNA): Ein Relikt aus den Anfängen des Lebens

Nachdem die ersten Bakterien zu einer eukaryoten Zelle verschmolzen, lebten die umschlossenen parasitischen Bakterien (die irgendwann zu Mitochondrien wurden) in „Saus und Braus“. Das Wirtsbakterium stellte vieles zur Verfügung, was der Parasit zum Überleben brauchte, und dabei wurde er sozusagen träge. Viele Funktionen wurden vom Wirt ausgeführt, sodass es nicht mehr notwendig war, selbst klobige und redundante DNA mitzuschleppen. Schließlich brauchte der Mitbewohner keine Proteine mehr zu codieren, die bereits von der DNA der Wirtszelle hergestellt wurden. Die Natur war seiner Meinung, und weil die Natur gnadenlos zweckmäßig orientiert ist, begannen die parasitischen Bakterien, ihre nun überflüssigen Gene abzustreifen.

Abbildung 1.9 Zusammenfassende Illustration der Energieproduktion über oxidative Phosphorylierung durch Komplex I (obere Hälfte) und Komplex II (untere Hälfte).

Solange dabei keine unverzichtbaren Gene abhandenkommen, ist das unproblematisch. Wenn hingegen wichtige Gene verloren gehen, sterben Zellen unweigerlich ab. Lane erläutert diesen Prozess in seinem Buch anhand des Beispiels, wie unsere fernen Urahnen vor Millionen von Jahren das Gen einbüßten, das Vitamin C erzeugt. Da sie regelmäßig Früchte aßen, die viel Vitamin C liefern, war dieser Genverlust zum Glück keine Katastrophe. Sie haben auch so überlebt und sich vermehrt. Woher wissen wir nun, dass der Mensch dieses Gen einst besaß, es irgendwann jedoch verlor? Ein Großteil dieses Gens ruht nach wie vor in unserer „Junk-DNA“ (im „Genmüll“), und dieser verbliebene Teil bildet eine Parallele zu dem Gen, mit dem anderen Spezies bis heute Vitamin C erzeugen.

Der Verlust eines Gens im Namen der Effizienz ist völlig normal. Bakterien können unnötige Gene innerhalb von Stunden bis Tagen verlieren. Warum ist das effizient? Nun, Bakterien vermehren sich über Zellteilung, und diese erfordert viel Energie. Andererseits produzieren Bakterien (im Vergleich zu eukaryoten Zellen) nur sehr wenig Energie. Je kleiner die Bakterien-DNA ist, desto weniger Energie ist erforderlich, um die gesamte DNA für die Tochterzelle zu kopieren. Wie effizient dieser Genverlust auf dem Hauptchromosom von Bakterien ist, erkennt man an der geringen Menge Junk-DNA darauf.

Man möchte meinen, dieser Weg führe geradewegs in die Sackgasse, denn schließlich könnten die Bakterien die abgestreiften Gene ja später noch einmal brauchen. Aber das Entsorgen von Genen ist weniger selbstmörderisch, als es auf den ersten Blick erscheinen mag. Das liegt daran, dass Bakterien dieselben – und andere – Gene später erneut aufnehmen können, falls sie sie doch noch einmal brauchen. Dabei kommt das Konzept des lateralen Gentransfers ins Spiel. Bakterien können DNA aus ihrer Umgebung (zum Beispiel aus toten Zellen oder anderen Bakterien) aufnehmen. Diese „Kopulation“ wird als bakterielle Konjugation bezeichnet und ist dem Gentransfer beim menschlichen Geschlechtsverkehr gar nicht so unähnlich. (Ein gewisser Unterschied besteht natürlich – es geht mir nur darum, dass Bakterien neue Gene gewinnen können und dies auch tun.) Da Bakterien durch lateralen Gentransfer Gene aufnehmen können, müssen die großen Agrar- und Biotechkonzerne in meinen Augen noch weit mehr Forschungen anstrengen, ehe sie genetisch manipulierte Pflanzen und Tiere in die Nahrungskette einschleusen. Schließlich können unsere Darmbakterien oder die Bakterien im Darm von Nutztieren solche gezielt veränderten Gene übernehmen, und sie können auch auf zahllosen Umwegen „entwischen“ und in Fauna und Flora irreversible Schäden anrichten.

Das derartige Aufnehmen und Abgeben von Genen hält das Leben beständig im Fluss – was gut ist, weil es damit unwahrscheinlich wird, dass zu einem beliebigen Zeitpunkt alle redundanten Gene aus einer bestehenden Bakteriengemeinschaft verloren gegangen sind. Zumindest ein Bruchteil der Bakterien einer bestimmten Gemeinschaft dürfte jeweils noch eine voll funktionsfähige Kopie dieses redundanten Gens besitzen. Wenn sich die Umweltbedingungen ändern und dieses Gen plötzlich wichtig wird, können die Bakterien mit diesem Gen es über lateralen Gentransfer an die Bakterien in ihrer Nähe weitergeben. Diese Bereitschaft zum Teilen von Genen erklärt, warum ganze Bakterienpopulationen derart schnell eine Antibiotikaresistenz entwickeln können. Zugleich ist sie der Grund, warum kanadische und US-amerikanische Regulierungsbehörden regelmäßig Nachweise verlangen, dass Probiotikastränge in Nahrungsergänzungsmitteln keine Antibiotikaresistenz aufweisen (denn diese Gene könnten leicht auf potenziell pathogene Bakterien im Darm überspringen). Bei den winzigen Chromosomenringen der bereits erwähnten Plasmiden verläuft das Tempo des lateralen Gentransfers deutlich schneller. Bakterien können aber auch Gene aus ihren Hauptchromosomen übertragen, was einfach langsamer geschieht. Tendenziell wird jedes Gen, das nicht regelmäßig verwendet oder aktuell nicht benötigt wird, zugunsten schnellerer, effizienterer Replikation verworfen.

Als Abkömmlinge von Bakterien haben die Mitochondrien über diesen Prozess die meisten ihrer Gene eingebüßt. Wozu aber brauchte das Mitochondrium überhaupt noch Gene, wo es doch als verwöhnter Parasit in seinem Wirt lebte? Das ist eine gute Frage, besonders wenn man bedenkt, dass jede Zelle einige hundert bis tausend Mitochondrien besitzt und dass jedes Mitochondrium fünf bis zehn DNA-Kopien enthält. Lane hat sich ausführlich mit diesem Problem befasst. Zum Zeitpunkt der Teilung ist die Menge der Mitochondrien pro Zelle eine echte Bürde. Sowohl bei der Teilung der Mitochondrien – der mitochondrialen Fission oder mitochondrialen Biogenese – als auch bei der Zellteilung müssen all diese Mitochondriengene mitkopiert werden. Zudem muss jedes Mitochondrium seinen eigenen Apparat zur Gentranslation sowie proteinbildende Ribosomen aufrechterhalten. Dieser Prozess erscheint für die Nachfahren von Bakterien, die auf kompromissloser Effizienz beruhen, eher ineffizient.

Hinzu kommen potenziell katastrophale Folgen, wenn Mitochondrien mit unterschiedlichem Genom in derselben Zelle vorliegen (zum Beispiel, wenn väterliche Mitochondrien aus der Samenzelle überleben und mit den mütterlichen Mitochondrien aus dem Ei koexistieren – was meist zu einer Fehlgeburt führt). Vermeidbar wäre dies zum Beispiel durch die dauerhafte Übertragung aller Mitochondriengene auf den Zellkern.

Wenig sinnvoll erscheint zudem, dass das exponierte, wehrlose genetische Material in den Mitochondrien unmittelbar neben den Elektronentransportketten liegt, die immer wieder destruktive freie Radikale erzeugen. Diese freien Radikale können die mtDNA schädigen und Mutationen auslösen, was zum Absterben des Mitochondriums (und in der Folge zu diversen Krankheiten einschließlich Krebs) führen kann. Darauf komme ich später noch zurück.

Warum also wurde nicht das gesamte Erbgut der Mitochondrien in den Zellkern übertragen? Wenn diese DNA nach fast zwei Milliarden Jahren Evolution trotz guter und logischer Gegenargumente nach wie vor in den Mitochondrien ruht, muss es einen logischen Grund dafür geben – und das sollte schon ein sehr überzeugender Grund sein.

Ein Grund für die Erhaltung bestimmter Gene scheint darin zu liegen, dass sie die oxidative Phosphorylierung steuern. Das Tempo der oxidativen Phosphorylierung reagiert sehr sensibel auf den jeweiligen Energiebedarf, der oftmals von einer Minute zur anderen schwanken kann, je nachdem, ob wir wach sind oder schlafen, Sport treiben oder sitzen, mit einer Grippe kämpfen, eine Prüfung schreiben, verdauen, dieses Buch lesen oder was auch immer. Bei solchen rasch veränderlichen Szenarien müssen die Mitochondrien die Energieproduktion auf zellulärer Ebene prompt anpassen können, und zudem muss jede Zelle – ob Muskelzelle, Gehirnzelle, weißes Blutkörperchen, Darmzelle oder Leberzelle – individuell reagieren.

Eine geschmeidige Reaktion auf solche abrupten Veränderungen des Energiebedarfs müssen die Mitochondrien unmittelbar vor Ort justieren können, und diese Kontrolle wird über bestimmte Gene in der mtDNA sichergestellt. Die Reaktionen, die in der Elektronentransportkette in der Innenmembran der Mitochondrien ablaufen, müssen auf der Ebene des individuellen Mitochondriums genau reguliert werden. Wenn dieser Prozess aus der Ferne gesteuert werden müsste – über Gene, die fernab im Zellkern stecken –, wäre dies nicht nur ineffizient, sondern die Zelle könnte auf einen abrupt veränderten Energiebedarf auch nicht rasch genug reagieren.

Klingt das so weit einleuchtend? Gut! Dann sollten wir uns mit dem Gesetz von Angebot und Nachfrage befassen, ehe wir genauer überlegen, warum die Mitochondrien noch eigene Gene besitzen. Sie erinnern sich sicher, dass der gesamte Prozess in den Mitochondrien – von den einzelnen Komplexen in der Elektronentransportkette bis hin zur ATP-Erzeugung durch ATPase – wie ein fein abgestimmtes Räderwerk ineinandergreift. Die Geschwindigkeit des einen Rädchens hat Einfluss auf die des nächsten. Bei hohem Energiebedarf fließen die Elektronen rasch die Transportkette hinunter. Die Protonen werden schnell gepumpt, und der Protonengradient steigt zügig an (womit das Protonenreservoir sich füllt). Je steiler der Protonengradient, desto höher wird der Druck, rasch ATP zu bilden, weil die Protonen durch die ATPase gedrängt werden.

Die oxidative Phosphorylierung verwandelt aber auch dann alles ADP in ATP, wenn kein ATP-Bedarf besteht. Da die Zelle das ATP nicht verbraucht (wobei sie es wieder in ADP und Phosphat zerlegen würde), muss die ATPase ihren Dienst mangels Rohmaterial einstellen. Ab diesem Zeitpunkt können die Protonen die ATPase nicht mehr passieren, und das Protonenreservoir wird immer voller. Sobald der Protonengradient einen bestimmten Wert übersteigt, reicht die geringe Energiemenge, die entsteht, wenn die Elektronen über ihre Transportkette rinnen, nicht mehr aus, um gegen dieses starke Gefälle anzupumpen. Das Ausbleiben der Protonenpumpe führt dazu, dass der Elektronenstrom entlang der Kette ins Stocken und schließlich zum Erliegen kommt. Aber keine Sorge, sobald der Energiebedarf wieder steigt, gerät der Kreislauf wieder in Gang, und die Zelle verbraucht etwas ATP (wobei wieder ADP und Phosphat als Ausgangsbasis für die Arbeit der ATPase entsteht). Genau deshalb ist Bewegung so wichtig, denn sie verbraucht ATP. Auch hierzu kommen wir später noch. Es könnte natürlich auch zu wenig Sauerstoff vorliegen, wenn etwa bei einem Schlaganfall die Durchblutung bestimmter Gehirnareale ausbleibt. Ohne ausreichend Sauerstoff können die Elektronen am Ende der Atmungskette nicht abgenommen werden und stauen sich auf, ganz wie bei einem Verkehrsstau. Damit kommt die oxidative Phosphorylierung zum Stillstand. In beiden Situationen können die aufgestauten freien Elektronen austreten und freie Radikale erzeugen.

Neben Angebot und Nachfrage müssen wir jedoch weitere Komponenten der Elektronentransportkette berücksichtigen. Jede Komponente kann entweder reduziert (ein Elektron bekommen) oder oxidiert (ein Elektron abgeben) werden, aber nicht beides gleichzeitig. Wenn Komplex I also bereits ein Elektron bekommen hat, kann er kein weiteres aufnehmen, ehe er das erste an das nächste Carrier-Molekül in der Kette, Ubiquinon, weitergereicht hat. Bis dieses Elektron übergeben ist, stockt die Atmungskette. Wenn umgekehrt Komplex I kein Elektron hat, kann es so lange nichts an Ubiquinon weitergeben, bis es (von NADH) ein Elektron erhalten hat. Die Atmungskette stockt, bis dieses Elektron eingetroffen ist.

Diese Abfolge von Reduktion und Oxidation, die gemeinhin als Redoxreaktion bekannt ist, gilt in der Medizin als zukunftsweisendes Forschungsgebiet. In jedem Mitochondrium gibt es Tausende von Elektronentransportketten (pro Mitochondrium knapp 10 000, was eine beeindruckende Zahl ist), und die oxidative Phosphorylierung verläuft am reibungslosesten, wenn zwischen oxidierten und reduzierten Transportmolekülen (Carrierproteinen) ein ausgewogenes Verhältnis von 50:50 besteht.

Wenn dieses Gleichgewicht verloren geht, werden nicht nur oxidative Phosphorylierung und Energieproduktion ausgebremst, sondern auch die Mitochondrien massiv geschädigt. Das liegt daran, dass jedes Transportmolekül in der Kette reaktiv ist. Bei normalem Elektronenfluss gibt jeder Carrier seine Elektronen an den nächsten Carrier weiter, der ein etwas höheres Bedürfnis nach diesem Elektron hat als sein Vorgänger. Da die Carrier jedoch nicht gleichzeitig oxidiert und reduziert werden können, ist die Elektronentransportkette in dem Moment blockiert, wenn das folgende Molekül bereits ein Elektron hat. Dann besteht die Möglichkeit, dass dieses Elektron vorzeitig mit Sauerstoff reagiert. Wenn Sauerstoff ein Elektron nicht von Komplex IV (dem letzten Trägermolekül in der Kette), sondern von einem anderen Carrier bekommt, entsteht das giftige freie Radikal Superoxid. Das ist nicht unbedingt schlimm (worauf ich später eingehe). An dieser Stelle sollten wir jedoch bedenken, dass Superoxid anschließend alle möglichen biologischen Moleküle schädigen kann. Und das wollen wir in der Regel nicht. Der Vorgang ließe sich mit Zügen auf einer Bahnstrecke vergleichen: Wenn ein Zug einen bestimmten Bahnhof nicht rechtzeitig verlässt, kann der nächste Zug nicht einfahren. Bestenfalls gerät dann der Bahnverkehr ins Stocken. Falls ein herannahender Zug aber kein Signal erhält, dass der Bahnhof besetzt ist, und nicht früh genug abbremst, kann es leicht zu einem Unfall kommen. Die Waggons entgleisen, und es kommt zu unterschiedlichen Schäden.

Daher sorgt die Erhaltung einer 50:50-Bilanz für die Redoxreaktion nicht nur für einen raschen, effizienten Elektronenfluss entlang der Transportkette, sondern sie minimiert auch das Risiko für die Bildung des freien Radikals Superoxid. Die Erhaltung dieses Gleichgewichts hängt jedoch auch vom Verhältnis der Carriermoleküle in der Elektronentransportkette zueinander ab. Hat ein Mitochondrium beispielsweise jede Menge Komplex I, der ein Elektron von NADH übernommen hat, aber nicht genug Ubiquinon, so jonglieren viele „volle“ Komplex-I-Einheiten mit ihrem Elektron herum, bis dieses irgendwann auf Sauerstoff überspringt. Und wie alles im Körper ist auch die relative Menge aller Komponenten der Elektronentransportkette beständig im Fluss. Alles wird unablässig abgebaut und ersetzt.

Ein radikales Signal: Der positive Einfluss der freien Radikale

Nach diesem umfangreichen Exkurs können wir uns wieder der Antwort auf die ursprüngliche Frage zuwenden: Warum brauchen die Mitochondrien überhaupt noch Gene? Nehmen wir einmal an, in einer Zelle gäbe es 1 000 Mitochondrien. Jedes davon besäße rund 10 000 Elektronentransportketten. Nun hätte eines dieser Mitochondrien nicht genug Komplex IV, das letzte Transportmolekül in der Kette. Daraufhin wird in diesem speziellen Mitochondrium die oxidative Phosphorylierung langsamer, und die Elektronen in der Kette stauen sich. Nun entwischen die Elektronen und bilden freie Superoxidradikale. Damit besteht die Gefahr, dass dieses Mitochondrium irreparabel geschädigt wird. Die logische Lösung wäre, mehr Komplex IV zu codieren. Doch wie soll das Mitochondrium signalisieren, dass es mehr Komplex IV braucht? Das Signal scheinen die freien Radikale selbst zu sein. Sie können zwar großen Schaden anrichten, aber auch die Aktion der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren steuern, die aktiviert werden, sobald Oxidationen durch freie Radikale stattfinden. Diese Transkriptionsfaktoren gehen nun ihrerseits daran, die Genaktivität zu verändern, damit mehr Komplex IV codiert wird.

Nun stellen Sie sich vielleicht die Frage: „Woher weiß die Zelle, dass dieses freie Radikal das Signal ist, dass mehr Komplex IV gebildet werden sollte?“ Schließlich kann auch ein geringer Energiebedarf oder eine Sauerstoffunterversorgung zur Entstehung von freien Radikalen führen, und dann würde die Herstellung neuer Komplexe nicht weiterhelfen. Dieses Wissen gewinnt die Zelle, indem sie die Botschaft des freien Radikals in den entsprechenden Kontext setzt, so wie wir Menschen es in jedem Gespräch vornehmen. Wir können eine Botschaft nur dann richtig interpretieren, wenn noch weitere Informationen vorliegen, in diesem Fall zum Beispiel die ATP-Mengen. Wenn zu wenig Komplex-IV-Einheiten vorhanden sind, geht der ATP-Spiegel zurück (die Elektronentransportkette staut sich, weil die Elektronen zu langsam abfließen). Die erzeugten freien Radikale würden demnach im Einklang mit einem niedrigen ATP-Spiegel so interpretiert werden, dass die Transkriptionsfaktoren die Gene für die Komplex-IV-Produktion aktivieren. Entdeckt die Zelle hingegen einen hohen ATP-Spiegel, so würde der Zuwachs an freien Radikalen eher darauf hindeuten, dass der Protonengradient verringert werden sollte. Dann sollten vielleicht mehr Entkopplungsproteine erzeugt werden, wozu wir später noch kommen.

Nehmen wir nun an, alle Gene säßen im Zellkern. Die Botschaft, dass freie Radikale vorliegen, trifft ein, und der Zellkern bestellt mehr Komplex IV. Dann bindet er diese neuen Proteine an andere Proteine (als Adressaufkleber sozusagen), damit sie wieder in das Mitochondrium gelangen. Ein solches „Adressprotein“ kann den Proteinen jedoch nur mitteilen, dass sie in ein Mitochondrium gehören. Sie würden nicht erfahren, welches spezifische Mitochondrium den neuen Komplex IV benötigt.

Das ist, als ob ich jemandem in einer anderen Stadt ein Päckchen schicke. Ohne die genaue Adresse ist die Chance sehr gering, dass das Päckchen diese Person erreicht. Wenn wir nun berücksichtigen, dass die Mitochondrien sich ständig verändern (sie werden abgebaut, teilen sich durch Fission oder verschmelzen durch Fusion miteinander), wäre dieses System nicht sonderlich effizient – nicht einmal wenn der Kern das frisch konstruierte Protein mit einer konkreten Adresse versehen würde. Denn die Adresse wäre womöglich gar nicht mehr vorhanden.

Damit würden all diese neuen Komplex-IV-Einheiten gleichmäßig über alle 1 000 Mitochondrien in der Zelle verteilt werden. Das Mitochondrium, das sie braucht und welches das ursprüngliche Signal gesendet hat, bekommt nicht annähernd genug Komplex IV. Die übrigen hingegen erhalten zuviel davon (und schicken dem Kern ihrerseits die Botschaft, dass er aufhören soll, noch mehr Komplex IV zu erzeugen). Die Probleme liegen auf der Hand. Die zentrale Botschaft lautet: Wenn die Mitochondrien ihr Schicksal nicht selbst steuern können, hat irgendwann die gesamte Zelle Probleme mit der Energieproduktion.

Betrachten wir nun dasselbe Szenario; diesmal aber liegen die Gene für Komplex IV im Mitochondrium (was der Realität entspricht). Sobald das Signal „freies Radikal“ mehr Komplex IV verlangt, gelangt es ohne Umwege zur mtDNA, die praktischerweise in unmittelbarer Nachbarschaft zum Entstehungsort dieses Signals liegt. Damit kann auch die Reaktion sehr prompt erfolgen. Die lokal gespeicherten Gene weisen die Ribosomen im Mitochondrium an, mehr Komplex IV herzustellen, der dann sofort in die Elektronentransportkette eingepasst wird, den Elektronenstau auflöst und wieder eine effiziente oxidative Phosphorylierung ermöglicht. Umgekehrt bliebe auch die Botschaft, dass jetzt genug Komplex IV vorliegt, im Mitochondrium selbst und würde eine sofortige Reaktion auslösen.

Diese schnelle lokale Reaktion liefe in jedem der über 1 000 Mitochondrien der Zelle ab. Manche bräuchten mehr Komplex I, andere mehr Komplex III, wieder andere eine Entschärfung ihres Protonengradienten. Einerseits ist es also extrem aufwendig für die Zelle, die zehntausendfachen Kopien der mtDNA zu erhalten; andererseits wäre die Alternative (nur eine Kopie im Zellkern) am Ende weitaus kostspieliger und schädlicher.

Gestatten Sie mir einen letzten Abstecher in die Reaktionsketten: Die Atmungskomplexe bestehen aus einer Reihe separater Proteinuntereinheiten. Nicht jede dieser Untereinheiten wird von der mtDNA codiert. Von den insgesamt 74 verschiedenen Untereinheiten (46 in Komplex I, 4 in Komplex II, 11 in einem Komplex-III-Dimer und 13 in Komplex 4) werden ganze 13 von der mtDNA codiert. Der Rest stammt von den Genen im Zellkern. Die Komplexe der Elektronentransportkette setzen sich aus Proteinen zusammen, die von zwei verschiedenen Genomen codiert werden.

Wie aber kann dann ein Mitochondrium, das nur einen Bruchteil der erforderlichen Gene für den gesamten Komplex der Elektronentransportkette besitzt, selbstständig agieren? Offenbar bilden sich die Atmungskomplexe um einige entscheidende Untereinheiten herum. Sobald diese wichtigen Untereinheiten in der inneren Mitochondrienmembran eingebettet sind, ziehen sie die restlichen Untereinheiten geradezu magnetisch an, wobei sich diese wie von selbst passend zusammenfügen. Genau diese entscheidenden Untereinheiten werden glücklicherweise von den mt-Genen selbst codiert, und so behält das Mitochondrium die Oberhoheit über die Anzahl der neu gebildeten Komplexe.

Da eine Zelle ständig Hunderte bis Tausende an Mitochondrien besitzt, dürfte die Gesamtzahl dieser entscheidenden Untereinheiten in der inneren Mitochondrienmembran relativ konstant bleiben. Die nukleären Gene und die Gesamttranskriptionsrate sollten somit ebenfalls einigermaßen konstant bleiben. Damit können die individuellen Mitochondrien ihre jeweilige oxidative Phosphorylierung im eigenen Tempo betreiben, wohingegen der Zellkern die Gesamtrate der Energieproduktion in der Zelle aussteuert.

Interessanterweise werden alle Proteinuntereinheiten in Komplex II (der aus nur vier Untereinheiten besteht) von den nukleären Genen codiert. Das ist jedoch kein Gegenargument für die bisherigen Überlegungen, weil Komplex III von Komplex I und Komplex II Elektronen erhält. Wenn ein Mitochondrium nur die Produktion der Komplexe I, III und IV im eigenen Tempo steuert, kann es das Tempo der oxidativen Phosphorylierung dennoch weitgehend selber bestimmen. Bedenkt man ferner, dass Komplex II der einzige Komplex ist, der keine Protonen pumpt, so erscheint es wahrscheinlich, dass die Gene für alle vier Proteinuntereinheiten in Komplex II irgendwann im Verlauf der Milliarden Jahre unserer Evolution auf den Nukleus übertragen wurden, um die genetische Last ein wenig zu verringern und etwas mehr genetische Effizienz zu gewinnen.

Mitochondrienmutationen: Der Anfang vom Ende

Mit der Zeit sammeln sich auf der mtDNA immer mehr Mutationen an. Wenn nicht zufällig eine neue Mutation die alte Sequenz wiederherstellt oder diese durch eine Rekombination mit einem ursprünglichen DNA-Strang kopiert wird, geht die ursprüngliche Sequenz unwiederbringlich verloren. Fehlinformationen auf den Genen führen zu fehlerhaften Proteinen, die nicht so funktionieren, wie sie sollten.

Sobald die Mutationen Teile der vielen Proteineinheiten in der Elektronentransportkette der Mitochondrien betreffen, werden mehr Elektronen frei. Dadurch entstehen mehr freie Radikale, und die Situation kann schnell eskalieren. Es ist leider keineswegs unwahrscheinlich, dass die freien Radikale die Gene für die Transportmoleküle schädigen. Schließlich liegt die mtDNA unmittelbar neben dem Hauptentstehungsort der freien Radikale. Zudem fehlt der mtDNA die Proteinhülle, die sich schützend um die nDNA legt. Die mtDNA kann sich nur sehr eingeschränkt selbst reparieren und hat keine Junk-DNA, sondern die Gene sind dicht gepackt, sodass sich jegliche Mutation negativ auswirken dürfte. Damit ist es nur eine Frage der Zeit, bis diese Gene Schaden nehmen, der sich auf die Funktion der Transportkette und die oxidative Phosphorylierung auswirkt.

Ein radikales Todessignal

Rein intuitiv müsste die Entstehungsrate von freien Radikalen mengenmäßig mit dem Tempo der Zellatmung zusammenhängen. Das ist jedoch ein Trugschluss. Natürlich wirken diverse Faktoren auf die Leckagerate ein, die auch zur Zellatmungsrate beitragen, darunter Energiebedarf und -umsatz, Entkopplung und andere. Am Ende jedoch kommt es darauf an, ob Elektronen (und Sauerstoff) verfügbar sind.

Die Hauptursache für Schäden an den Mitochondrien sind freie Radikale, die in den Mitochondrien selbst entstehen. Laut aktuellen Forschungsergebnissen geht die Bildung von freien Radikalen mehrheitlich von den Komplexen I und III aus. Komplex I scheint freie Radikale zu produzieren, wenn der vorhandene Treibstoff den Bedarf überschreitet, und Komplex III scheint freie Radikale zu erzeugen, wenn ATP nicht schnell genug verbraucht wird.

Bei einer normalen oxidativen Phosphorylierung werden 0,4 bis 4,0 Prozent des Sauerstoffs in den Mitochondrien in freie Superoxidradikale umgewandelt. Dieses Superoxid wird durch Superoxid-Dismutase zu Wasserstoffperoxid (H₂O₂). Wasserstoffperoxid wiederum wird über Glutathion-Peroxidase (ein wichtiges antioxidierendes Enzym des Körpers) oder Peroxiredoxin III in Wasser verwandelt. Können diese Enzyme die freien Superoxidradikale jedoch nicht schnell genug zu Wasser abbauen oder steigt die Superoxiderzeugung aus dem einen oder anderen Grund stark an, kommt es vermehrt zu oxidativen Schäden in den Mitochondrien.

Im Laborversuch schädigt Superoxid das Eisen-Schwefel-Zentrum in der Einheit Aconitase. Dabei wird Eisen frei, das mit H₂O₂ zu Hydroxyl-Radikalen reagiert. Außerdem entsteht über die mitochondriale NO-Synthase Stickoxid (NO), das aus dem Zytosol ebenfalls frei in die Mitochondrien diffundiert. NO reagiert mit Sauerstoff zu Peroxynitrit, einem weiteren freien Radikal. Diese Radikale (und andere) können den Mitochondrien und anderen Zellkomponenten zusammen großen Schaden zufügen.

All dies geschieht jedoch nur, wenn sowohl Treibstoff als auch Sauerstoff vorhanden sind. Wie wäre das demnach bei einem Menschen in einem Entwicklungsland, in dem gerade eine Hungersnot herrscht? Dieser Mensch hätte mangels Nahrung kaum Elektronen, die die Elektronentransportkette passieren könnten. Selbst wenn reichlich Sauerstoff vorhanden ist, können kaum freie Radikale entstehen, weil zu wenig Elektronen vorliegen.

Und was wäre umgekehrt mit einem gut genährten, intensiv trainierenden Spitzensportler? Seine Muskeln bekämen reichlich Treibstoff, hätten aber auch einen hohen Energiebedarf. Die Elektronen fließen gleichmäßig über die Transportkette zum Sauerstoff, und da das ATP ständig verbraucht wird, treten kaum Elektronen aus.

Doch was ist mit einer gut genährten Person mit sitzender Lebensweise? In diesem Fall bekommen die Mitochondrien jede Menge Treibstoff, aber die Zellen verbrauchen das erzeugte ATP nicht. Der ATP-Spiegel bleibt hoch, der Umsatz gering. Bei einem derart niedrigen ATP-Bedarf stauen sich in den Transportketten überschüssige Elektronen an. Es ist viel Sauerstoff vorhanden, und es gibt viele reaktionsfreudige Elektronen, sodass sich viele freie Radikale bilden. Dieser Anstieg der freien Radikale übersteigt das natürliche Antioxidationssystem, worauf die Lipide in den Mitochondrienmembranen oxidieren. Diese Oxidation setzt Cytochrom c aus der inneren Membran frei (das eigentlich Elektronen von Komplex III an Komplex IV weiterreichen soll) und nun in den Intermembranraum gerät. An diesem Punkt kommt der Elektronenfluss entlang der Elektronentransportkette zum Stillstand. Stromaufwärts stauen sich die Elektronen an, treten aus der Kette aus und bilden noch mehr freie Radikale. Sobald eine bestimmte Schwelle überschritten wird, öffnen sich bestimmte Poren in der äußeren Mitochondrienmembran und leiten die ersten Schritte zum zellulären Suizid ein.

Tot oder lebendig: So entscheiden die Mitochondrien über Leben und Tod

Die wohl zweitwichtigste Funktion der Mitochondrien nach der Energieproduktion ist die Regulierung des Zelltods. Wenn Zellen verbraucht oder zu sehr beschädigt sind, müssen sie „Selbstmord“ begehen: Die Apoptose beginnt. Die Apoptose ist von zentraler Bedeutung für die Integrität und Organisation von Mehrzellern. Falls die Mechanismen, die sie regulieren, versagen, kommt es schlimmstenfalls zu Krebs. Diesen Prozess steuern die Mitochondrien.

Mehrzellige Organismen bestehen aus genetisch identischen Zellen, die zum Wohle des Gesamtorganismus‘ bestimmte Aufgaben erfüllen. Das ist ein einzigartiges Konzept, denn alles Leben hat den angeborenen Wunsch, um jeden Preis zu überleben. Warum und wie geraten Zellen in einem mehrzelligen Organismus somit an den Punkt, dass sie (in den meisten Fällen) zum Wohl des Ganzen gehorsam in den Tod gehen? Wahrscheinlich hat sich dieser Prozess über Jahrmillionen hinweg etabliert, in denen das Durchsetzen dieser altruistischen Verhaltensweise den Mitochondrien übertragen wurde. Sonst würden Mehrzeller überall jede Menge Tumore entwickeln und vermutlich schon in jungen Jahren an Krebs sterben.

Um in einer Gemeinschaft zu leben und von all ihren Vorteilen zu profitieren, muss jede und jeder Einzelne zum Gemeinwohl beitragen und dafür von gewissen selbstsüchtigen Interessen absehen. Krebs ist leider eine häufige Erkrankung, weil die selbstsüchtigen Zellen manchmal nicht rechtzeitig erkannt werden und ihrem Todesurteil entgehen. Solche Krebszellen teilen sich in fieberhaftem Tempo, ohne die Folgen auf den Gesamtorganismus zu beachten. Leider führt das Verhalten solcher Übeltäter am Ende zum Absterben der gesamten Gemeinschaft und damit auch zu ihrem eigenen Tod.

Um dieses Los zu verhindern, hat die Evolution den Mitochondrien eine zentrale Rolle für den zivilisierten Zelltod zugewiesen. Dazu müssen sie verschiedene Signale aus unterschiedlichen Quellen zusammenführen. Sobald das Gesamtbild dieser Signale anzeigt, dass die Zelle nicht mehr richtig funktioniert oder nicht mehr zum Wohl des Gesamtorganismus‘ beiträgt, leiten die Mitochondrien den programmierten Zelltod ein. Zunächst werden dafür bestimmte Membranrezeptoren und Signalwege aktiviert, die eine weitere Organelle, das endoplasmatische Retikulum, einbeziehen. Bei vielen Formen der Apoptose wird über bestimmte Reize der mitochondriale Apoptosekanal (mAC) aktiviert. Sobald dieser Kanal sich öffnet, steigt die Permeabilität der äußeren Membran des Mitochondriums stark an, wodurch sie ihre elektrische Ladung und den Protonengradienten verliert. Daraufhin entstehen plötzlich sehr viele freie Radikale, welche die verschiedenen Lipide der inneren Membran oxidieren. Wird dabei beispielsweise Cardiolipin oxidiert, so kann es sich an Komplex IV binden, der wiederum seinen Platz in der inneren Membran aufgibt und so die Elektronentransportkette absperrt.

Bei diesem Anstieg der freien Radikale wird unter anderem auch Cytochrom c frei, das sich mit anderen Bestandteilen des Zytoplasmas zum „Aptosom“ zusammenschließt, welches wiederum die Enzyme für den Zelltod aktiviert, die Caspasen. Sie erinnern sich? Cytochrom c sorgt dafür, dass Elektronen von Komplex III an Komplex IV weitergereicht werden. Unter normalen Umständen sitzt es fest in der Außenseite der inneren Mitochondrienmembran. Sobald es jedoch frei in der Zelle schwimmt, verbindet es sich mit anderen Molekülen zu einem Komplex, der die Caspasen auf den Plan ruft.

Die Freisetzung von Cytochrom c aus der inneren Membran scheint ein entscheidender Schritt für die Apoptose zu sein. Ab diesem Punkt gibt es in diesem Prozess kein Zurück mehr. Interessanterweise reicht es übrigens, einer gesunden Zelle Cytochrom c zu injizieren, damit sie abstirbt – ein gutes Beispiel für die „Gefährlichkeit von Halbwissen“. In der Elektronentransportkette gibt es zwei Komponenten, die keine Komplexe darstellen, Coenzym Q10 (CoQ10) und Cytochrom c. CoQ10 ist ein Naturheilmittel von verblüffender Wirkung, dessen Einnahme sich bei vielen Gesundheitsproblemen als hilfreich erwiesen hat. Wenn wir jedoch davon ausgehen würden, dass dies auch für Cytochrom c gilt (das ja schließlich Elektronen auf Komplex IV übertragen soll), so würden wir uns umbringen (weshalb es keine Nahrungsergänzungsmittel mit Cytochrom c gibt).

Sind die Caspase-Enzyme einmal aktiviert, bauen sie die Zelle gezielt ab. Solange die Zelle schrumpft und dann zerlegt wird, bleiben ihre Organellen noch einigermaßen intakt und von ihren Membranen umschlossen. Nachbarzellen oder Makrophagen verdauen die Einzelteile und bereiten ihre Wiederverwertung vor. Bei korrekter Durchführung ist die Apoptose ein Ablauf, bei dem die Zelle sich nach einem festen Programm selbst zerstört. Auf diese Weise baut der menschliche Körper Tag für Tag rund zehn Milliarden Zellen ab.

Die Regulierung der Apoptose ist komplex. Bis der Tötungsmechanismus in Gang kommt, sind viele Prüfstellen zu überwinden, und praktisch jedem Schritt stehen andere Proteine entgegen, die sich der Apoptose widersetzen, um falschen Alarm zu verhindern. Doch sobald die Caspasen aktiviert sind, ist der Prozess kaum mehr stoppen. Eine Zelle kann auf tausenderlei Weise erfahren, dass sie sterben muss. Zum Beispiel können aktivierte Immunzellen Signale senden, die eine Apoptose bei Krebszellen auslösen. UV-Strahlen, Umweltgifte und Schadstoffe, Viren und Bakterien, körperlicher Stress und diverse Traumata sowie Entzündungen können DNA-Mutationen bewirken. All diese Auslöser aktivieren am Ende die Caspase-Kaskade. Im Stadium der Caspasen laufen also alle diese Signale irgendwie zusammen, und die Caspasen wiederum werden durch einen Ansturm freier Radikale in Gang gesetzt, der nach der Depolarisierung der inneren Mitochondrienmembran und der Freisetzung von Cytochrom c erfolgt.

Zahlreiche Studien belegen den Wert der Apoptose über die Verhinderung unkontrollierten Wachstums und eine ausgewogene Zellteilung hinaus. Denn die Apoptose gibt es in der Natur überall. Während der menschlichen Embryonalentwicklung beispielsweise sterben in mehreren Wellen Unmengen an Neuronen ab. In bestimmten Gehirnarealen bilden sich über 80 Prozent der in frühen Entwicklungsphasen angelegten Nervenzellen zurück (ein ähnliches Verhältnis wie der Eizellverlust von der Embryonalentwicklung bis zur Geburt). Der Tod all dieser Neuronen gestattet dem Gehirn, sich sehr präzise zu verdrahten. Zwischen bestimmten Neuronen entstehen funktionelle Verbindungen, welche die Ausbildung neuronaler Netzwerke ermöglichen, wohingegen andere ausgemerzt werden. Werden bestimmte dieser Verbindungen nicht entfernt, so könnten ungewöhnliche Verbindungen zwischen Hirnarealen bestehen bleiben, die normalerweise nicht direkt miteinander kommunizieren. Das könnte erklären, weshalb manche Menschen Farben oder Oberflächenbeschaffenheiten wahrnehmen, wenn sie Zahlen sehen, oder warum bestimmte Ziffern mit bestimmten Emotionen verknüpft werden (sogenannte Synästhesie).

Ein Beispiel aus Lanes Werk beschreibt, wie wir zugunsten der Fingerbildung bestimmte Anlagen an unseren Händen nicht ausbilden. Denn nach der Handentwicklung setzt die Apoptose ein und entfernt die Zellen zwischen den Fingern. Misslingt dieser Versuch, so bekommt das Kind Schwimmhäute. Die Körperformung entsteht also nicht durch Hinzufügen, sondern durch Wegnehmen.

Beim nekrotischen Zelltod hingegen, der Nekrose, schwillt die Zelle an, bis sie reißt. Die Organellen zerfallen, und es kommt meist zu Entzündungen. Dieser Prozess kann auch mit der Öffnung eines Kanals in der inneren Mitochondrienmembran beginnen, dem Megakanal (auch als mitochondriale Permeabilitäts-Transitions-Pore oder mPTP bezeichnet). Hinzu kommt ein in jüngerer Zeit entdeckter dritter Mechanismus des Zelltods, der zwischen Apoptose und Nekrose einzuordnen ist, die Nekroptose (eine programmierte Form der Nekrose), an der die mPTP beteiligt sein kann.

Die Untersuchung des Zelltods ist eine komplexe Angelegenheit. Noch komplizierter wird sie angesichts von Studien, denen zufolge die Apoptose dicht von der Nekrose gefolgt ist und umgekehrt. Offenbar können all diese zellulären Prozesse also nahezu gleichzeitig ablaufen. Doch unabhängig davon, welcher Signalweg den Zelltod einleitet, spielen die Mitochondrien immer eine zentrale Rolle.

Überholte Theorien zur Alterung

Unabhängig von der Lebensspanne altern alle Tiere in ähnlicher Form, nur in unterschiedlichem Tempo. Tiere mit schneller Stoffwechselrate altern schneller und erliegen bald degenerativen Erkrankungen. Bei Lebewesen mit langsamer Stoffwechselrate folgt die Alterung demselben Prozess, doch er zieht sich länger hin.

Die Faustregel lautet: Je größer das Tier, desto langsamer die Stoffwechselrate und desto länger die Lebensdauer. Eine Ausnahme bilden laut Lane die Vögel, die einen schnelleren Stoffwechsel, aber auch ein langes Leben mit einem geringen Risiko für altersbedingte degenerative Erkrankungen haben. Ihre Mitochondrien geben weit weniger freie Radikale ab, und dieser Umstand hat unmittelbaren Einfluss auf die Alterung, das Krankheitsrisiko und den Tod selbst (worauf ich noch näher eingehen werde).

In einem Kurvendiagramm, das die Lebensdauer im Vergleich zum durchschnittlichen Ruhestoffwechsel darstellt, würde ein Vogel ein Säugetier mit vergleichbarer Stoffwechselrate mindestens um das Drei- bis Vierfache schlagen. Lane vergleicht in seinem Buch eine Taube mit einer Ratte. Beide haben eine ähnliche Ruhestoffwechselrate, aber die Taube kann 35 Jahre alt werden, die Ratte hingegen nur drei bis vier Jahre. Dazu muss eine Taube jedoch nicht etwa ihr Lebenstempo herunterschrauben – ihr Leben verläuft genauso rasant wie das einer Ratte. Lane zufolge leben auch wir Menschen länger, als wir „sollten“. Offenbar werden wir drei- bis viermal älter als andere Säugetiere mit vergleichbarer Ruhestoffwechselrate.

Wichtig ist auch, das Altern nicht mit degenerativen Erkrankungen gleichzusetzen. Zwar entwickeln die meisten warmblütigen Säugetiere im Alter immer mehr degenerative Erkrankungen – aber eben nicht alle. Das ist ein Lichtblick, denn so können wir uns ein langes Leben vorstellen, das kaum oder gar keine Abbauerscheinungen mit sich bringt. Ein langes, gesundes Leben. Wünscht sich das nicht jeder?

Falls und wenn ein Säugetier derartige Erkrankungen entwickelt, so geschieht dies nicht zu einem feststehenden Zeitpunkt, sondern in Relation zu seiner Lebensdauer, und die umfasst für jede Spezies einen bestimmten Zeitraum. Ratten werden im Labor gern verwendet, um menschliche Krankheiten zu erforschen, weil sie ähnliche Alterskrankheiten entwickeln wie wir – allerdings schon nach zwei bis drei Jahren, nicht erst nach Jahrzehnten. Ratten können Diabetes und Adipositas bekommen. Sie können Krebs, Herzschwäche, Blindheit und Demenz entwickeln. An diesen Krankheiten leiden auch viele Vögel, doch bei ihnen treten sie erst nach einigen Jahrzehnten auf, weshalb sie als Versuchstiere in Bezug auf menschliche Erkrankungen ungeeignet sind.

In meinem ersten Jahr an der medizinischen Hochschule – lange vor der Arbeit an diesem Buch – schrieb ich zu diesem Thema ein Essay. Es ging um eine Theorie, die ich mir damals ausgedacht hatte, ohne sie belegen zu können, wohlgemerkt. Ich hielt Tod und altersabhängige degenerative Erkrankungen nicht für „normal“, sondern war der Ansicht, dass der Mensch eigentlich dazu bestimmt sei, bei bester Gesundheit endlos lange zu leben. Die These lautete, dass Tod und Krankheit eine Erfindung der Evolution seien, um auf Kosten des Individuums das Überleben der menschlichen Spezies zu sichern. Je schneller wir altern und sterben, umso schneller müssen wir uns vermehren. Wenn wir nicht älter werden oder sterben würden, gäbe es keinen Grund, sich zu vermehren. Ohne Alterung oder Tod stünde das Überleben der Menschheit auf dem Spiel, denn wir könnten uns schlechter an veränderte Umweltbedingungen anpassen. Und je länger eine Spezies lebt, desto länger wird der Abstand zwischen den Generationen. Je mehr „Generationen“ eine Spezies in einem gegebenen Zeitraum hervorbringt, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine hilfreiche Kombination der bereitstehenden Gene (von Mutter und Vater) entsteht und so eine zufällige, positive Mutation in den Genpool einfließt. Und diese verbesserte Bandbreite der Gene erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass einige aus der Population jedwede Umweltveränderung überleben. In meiner Theorie diente das Altern als hilfreiche „Mutation“ daher ursprünglich dazu, uns den Anreiz zu geben, uns alle 15 bis 30 Jahre zu reproduzieren. Ich weiß, dass diese Theorie zahlreiche Lücken aufweist (wohl deshalb habe ich die damalige Prüfung nur gerade so bestanden). Doch wer hätte gedacht, dass ich Jahre später in diesem Buch ähnlichen Gedanken nachgehe. Diesmal jedoch (ich lerne aus meinen Fehlern!) stütze ich mich auf signifikante wissenschaftliche Belege aus mehreren Jahrzehnten und diversen Forschungsgebieten.

Zur Frage, warum wir altern, gibt es diverse Theorien. Gemäß der endokrinen Theorie beruht die Alterung beispielsweise auf dem Rückgang bestimmter Hormone wie Testosteron oder Östrogen. Aber ist das wirklich die Ursache oder vielmehr eine Folge? Warum geht der Spiegel dieser Hormone überhaupt zurück?

Auch Abnutzung wird diskutiert, was voraussetzt, dass Zellen im Laufe der Jahre von Natur aus degenerieren. Das klingt nachvollziehbar und ist daher eine beliebte Theorie. Aber warum degenerieren die Zellen? Warum verläuft die Abnutzung bei unterschiedlichen Spezies so unterschiedlich schnell?

Und was ist mit der Telomer-Theorie? Die Telomere – die „Endkappen“ der Chromosomen, die im Laufe des Lebens allmählich kürzer werden – verhalten sich von Art zu Art derart unterschiedlich (sogar innerhalb der verschiedenen Gewebearten des Menschen), dass sie unmöglich der zentrale Grund für die Alterung sein können. Außerdem ist diese Theorie bisher viel zu lückenhaft.

Wenn man immer wieder nach dem Warum fragt, zeigt sich, dass die meisten Theorien den Kausalitätstest nicht bestehen oder genau das postulieren, was sie belegen wollen. Eine gute Theorie muss eine Vielzahl offensichtlicher Widersprüche, Paradoxe und Logikschwächen überwinden. Sie muss auch widersprüchliche Beobachtungen bei verschiedenen Spezies erklären. Womit wir bei der Freie-Radikale-Theorie wären, der zufolge Alterung und eine festgelegte Lebensspanne auf Schäden durch freie Radikale zurückgehen. Tatsächlich erklärt diese Theorie viele Diskrepanzen und sogar die scheinbar paradoxe Beobachtung, dass Vögel trotz ihres schnellen Stoffwechsels erheblich älter werden als vergleichbar große Säugetiere. Die Theorie erkennt an, dass freie Radikale einerseits aus der mitochondrialen Elektronentransportkette herrühren, andererseits aber auch von außen in den Körper gelangen.

Wie alle Theorien wurde auch die Freie-Radikale-Theorie wiederholt infrage gestellt. Mit jeder neuen Herausforderung kristallisierte sich eine klarere und stärkere Form heraus. Eines hingegen erklärt diese Theorie nicht, und das ist das Sport-Paradoxon: Sportler scheinen länger und gesünder zu leben, obwohl sie viel mehr Sauerstoff verbrauchen (und viel mehr freie Radikale produzieren) als Menschen mit sitzender Lebensweise. Damit hält auch diese Theorie letztlich nicht stand. Wenn Alterung auf das Austreten von freien Radikalen aus der Elektronentransportkette zurückgeht, müsste die Stärkung der Verteidigung über Antioxidantien solche Schäden von vorneherein vermeiden und das Leben verlängern können. Säugetiere mit hoher Lebenserwartung müssten demnach anlagebedingt ein besseres Antioxidationssystem haben. Das wiederum würde bedeuten, dass Vögel hohe Antioxidantienspiegel haben müssten und Ratten sehr niedrige. Wenn wir uns also ein längeres, gesünderes Leben wünschen, müssten wir lediglich für mehr schützende Antioxidantien sorgen. Entsprechende Studien haben diese Theorie allerdings widerlegt. Bei Vögeln ist der Spiegel der Antioxidantien sehr niedrig (aber sie werden alt), bei Ratten sehr hoch (aber ihr Leben ist sehr kurz). Hinzu kommt, dass Nahrungsergänzungsmittel mit Antioxidantien das Leben zumindest im Labor nicht verlängern konnten. Seit mehreren Jahrzehnten verabreichen Forscher den verschiedensten, im Abbau begriffenen biologischen Systemen erfolglos diverse Antioxidantien. Bestenfalls konnten sie damit das Risiko für bestimmte Erkrankungen mindern oder gar die Symptome anderer Erkrankungen verbessern. Doch die maximale Lebenserwartung ließ sich nie verlängern. Man könnte natürlich einwenden, dass vielleicht die falsche Dosierung, die falsche Formel, die falsche Darreichungsform oder der falsche Zeitpunkt gewählt wurde. Fakt ist jedoch, dass Antioxidantien nicht die Wirkung entfalten, die wir ihnen bisher zugeschrieben hatten. Eine Reihe unabhängiger Studien argumentieren, dass umgekehrt eine negative Korrelation zwischen dem Spiegel an endogenen Antioxidantien und der maximalen Lebenserwartung besteht. Einfach ausgedrückt ist die Lebenserwartung umso kürzer, je höher die Antioxidantienkonzentration wird (und diverse Studien belegen zudem, dass oxidativer Stress tatsächlich das Leben verlängern kann).

Zum Glück haben die Hersteller dies eingesehen, weshalb wir mittlerweile nicht mehr so viel über Antioxidantien hören wie früher. Bis vor wenigen Jahren galt ORAC (oxygen radical absorption capacity, ein Maß für die Fähigkeit einer Substanz, im Labor antioxidativ zu wirken) als die Zauberformel schlechthin. Findige Marketingabteilungen priesen diesen Wert als Allheilmittel an. Dummerweise eignen sich Reagenzgläser bekanntlich nicht, um herauszufinden, wie gewisse Substanzen in einem biologischen System wirken. Neuere Arbeiten belegen, dass viele Antioxidantien dennoch therapeutisch von Vorteil sein können. Das liegt jedoch nicht unmittelbar an ihrer antioxidativen Kapazität, sondern daran, dass sie die Expression bestimmter Gene in Bezug auf bestimmte Erkrankungen modifizieren (sie können relevante Gene an- oder abschalten). Obwohl ich diesen Ansatz außerordentlich faszinierend finde (und ihn zumindest streifen möchte), würden weitere Ausführungen den Rahmen dieses Buches sprengen.

Es bleibt jedoch sehr schwierig, Antioxidantien in die Mitochondrien einzuschleusen (woran die pharmazeutische Forschung intensiv arbeitet). So entstand die Theorie, das Alterung auf den Mitochondrien beruhen könnte. Auch diese These wurde seit ihrem Aufkommen Anfang der 1970er-Jahre immer wieder angepasst. Derzeit handelt es sich dabei um die stichhaltigste Theorie zur Alterung. Sie erklärt, warum wir in späteren Lebensphasen an degenerativen Krankheiten leiden, erklärt das Sport-Paradoxon und umschifft all die Untiefen, an denen andere Theorien zerschellt sind.

Die Mitochondrientheorie der Alterung

Eine moderne Fassung dieser Theorie wurde Ende der 1980er-Jahre von Professor Anthony Linnane aufgestellt, einem australischen Wissenschaftler. Seitdem wurde die Theorie mehrfach modifiziert, sie verzichtet aber weitgehend auf exogene Quellen für freie Radikale. In der Hauptsache geht es darum, dass die Mitochondrien der wichtigste Entstehungsort für freie Radikale im Körper sind, die mit Alterung in Verbindung stehen.

Freie Radikale schaden den Zellen weniger, als wir glauben. Wir erzeugen eine Vielzahl an antioxidierenden Enzymen, die diese Radikale unschädlich machen, und wenn die Zelle doch geschädigt wird, existieren Reparaturmechanismen, die unablässig aktiv sind. Aber die freien Radikale, die mit der Alterung in Verbindung stehen, schädigen gezielt die Mitochondrien, insbesondere ihre ungeschützte DNA, der die Reparaturmechanismen der restlichen Zelle fehlen. Tritt der Schaden schneller ein als ein Mitochondrium ihn selbst beheben kann, funktioniert es nicht mehr richtig. Das ist der erste Schritt zur Alterung. Dieser Theorie nach wären im Grunde die Mitochondrien die „biologische Uhr“. Der Ablauf sähe dann folgendermaßen aus: Freie Radikale treten aus den Atmungsketten aus (einige Szenarien dazu wurden bereits geschildert) und attackieren die unmittelbar benachbarte mtDNA. Das führt zu Mutationen, welche die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen können. Wenn die Mitochondrien schwächer werden und irgendwann absterben, gehen die Funktion und Viabilität der Zelle insgesamt zurück. Sobald Zellen keine Energie mehr erzeugen können, gehen sie zur Apoptose über, was wiederum Funktion und Viabilität des Gewebes oder Organs beeinträchtigt.

Da sich in den Mitochondrien Zufallsmutationen ansammeln, entsteht ein bioenergetisches Mosaik, in dem alle Zellen je nach Grad ihrer mitochondrialen Schädigung völlig unterschiedliche Energiemengen erzeugen (manche produzieren sehr wenig Energie, andere mittelmäßige Mengen und wieder andere sehr viel). Bei einem gesunden Kleinkind ist dieses Mosaik nicht zu beobachten, weil die Energieproduktion in fast allen Zellen gleich hoch ist. Ab etwa 40 Jahren entsteht jedoch ein merklicher Mosaikeffekt, und dessen Ausmaß beruht auf dem Tempo der bioenergetischen Alterung in bestimmten Gewebearten.

Aus bioenergetischer Sicht scheinen manche Gewebearten sehr schnell zu altern, andere in mäßigem Tempo und wieder andere relativ langsam. Dieser Effekt illustriert zugleich, warum sich das biologische Alter von zwei Menschen signifikant unterscheiden kann, obwohl beide chronologisch gleich alt sind.

Linnanes Theorie geht davon aus, dass dieser mutationsgetriebene bioenergetische Abbau ein Hauptfaktor für degenerative Erkrankungen und die allgemeine Gebrechlichkeit im hohen Alter ist. Jüngere Untersuchungen in verschiedenen Fachbereichen konzentrieren sich auf die Mitochondrien als Zentrum der zellulären Alterung, wobei die Theorie untermauert werden konnte. Wenn die Mitochondrien-Theorie zur Alterung stimmt, dürften die Mitochondrien den Grundstein für die Zellvitalität darstellen.

Im Laufe der Evolution hat sich das Tempo, in dem freie Radikale austreten, jedoch für jede Spezies auf optimalem Niveau eingependelt. Wie Lane erklärt, erzeugt ein Vogel weniger freie Radikale und hat daher trotz schneller Stoffwechselrate eine hohe Lebenserwartung. Im Anschluss wirft er die Frage auf, warum nicht alle Spezies gut versiegelte Mitochondrien haben. Eine Ratte würde sicher davon profitieren, wenn sie von vorneherein weniger freie Radikale erzeugen würde, anstatt jede Menge Ressourcen zur Produktion großer Mengen Antioxidantien zu verbrauchen. Für mich klingt das einleuchtend. Die Antwort besteht jedoch im radikalen Unterschied (Sie bemerken die Anspielung!) zwischen der Mitochondrien-Theorie zur Alterung und der Freie-Radikale-Theorie.

Erinnern Sie sich noch, warum in den Mitochondrien eine separate DNA-Kopie vorliegt? Sie soll die Anforderungen der oxidativen Phosphorylierung ausgleichen, weil ein Ungleichgewicht der verschiedenen Bestandteile der Elektronentransportkette die Atmungskette stören und freie Radikale austreten lassen kann. Indem jedes Mitochondrium die wichtigsten Gene selbst vorhält, kann es seine Atmungsketten (nicht die von anderen Mitochondrien) nach Bedarf selbst kontrollieren.

Bedenken Sie auch, dass das Signal, um mehr Komponenten für die Elektronentransportkette zu erzeugen, unmittelbar über die freien Radikale kommt. Vielleicht braucht die Ratte deshalb so viele freie Radikale. Mit fester versiegelten Mitochondrien wäre das Signal der freien Radikale durch die hohe Antioxidantienmenge abgeschwächt, sodass ein komplexeres Signalsystem erforderlich wäre.

Normalerweise betrachten wir einen Waldbrand (ähnlich wie die freien Radikale) als Problem, doch in Maßen erfüllen Brände eine wichtige Funktion für die Erhaltung des Ökosystems. Ein Feuer zerlegt organisches Material, dessen Zersetzung normalerweise Jahre bis Jahrzehnte brauchen würde, binnen Minuten bis Stunden. Die Zerstörung schafft Raum für neues Wachstum, und bei manchen Pflanzen, zum Beispiel der Banks-Kiefer, schmilzt erst durch Feuer das schützende Harz, das sie vom Aussamen abhält. Gleichzeitig ist die Rolle der Feuerwehr (Antioxidantien) keineswegs überflüssig. Bei übertriebener Wachsamkeit würde ein Wald jedoch nie Gelegenheit bekommen, sich durch Feuer zu regenerieren. Und schließlich gibt es Gegenfeuer (zum Beispiel ein pro-oxidierendes Mittel, das die Oxidation fördert). Bei korrekter Verwendung kann so etwas wertvoll sein (das heißt, der kontrollierte Einsatz von Oxidantien lässt sich therapeutisch nutzen, beispielsweise bei der Krebsbehandlung oder einer hochdosierten intravenösen Verabreichung von Vitamin C). Bei fehlerhaftem Gebrauch kann dadurch allerdings ein weiterer Flächenbrand entstehen.

Wir wissen noch nicht genau, wie die Signale der freien Radikale wirken. Klar ist nur, dass das System einem Thermostat gleicht und ein gewisses Maß an Fluktuation bei den freien Radikalen benötigt. Würde die Menge der freien Radikale, die aus der Elektronentransportkette austreten, nicht schwanken, so bliebe auch die Selbstkorrektur aus (solange die Temperatur in einem Raum stabil bleibt, reagiert der Thermostat nicht).

Wenn das Signal der freien Radikale fehlschlägt oder ein nicht korrigierbares Problem anzeigt, leiten diese Moleküle das Apoptoseprogramm ein. Solange dies nur in einem oder wenigen Mitochondrien auftritt, ist das Signal nicht stark genug für den programmierten Zelltod. Erst wenn eine große Anzahl an Mitochondrien gleichzeitig zusammenbricht, wird die entscheidende Schwelle überschritten, und die Zelle weiß, dass ihre Zeit gekommen ist. Sowohl die Freie-Radikale-Theorie als auch frühe Versionen der Mitochondrien-Theorie der Alterung gingen davon aus, dass freie Radikale immer schädlich sind. Aktuelle Versionen der Mitochondrien-Theorie hingegen beziehen ein, dass freie Radikale auch wichtige Signale liefern.

Was jedoch nicht davon ablenken sollte, dass das Austreten von freien Radikalen mit Alterung und Lebenserwartung korreliert. Bekanntlich sammeln sich in der Steuerzentrale der mtDNA mit zunehmendem Alter immer mehr Mutationen an. Dieses Phänomen ist wichtig, weil Mutationen im Kontrollzentrum einer Zelle sich häufig auf alle anderen Zellen in diesem Gewebe ausbreiten können. Eine Mutation in dieser Region kann die Bindung der Transkriptions- oder Replikationsfaktoren beeinflussen, hat aber keinen Einfluss auf die Gensequenz. Je nach den Auswirkungen dieser Mutation wird sie dazu neigen, sich häufiger oder weniger häufig selbst zu kopieren. Die Mutation könnte dazu führen, dass ein Mitochondrium zögerlicher auf ein Teilungssignal reagiert. Bei einem solchen Signal würde ein „normales“ Mitochondrium sich teilen und replizieren. Ein defektes Mitochondrium hingegen reagiert vielleicht unzureichend oder gar nicht. Im Verhältnis zu normalen Mitochondrien würde die Anzahl der fehlerhaften Mitochondrien kontinuierlich abnehmen und wäre angesichts der regulären Erneuerung aller Zellbestandteile bald vollständig verschwunden. Würden die Mitochondrien aufgrund der Mutation auf dasselbe Signal allerdings schneller reagieren, so würde ihre DNA sich ausbreiten und irgendwann die „normalen“ Mitochondrien in der Zelle ersetzen. Wichtig ist dabei die Erkenntnis, dass derartige Mutationen eher dann auf alle Zellen im gleichen Gewebe übergreifen, wenn sie die Mitochondrienfunktion nicht sonderlich beeinträchtigen (wenn beispielsweise die Komponenten der Elektronentransportkette noch normal sind). Andernfalls würden solche Zellen einfach absterben.

Mitochondrienmutationen im Codierungsbereich hingegen können innerhalb von bestimmten Zellen verstärkt werden, erfassen aber selten mehr als ein Prozent der Zellen in einem Gewebe. Das liegt daran, dass solche Mutationen mit hoher Wahrscheinlichkeit die Atmungskette beeinträchtigen, für die sie wichtige Untereinheiten codieren. Das Ergebnis wären mehr ausgetretene freie Radikale. Im Gegensatz zum normalen Ablauf könnte das Signal, mehr neue Komplexe zu erzeugen, das Defizit allerdings nicht beheben, weil alle neuen Proteine ebenfalls fehlerhaft wären. Das wäre eine Katastrophe – oder? Im Rahmen der modernen Version der Mitochondrien-Theorie zur Alterung trifft dies nicht zu. Hier würden defekte Mitochondrien dem Nukleus (Zellkern) signalisieren, dass sie nicht mehr richtig funktionieren. So kann die Zelle sich anpassen.

Dieses Signal von den Mitochondrien an den Nukleus wird als retrograde Reaktion bezeichnet, weil sie der normalen Befehlskette (vom Zellkern an den Rest der Zelle) entgegenläuft. Letztlich geht es darum, das Stoffwechselproblem zu beheben. Beim retrograden Signal schaltet die Zelle auf anaerobe Energieproduktion um, die ohne Mitochondrien und Sauerstoff abläuft. Zugleich stimuliert dieser Schalter die Entstehung weiterer Mitochondrien, die mitochondriale Biogenese, welche die Zelle zugleich vor weiterem metabolischem Stress bewahrt. Langfristig ist dies die einzige Option, mit der eine Zelle ein bioenergetisches Defizit tatsächlich korrigieren kann.

Die Mitochondrienpopulation ist ständig im Fluss. Bei einem eher leichten Energiedefizit teilen sich die Mitochondrien, und die Zellen vermehren die am wenigsten geschädigten Mitochondrien – weil diese noch am besten funktionieren. Defekte Mitochondrien sterben so irgendwann aus. Abgestorbene Mitochondrien werden im Rahmen der Mitochondrienversion der Apoptose (sogenannte Mitophagie) ordnungsgemäß zerlegt und ihre Bestandteile recycelt. So werden die am stärksten geschädigten, dysfunktionalen Mitochondrien unablässig aus der Gesamtmenge entfernt. Auf diese Weise können die meisten Zellen ihr Leben dank kontinuierlicher Korrektureingriffe rein theoretisch schier endlos ausdehnen.

Habe ich gerade den Jungbrunnen enthüllt? Schon möglich. Doch wenn es ganz so einfach wäre, würde ich nach wie vor aussehen wie ein gut trainierter Mittzwanziger (wenn ich dies wollte), und das trifft definitiv nicht zu. Denn wir können die zerstörerischsten Mitochondrienmutationen zwar eliminieren, aber es gibt keine natürliche Methode, um sie auch zu ihrer vormaligen jugendlichen Frische zurückzuführen. Vielleicht werden wir eines Tages in der Lage sein, unbeschädigte, schlummernde Mitochondrien aus Stammzellen zu entnehmen und in jede andere Zelle einzuschleusen. Bis dahin werden aber wohl noch etliche Jahre ins Land gehen. Was hingegen möglich erscheint, ist die Fähigkeit, den Alterungsprozess hinauszuzögern oder sogar Krankheiten vorzubeugen, die mit dem altersbezogenen Verfall der Mitochondrien einhergehen.

Wenn wir älter werden, verlassen sich die Zellen mehr und mehr auf defekte Mitochondrien. Das bedeutet jedoch nicht, dass die Spirale rasch an Fahrt aufnimmt. Die Zelle und ihre Mitochondrien können ihr Verhalten nämlich anpassen, um die Kontrolle zu behalten und ein neues Gleichgewicht herzustellen. In den meisten Studien zum Nachweis geschädigter Proteine, Lipide und Kohlenhydrate wurden keine ernsthaften Unterschiede zwischen jungen und alten Zellen entdeckt. Stattdessen deutet einiges darauf hin, dass das Spektrum der operativen Gene in Mitleidenschaft gezogen wird, und das beeinflusst die Aktivität der Transkriptionsfaktoren. Inwiefern einige der wichtigsten Transkriptionsfaktoren aktiv werden, hängt von ihrem Redoxstatus ab, also ob sie oxidiert oder reduziert sind. Viele werden von freien Radikalen oxidiert und von speziellen Enzymen wieder reduziert. Dieses empfindliche Gleichgewicht zwischen beiden Redox-Zuständen bestimmt über ihre Aktivität. (Die Redox-Medizin ist ebenfalls ein vielversprechendes neues Forschungsthema.)

Redoxsensitive Transkriptionsfaktoren können die Zellen wie ein Radarsystem auf Gefahren hinweisen und zu passenden Gegenmaßnahmen befähigen. Wenn sie oxidieren, werden Veränderungen angestoßen, die jede weitere Oxidation verhindern. Nrf-1 zum Beispiel ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor („aus dem Nukleus“), der die Expression von Genen für die mitochondriale Biogenese koordiniert. Wenn immer mehr Zellbestandteile oxidieren, wird Nrf-1 aktiviert, der die Mitochondrien zur Teilung auffordert, um erneut einen ausgewogenen Redox-Status herzustellen. Zugleich induziert Nrf-1 die Expression diverser anderer Gene zum Schutz der Zelle, bis mehr Mitochondrien erzeugt werden.

Je oxidierender die innere Umgebung einer Zelle wird, desto mehr verlagern diese redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren die Aktivität der nukleären Gene – weg von der „Alltagsbürokratie“ und hin zum „Krisenmanagement“ der Stressabwehr. Dieses Umschwenken erzeugt in der Zelle ein neues Gleichgewicht, bei dem für das Krisenmanagement mehr Ressourcen abgestellt werden als für die eigentlichen Aufgaben. Dieses neue Gleichgewicht kann Jahre bis Jahrzehnte stabil bleiben. Da sich zumeist nur die am wenigsten geschädigten Mutationen replizieren, bestehen normalerweise keine offensichtlichen Hinweise auf Mitochondrienmutationen oder -schäden. Wir sterben also nicht gleich, aber wir registrieren, dass wir schneller müde werden, nach Krankheiten länger brauchen, um wieder gesund zu werden, oder vergesslicher werden.

Die Mitochondrien-Theorie der Alterung erklärt, warum es nicht zu der Katastrophenspirale kommt, die uns gemäß der Freie-Radikale-Theorie oder den anderen ursprünglichen Mitochondrien-Theorien blühen müsste. Freie Radikale sollen auf Gefahren hinweisen, damit die Zelle sich anpassen kann. Die Mitochondrien-Theorie der Alterung erklärt auch, warum die Zelle nur so viele Antioxidantien enthält, wie sie braucht – bei einem Übermaß könnte sie nicht sensibel genug auf Veränderungen des Redox-Status‘ reagieren. Ohne freie Radikale würde das gesamte System versagen, und die Mitochondrien könnten sich weder an veränderte Umweltbedingungen noch an neue Anforderungen anpassen. Das würde sicherlich zu einer hohen Mutationsrate führen und uns allen ein rasches Ende bereiten.

Nachdem sich die Zellen aber viele Jahrzehnte immer wieder an ein neues Gleichgewicht angepasst haben, gehen ihnen leider irgendwann die gesunden, normalen Mitochondrien aus. An diesem Punkt bleibt der Zelle bei dem Signal, die Mitochondrien zu erneuern, keine Wahl. Sie muss die defekten Mitochondrien vermehren. Am Ende übernehmen diese defekten Mitochondrien die Zelle.

Wenn wir nun aber ein Organ oder Gewebe untersuchen, dass nicht mehr richtig funktioniert, finden wir keineswegs eine Fülle an Zellen mit fehlerhaften Mitochondrien, sondern es sind immer nur einige Zellen betroffen. Denn wenn die Zelle schließlich voller unbrauchbarer Mitochondrien steckt, erfolgt das Signal, sich durch Apoptose aus dem Organismus zu entfernen. Einerseits sehen wir deshalb auch in alterndem Gewebe keine größeren Mengen defekter Mitochondrien, andererseits beobachten wir einen langsamen, aber stetigen Rückgang der Gewebedichte und Gewebefunktion (zum Beispiel bei Osteoporose oder Sarkopenie). Und das ist ein entscheidender Beitrag zu Alterung, Krankheit und schließlich zum Tod. Die Sache ist jedoch noch komplizierter (was wiederum Hoffnung weckt!), denn in jüngster Zeit wurde nachgewiesen, dass Mitochondrien die mtDNA besser reparieren können, als man bisher glaubte. Angesichts der fünf bis zehn Kopien mtDNA, die normalerweise in jedem Mitochondrium vorliegen, ist jederzeit für jedes Gen noch eine gute Kopie vorhanden. Diese Kopie dient als Vorlage für die Rekombination (Reparatur) des beschädigten Gens. Was diese Entdeckung für das neueste Urteil zur Mitochondrien-Theorie der Alterung bedeutet, steht allerdings noch nicht fest.

Nach wie vor entspricht die moderne Mitochondrien-Theorie der Alterung nicht nur aktuellen wissenschaftlichen Daten, sondern gewährt auch tief greifende Einblicke in die Pathologie degenerativer Alterskrankheiten, ihre Prävention und möglicherweise gar ihre Heilung.

Die maximale Lebenserwartung von Säugetieren verlängern

Jede Säugetierspezies hat eine theoretische maximale Lebenserwartung. Dank erheblicher Fortschritte in Medizin und Gesundheitswesen ist die durchschnittliche Lebenserwartung deutlich angestiegen, doch an der maximalen menschlichen Lebenserwartung von etwa 120 Jahren hat sich nichts geändert. Dasselbe gilt für die Lebenserwartung anderer Säugetiere. Eine überzeugende Erhöhung lieferten nur Studien zur Kalorienrestriktion. Die höhere Lebenserwartung durch Kalorienbeschränkung und der Umstand, dass sparsam ernährte Tiere in jedem Alter biologisch jünger sind, legen nahe, dass Kalorienrestriktion zumindest bestimmte Alterungsprozesse verlangsamt.

Bisher konnte nur die Kalorienrestriktion bei fast allen untersuchten Spezies (darunter wirbellose Tiere, Fische und warmblütige Tiere, z. B. Säugetiere) die maximale Lebenserwartung verlängern. Die Studien zur Kalorienrestriktion haben die Mitochondrien-Theorie zur Alterung weiter bekräftigt. Warum? Denken Sie an das zuvor erwähnte Beispiel zurück: Ein Mensch in einem Entwicklungsland während einer Hungersnot, der zu wenig Nahrung bekommt und bei dem daher kaum noch Elektronen die Elektronentransportkette hinabfließen. Selbst wenn reichlich Sauerstoff vorhanden ist, können kaum freie Radikale entstehen, weil zu wenig Elektronen vorliegen. Bei einer Hungersnot kommt es aber auch zu Nährstoffmangel. Kalorienrestriktion ist etwas anderes, denn dabei bekommt ein Mensch zwar deutlich weniger Kalorien, doch die Lebensmittel, die er weiterhin zu sich nimmt, sind nährstoffreich. Wegen der reduzierten Elektronenmenge treten also nur noch sehr wenige freie Radikale aus.

Dieses Konzept erklärt zugleich das Gegenteil: Übermäßige Kalorienzufuhr versorgt den Körper mit zu viel Treibstoff, wodurch am Ende überschüssige Elektronen in die mitochondriale Atmungskette gelangen. Ein Überangebot an Elektronen sorgt für ein hohes Leckagetempo und könnte der Grund sein, warum Adipositas (bei der ein Mensch weit mehr Kalorien aufnimmt, als er braucht) mit diversen degenerativen Erkrankungen einhergeht.

Während eine Erhöhung der maximalen Lebenserwartung beim Menschen bisher nicht erreicht werden konnte, besteht auf der Basis dessen, was ich gerade geschildert habe, echte Hoffnung, dass es bald so weit sein wird. Wenn das Problem der Alterung tatsächlich in den Mitochondrien angesiedelt ist und wenn zugleich jeweils die besten Mitochondrien mit der besten mtDNA als Muster für spätere Mitochondriengenerationen dienen, die Zelle Schäden an der mtDNA besser reparieren kann, als wir bisher dachten, und die unbrauchbaren Mitochondrien ständig ausgemerzt werden, müsste die Zelle dies rein theoretisch endlos fortsetzen können.

Degenerative Erkrankungen und das definitive Ende

Das exakte Signal für die Apoptose kennen wir noch nicht genau. Wahrscheinlich sind zwei miteinander zusammenhängende Faktoren daran beteiligt, nämlich der prozentuale Anteil an schlecht funktionierenden Mitochondrien und der ATP-Spiegel in der Zelle insgesamt im Verhältnis zur Nachfrage. Was im Gewebe und womöglich in einem ganzen Organ abläuft, nachdem eine Zelle das Signal zur Apoptose erhält, hängt vom vorliegenden Zelltyp ab. Bei Zelltypen, die regelmäßig über Stammzellen ersetzt werden, in denen die Mitochondrien in unverbrauchtem Zustand vorliegen, treten keine negativen Auswirkungen auf. Handelt es sich jedoch um eine Zellform, die üblicherweise unersetzlich ist, zum Beispiel eine Nervenzelle, dann atrophiert mit jedem Zelltod das Gewebe, und die verbliebenen Zellen sind stärker gefordert, wenn sie den Anforderungen an die Organfunktion weiterhin gerecht werden wollen. Je mehr die überlebenden Zellen nun an ihre eigene Stoffwechselschwelle gelangen, desto leichter können zahllose externe Faktoren sie zusätzlich unter Stress setzen. Mit zunehmendem Alter beschleunigt sich dieser Prozess, weil immer weniger Zellen übrig sind, die die Arbeit von vielen übernehmen müssen. Das erklärt zugleich, warum wir (wie bereits erwähnt) keinen Nachweis dafür entdecken, dass die Mitochondrienmutationen außer Kontrolle geraten – defekte Mitochondrien und die Zellen, die sie enthalten, werden kontinuierlich abgebaut. Damit nimmt allerdings die Anzahl der funktionstüchtigen Zellen in jedem Organ allmählich ab, was als Atrophie (Geweberückgang) bezeichnet wird.

So können degenerative Krankheiten Einzug halten. Wenn die Qualität der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) zurückgeht, sinkt der Insulinspiegel. Wenn das Herz Muskelzellen einbüßt, werden die Kontraktionen weniger effizient. Wenn die Neuronen im Gehirn absterben, kommt es zu Demenz. Jedes Mal gibt es einen Schwellenwert. Solange nur wenige Zellen im Herzen verloren gehen, ist eine Herzinsuffizienz unwahrscheinlich. Ab einer gewissen Menge wird die Herzfunktion eingeschränkt.

Diese Überlegungen zur Entstehung degenerativer Erkrankungen klingt ganz ähnlich wie die Überlegungen zur Alterung? Stimmt. Der Prozess ist derselbe, und das zeigt, wie eng Alterung und degenerative Krankheiten zusammenhängen. Wichtig ist dabei: Wenn wir den Alterungsprozess beeinflussen könnten, der dahinter steckt, ließe sich die maximale Lebenserwartung womöglich ausdehnen, und man könnte alle altersbedingten degenerativen Erkrankungen hinauszögern.

Wichtig ist dabei, dass zwar die Austrittsrate der freien Radikale eng mit der Lebensspanne verknüpft ist – entscheidend ist jedoch, wie die Produktion freier Radikale den Schwellenwert für die Apoptose beeinflusst. Manche Spezies (z. B. Ratten) haben Zellen, die schnell große Mengen freier Radikale absondern. Diese Zellen sind näher an ihrem Schwellenwert, weshalb es nicht lange dauert, bis sie das Signal zur Apoptose erhalten. Beim Menschen erreichen die Zellen diese Schwelle erst viele, viele Jahre später. Schon wenn wir die Leckagerate für freie Radikale aus den Mitochondrien weiter herabsetzen könnten, ließe sich der Beginn degenerativer Erkrankungen signifikant verzögern oder womöglich ganz verhindern. Derzeit scheinen wir degenerative Erkrankungen und die Alterung am ehesten (und realistischsten) beeinflussen zu können, indem wir die Mitochondrienfunktion verbessern und ihren Verfall hinauszögern. Die Vorstellung, dass wir der Aussicht auf ein langes, gesundes Leben womöglich schon so nahe sind, ist unglaublich aufregend.

Die pharmazeutische Industrie gibt Jahr für Jahr Milliarden für die Forschung aus, kann aber immer nur Symptome in den Griff bekommen. Dabei ist der Grundsatz, auf dem diese Industrie fußt, vermutlich selbst ein Problem. Medikamente werden praktisch ausschließlich erst dann verordnet, wenn eine Krankheit sich bereits körperlich manifestiert hat. Selten oder nie dienen sie dazu, Krankheiten von vorneherein zu verhüten. Falls es stimmt, dass die Qualität der Mitochondrien der wichtigste Faktor für Alterung und degenerative Erkrankungen ist, und wenn wir die Uhr der Mitochondrien nicht zurückdrehen können, sollte die Prävention bereits im Kindesalter beginnen.

Wie bereits ausgeführt (siehe Seite 60, „Überholte Theorien zur Alterung“), sind selbst die Hersteller von Nahrungsergänzungsmitteln mit all ihrem Marketing für Antioxidantien auf dem falschen Weg. Der Hype um die Antioxidantien stellt diese Mittel als Heilmittel für alle möglichen Krankheiten dar, und obwohl er allmählich weniger zieht, merken die Verbraucher bei dem Begriff „Antioxidantien“ nach wie vor hoffnungsvoll auf. Doch Antioxidantien können bestimmte Krankheiten zwar – wie ebenfalls bereits erwähnt – laut einigen Studien positiv beeinflussen, doch große Mengen können anderen Studien zufolge auch Schaden anrichten. Dass diese Substanzen als „natürlich“ und „gesund“ angepriesen werden, bedeutet nicht, dass man sie ungezielt oder in großen Mengen verwenden sollte. Wenn der Mensch wild an mitochondrialen Thermostaten herumschraubt, kann die Zelle ihre Stressreaktion nicht angemessen anpassen. Langfristig ist das keine gute Idee und unterminiert die Selbstschutzmechanismen der Natur. Dieser „Mitochondrienthermostat“ erklärt auch, warum Antioxidantien in einer kranken Population vielleicht das Leben verlängern können (im Vergleich zu ebenso kranken Menschen, die keine Antioxidantien einnehmen), aber nicht die maximale Lebenserwartung erhöhen. Vermutlich unterstützen Antioxidantien extrazelluläre Komponenten auf den Zellmembranen. Vielleicht wirken sie sogar im Zytoplasma. Aber es ist sehr unwahrscheinlich, dass sie in der Lage wären, die freien Radikale zu stoppen, die in die Mitochondrienmatrix übertreten.

Andererseits schenkt uns dieses erweiterte Wissen über Mitochondrien neue Hoffnung und erhöht unser Verständnis für die Behandlung von Krankheiten. Wenn all die Gen- und Umweltfaktoren, die altersbedingte degenerative Erkrankungen auslösen, bei den Mitochondrien zusammenlaufen, müssen wir uns auf nur eine Organelle konzentrieren. Neuere Untersuchungen nehmen bereits die komplexen Interaktionen zwischen den Mitochondrien und anderen Organellen – wie den Peroxisomen und dem endoplasmatischen Reticulum – ins Visier, aber wir scheinen der Entdeckung des Mechanismus‘, der vielen Krankheiten gleichzeitig zugrunde liegt, doch einen großen Schritt näher zu kommen.

Es wird so heiß hier drin: Die Entkopplung des Protonengradienten

Keine Diskussion zu den Mitochondrien wäre letztlich komplett, wenn wir ihre Rolle für die Wärmeproduktion übergehen. Der Protonengradient dient nicht nur der Energieerzeugung. Manchmal wird er von der Energieproduktion abgekoppelt und entlädt sich in Form von Wärme. Dabei laufen Elektronenfluss und Protonenpumpen ganz normal weiter, aber die Protonen fließen nicht mehr über die ATPase zurück, sodass kein ATP entsteht. Stattdessen passieren die Protonen wieder durch andere Poren in der Membran (die Entkoppelungsproteine), wo die Energie, die im Protonengradient gespeichert ist, als Wärme frei wird.

Über diesen Prozess werden wir zu Warmblütern, und so entsteht die normale Thermogenese, also Wärmeentwicklung, ohne zu zittern. Sie verläuft in erster Linie über das braune Fettgewebe (man spricht vereinfacht von braunem Fett). Im Gegensatz zu kaltblütigen Tieren wie Reptilien können Vögel und Säugetiere als Warmblüter ihre Wärme selbst erzeugen. Dieser Prozess nennt sich Endothermie. Das ist die eigentliche Definition von „warmblütig“ – die Fähigkeit, innerlich Wärme zu erzeugen. Die tatsächliche Temperatur des Blutes kann bei warm- und kaltblütigen Tieren dabei ähnlich hoch sein.

Viele Lebewesen, unter ihnen Schlangen, Haie und sogar manche Insekten, sind endotherm. Normalerweise erzeugen sie Wärme bei körperlicher Aktivität über ihre Muskeln. Säugetiere (auch der Mensch) können die Endothermie durch Muskelarbeit ergänzen, indem wir bei starker Kälte zittern oder indem wir uns körperlich anstrengen. Vögel und Säugetiere können aber auch über die Aktivität ihrer inneren Organe wie Gehirn oder Herz Wärme erzeugen.

Wie es dazu kam, ist eine ganz andere interessante Diskussion, die Sie bei Lane nachlesen können. Jenseits der offensichtlichen Vorteile für die körperliche Leistungsfähigkeit (warme Muskeln reagieren zum Beispiel schneller) und die Anpassung an kalte Umgebungen schützt die Endothermie letztendlich die Mitochondrien, indem sie bei geringem Energiebedarf den Elektronenfluss aufrecht erhält.

Aber wie? Wird ATP nicht verwertet, weil zu wenig Energie verbraucht wird, wird ADP rar, und die ATPase-Aktivität kommt ins Stocken. An dieser Stelle neigen Elektronen innerhalb der Elektronentransportkette zum Ausbrechen, reagieren mit Sauerstoff und erzeugen die destruktiven freien Superoxid-Radikale. Kehren wir noch einmal zu unserer Analogie eines Wasserkraftwerks zurück, das von einem Fluss gespeist wird. In Zeiten geringen Energiebedarf fließt weniger Wasser (Protonen) durch die Turbinen (ATPase). Irgendwann droht der Stausee hinter dem Damm jedoch überzulaufen (Entstehung von freien Radikalen). Dieses Risiko sinkt, wenn die Überlaufventile (Entkoppelungsproteine) geöffnet werden.

Noch klarer werden die Mechanismen, wenn wir uns einen Sportler ansehen, der nach dem Training hungrig eine Mahlzeit vertilgt und sich dann zum Ausruhen hinsetzt. Beim Training wird viel Energie verbraucht, doch die Reserven werden durch Glykogen und Fett aus der Nahrung schnell wieder aufgefüllt. Es gibt keinen Grund, mehr Energie freizusetzen, und die Mitochondrien füllen sich mit Elektronen aus der Nahrung. Aus unseren vorherigen Überlegungen wissen wir, dass es nun schwierig werden kann. Wenn die Elektronentransportkette mit Elektronen vollläuft (weil jetzt kein hoher Energiebedarf mehr besteht, die Elektronen also langsamer abfließen), können die Elektronen leicht entkommen, reaktive Radikale bilden und so die Zelle schädigen.

Nun könnte der Sportler natürlich aufstehen und einen Teil der überschüssigen Energie wieder verbrauchen. Er könnte die Energie aber auch verpuffen lassen und so das System vor dem Überlauf bewahren. Das passiert über die Entkoppelungsproteine, die als Überlaufventile oder -kanäle dienen. Dadurch wird der Protonengradient entkoppelt, damit der Elektronenfluss nicht länger an die ATP-Produktion gebunden ist. Wenn die Protonen über diese Kanäle abfließen, wird die im Protonengradienten gespeicherte Energie als Wärme frei. Sobald der Protonengradient auf diese Weise entlastet wird, können die Elektronen wieder weiterfließen, weil die Protonenpumpe weitergeht, ohne dass der Gradient übermäßig ansteigt. Dadurch entstehen weniger freie Radikale.

Im Ruhestoffwechsel nutzen Säugetiere bis zu 25 Prozent des Protonengradienten in Form von Wärme. Kleine Säugetiere wie Ratten, aber auch menschliche Säuglinge müssen ihre normale Wärmeproduktion über das braune Fett ergänzen. Braunes Fett enthält viele Mitochondrien und viele Entkoppelungsproteine, und weil fast alle Protonen über diese Kanäle zur Wärmeentwicklung genutzt werden, ist dieses Fett umso wichtiger, je größer die Oberfläche eines Säugetieres im Vergleich zu seinem Volumen ist (kleinere Säugetiere oder Säuglinge verlieren viel schneller Wärme als größere Säugetiere oder Erwachsene).

Die Möglichkeit, auf das braune Fett, die Entkoppelungskanäle und die Stoffwechselrate einzuwirken und zugleich weniger freie Radikale zu erzeugen, hat große Bedeutung für die Prävention diverser Gesundheitsbeeinträchtigungen (siehe auch Kapitel 3, Seite 218, „Massage und Hydrotherapie“). Das braune Fett könnte zumindest gut dazu beitragen, Menschen vor Adipositas zu bewahren. Mich fasziniert jedoch vor allem die Vorstellung, dass sich ohne die Mitochondrien und ihre Entkopplung des Protonengradienten niemals Warmblüter entwickelt hätten. Dann würden wir alle vermutlich nach wie vor der Lebensweise von Reptilien nachgehen, die mit diversen Einschränkungen einherginge.

Interessanterweise überleben Tiere – zum Beispiel Eisbären oder Kamele – auf diese Weise unter extrem unterschiedlichen Umweltbedingungen (siehe auch Seite 33, „Wie eine heiße Kartoffel: Die Elektronentransportkette“). Eisbären gibt es nur im Bereich der nördlichen Arktis, wo sie einen Großteil ihres Lebens auf dem Eis verbringen. Sie leben unter extrem kalten Bedingungen bei bis zu –55 °C und Windgeschwindigkeiten von bis zu 50 Kilometern pro Stunde in Alaska, Kanada, Russland, Grönland und Norwegen.

Dank ihrer dicken Unterhautfettschicht, dem „Blubber“, sind die Bären nicht nur gute Schwimmer (denn sie nutzen ihr Fett und zwei Schichten dichten fetthaltigen, wasserabweisenden Pelz, um leichter oben zu bleiben), sondern reichlich braunes Fett ermöglicht ihnen auch, sehr viel Wärme zu erzeugen, um nicht zu erfrieren.

Angesichts solcher Mengen braunem Fett brauchen Eisbären rund die Hälfte ihrer Nahrung nur, um sich warmzuhalten. Je kälter es in der Arktis wird, desto mehr müssen sie fressen, um nicht zu erfrieren. Das angesammelte Fett, das verzehrte Fett (vor allem Robbenblubber) und die Fettverbrennung zur Wärmebildung bedeutet, dass Eisbären nur wenig Wasser trinken müssen, denn ihr Wasserbedarf wird über die Ernährung und die Fettverbrennung gedeckt, bei der letztlich Wasser entsteht (in Komplex IV wird im Rahmen der Elektronentransportkette Wasser erzeugt – ähnlich wie bei Kamelen). Sieht man einen Eisbären Wasser trinken, so ist dies Studien zufolge ein Hinweis auf extreme Erschöpfung und großen Hunger. Aufgrund der globalen Erwärmung und des Klimawandels geht im natürlichen Lebensraum der Eisbären nun aber das Eis zurück, sodass die Eisbären mehr Energie benötigen, um bei der Robbenjagd zwischen den Eisflächen zu schwimmen. So bleibt weniger Fett für die Wärmeproduktion. Hinzu kommt, dass sie Beobachtungen zufolge mangels Eisflächen mehr an Land auf Nahrungssuche gehen. Dort ist die Beutesuche so schwierig, dass sie Vogeleier fressen, die allerdings nicht annähernd genug Fett liefern, um einen Eisbären zu ernähren.

Laut Lane lassen sich anhand des braunen Fetts auch bestimmte unterschiedliche Gesundheitsrisiken in verschiedenen ethnischen Gruppen erklären. Wie bereits erläutert bilden Mitochondrien den Dreh- und Angelpunkt für degenerative Erkrankungen und Alterung. Der Entkoppelungsgrad hat sich bei unterschiedlichen Populationen unterschiedlich entwickelt. Bei den Inuit im hohen Norden beobachten wir beispielsweise einen relativen hohen Anteil an braunem Fett. Der Grund dafür liegt auf der Hand: Die ständige Kälte in ihrer Umgebung erforderte die Fähigkeit, wie Eisbären große Mengen Wärme zu produzieren, um warm zu bleiben. Dank des höheren Anteils an braunem Fett stoßen die Mitochondrien der Inuit nicht so viele freie Radikale aus. Deshalb sind degenerative Erkrankungen wie Herzinsuffizienz in dieser Population weniger verbreitet als zum Beispiel in westlichen Bevölkerungsgruppen.

Menschen afrikanischer Abstammung hingegen, deren Mitochondrien sich in der brütenden Hitze des Äquators entwickelt haben, würden von exzessiver Wärmeproduktion nicht profitieren. Deshalb besitzen sie vergleichsweise wenig braunes Fett. Ihre Mitochondrien sind „fest verschlossen“, und der Protonengradient dient eher zur Erzeugung von ATP und Energie, nicht von Wärme. Dabei entstehen leider auch mehr freie Radikale, und Studien zufolge haben Amerikaner afrikanischer Abstammung ein erheblich höheres Risiko für degenerative Erkrankungen als die meisten anderen Bevölkerungsgruppen. Menschen, deren Abstammung matrilinear auf Äquatorialkulturen zurückverfolgt werden kann (denn die Mitochondrien werden über die mütterliche Linie vererbt), sollten darauf achten, ihr ATP ständig zu verbrauchen, weil Sport und Bewegung für sie besonders wichtig sind. Natürlich sind die Mitochondrien nur ein Teil des Gesamtbilds, denn bei dieser Population tragen viele weitere physiologische, epigenetische und sozioökonomische Faktoren zu einem höheren Risiko für degenerative Erkrankungen bei. Dennoch eröffnet es einen neuen Blickwinkel, dass zumindest ein Teil dieser Daten sich über Unterschiede der Mitochondrialgenetik erklären ließe.

Ich kann nicht für andere sprechen, doch ich persönlich finde solche Zusammenhänge unglaublich faszinierend! Sie hoffentlich auch. Bisher haben wir uns mit der Geschichte, Evolution und Bedeutung der Mitochondrien auseinandergesetzt. Betrachten wir nun, inwiefern sie an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind.

* An dieser Stelle möchte ich anmerken, dass ich damit nicht die Abermilliarden Bakterien meine, die in und auf dem menschlichen Körper leben und jüngsten Untersuchungen zufolge nicht nur von größter Bedeutung für unsere Gesundheit sind, sondern unverzichtbarer Teil unseres Menschseins.

KAPITEL 2

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