Epigenetik in der hausärztlichen Praxis

Joachim Strienz

Grundlagen und praktische Anwendungen

Impressum

Texte: © 2021 Copyright by Joachim Strienz

Umschlag: © 2021 Copyright by Rainer Sturm_pixelio.de

Verantwortlich für den Inhalt:
Dr. med. Joachim Strienz

Augustenstr. 41

70178 Stuttgart

mail@dr-strienz.de

published by: epubli GmbH, Berlin
www.epubli.de

Dieses Buch ist ein Lernbuch. Es stellt somit keinen Ersatz für eine individuelle medizinische Beratung dar und sollte auch nicht als solche benutzt werden. Bitte wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt. Der Autor haftet für keine nachteiligen Auswirkungen, die in einem Zusammenhang mit den Informationen stehen, die in diesem Buch enthalten sind.

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

1. Wie alles begann, Pyrrolurie

2. Epigenetik

3. Epigenetische Mechanismen

4. Was beeinflusst das Epigenom?

5. Der Methylierungs-Prozess.

6. Über- oder Unter-Methylierung?

7. Epigenetik und Mitochondrienfunktion

8. Die Laboruntersuchungen

9. Epigenetik und Psyche

9.1. Neurotransmitter

9.2. Epigenetik und Depression

9.3. Epigenetik und Schizophrenie

9.4. Epigenetik und Kriminalität

9.5. Epigenetik und ADHS

9.6. Epigenetik und Autismus

9.7. Epigenetik und Alzheimer

10. Epigenetik und Hypoxie

11. Perinatale Hypoxie

12. Epigenetik in der Gastroenterologie

13. Epigenetik in der Kardiologie

14. Epigenetik in der Pneumologie

15. Epigenetik und Krebs

16. Epigenetik und Schmerz

18. Epigenetik und Ernährung

19. Epigenetik in der hausärztlichen Praxis (Zusammenfassung)

20. Nachwort

21. Literatur

Vorwort

Im Jahr 2007 konnte ich meine Erfahrungen über Kryptopyrrolurie in „Leben mit KPU-Kryptopyrrolurie“ erstmals einem größeren Personenkreis vorstellen. Es war ein aufregendes Ereignis, dass ein schulmedizinisch Ausgebildeter plötzlich begann, Patienten mit körperlichen und geistigen Störungen mit einer Mikronährstofftherapie zu behandeln. Viele Menschen, insbesondere Kinder konnten von dieser Therapie sehr viel profitieren. Es geht ihnen inzwischen so gut, dass sie nicht mehr auf den Gedanken kommen, diese Therapie wieder zu beenden. Aber, es gab auch Menschen, bei denen die Therapie nur teilweise oder überhaupt nicht helfen konnte. Es waren besonders Menschen, bei denen psychische Auffälligkeiten im Vordergrund standen. Bei ihnen musste „nachgebessert“ werden. Auch das gelang in vielen Fällen, aber leider auch nicht immer. Dafür wurden die verschiedenen Neurotransmitter gemessen und dann die entsprechenden Aminosäuren, also die Vorläufersubstanzen, substituiert. Auch auf die Hormone wurde geachtet: Schilddrüsen-, Nebennieren- oder Geschlechtshormone.

Aber ein gemeinsamer Ansatz fehlte bisher immer noch. Was war das Verbindende? Gab es vielleicht doch ein übergeordnetes System? Wenn man das hätte, dann gäbe es vielleicht weitere Behandlungsoptionen.

Carl C. Pfeiffer (1908-1988), dem wir das Konzept der Kryptopyrrolurie verdanken, hatte auch das Histamin im Visier. Von ihm stammten die Begriffe Histapenie und Histadelie. Sein Schüler William J. Walsh konnte zeigen, dass es genaugenommen nicht am Histamin, sondern am Methylierungs-Grad lag. Von ihm stammten dann auch die Begriffe Untermethylierung und Übermethylierung. Von ihm kam auch der Hinweis, dass durch eine Methyl-Gruppen-Übertragung verschiedene Gene an und abgeschaltet werden könnten. Ein Defizit an Mikronährstoffen führte dann zu entsprechenden Reaktionen. Der Therapeut wäre also in der Lage, durch Änderung der Genexpression Krankheiten zu behandeln. Dies wäre natürlich eine bemerkenswerte Errungenschaft.

Das aber ist nichts anderes als Epigenetik. Darüber wird noch viel in den nachfolgenden Kapiteln berichtet werden. Das würde dann aber bedeuten, dass Pfeiffer und Walsh Pioniere der Epigenetik waren, und wir ihnen heute nur weiter folgen müssten, um die Entstehung von Krankheiten besser zu verstehen. Gleichzeitig hätten wir dann vielleicht aber auch neue Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.

In diesem Buch wird auch die historische Entwicklung dargestellt. Dadurch werden die Zusammenhänge besser verständlich. Beginnend mit der Kryptopyrrolurie wird dann der weitere Entwicklungsprozess erkennbar. Epigenetik von seinen Anfängen bis heute.

Dieses Buch richtet sich vor allem an Hausärzte. Sie sind immer bemüht, eine ganz individuelle Therapie für ihre Patienten zu finden, und sie kennen ja auch ihre Patienten ganz besonders gut. Die hier vorgestellten Therapiemöglichkeiten sollen als Ergänzung zur leitliniengerechten Therapie verstanden werden. Sie stehen nicht in Konkurrenz zu einander. Hier beginnt also der Einstieg in die Epigenetik für Hausärzte.

1. Wie alles begann, Pyrrolurie

©Tim Reckmann_pixelio.de

Bereits in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts wurde in Kanada begonnen, bei verschiedenen, überwiegend psychischen Erkrankungen, vermehrt Mikronährstoffe einzusetzen. Alles begann damals mit Niacin oder mit Nicotinsäureamid, also mit Vitamin B3.Tatsächlich konnten dadurch verschiedene Symptom dieser Erkrankungen gebessert werden. Abram Hoffer war ein Pionier dieser Therapie. Später arbeitete er mit Carl C. Pfeiffer zusammen. Beide konnten eine Stoffwechselstörung nachweisen, die sie als Pyrrolurie bezeichneten. Ein Zink- und Vitamin B6-Mangel stand bei diesen Patienten dabei ganz im Vordergrund. Viele Ärzte setzten damals diese Therapie ein. 1973 überprüfte eine Arbeitsgruppe der „American Psychiatric Association“ (APA) eine große Zahl von Studien und kam zu der Aussage, dass die Wirksamkeit dieser Therapie nicht gerechtfertigt sei. Das war sicherlich damals für Carl C. Pfeiffer eine große Enttäuschung gewesen.

Abram Hoffers Nährstofftherapie wurde also von der etablierten Medizin nie akzeptiert, aber einige Ärzte auf der ganzen Welt setzten sie dann trotzdem bis heute weiterhin ein.

Pyrrole wurden also vor über 70 Jahren entdeckt. Die rötlich-violette Farbe des Urins kam diesen Forschern zu Hilfe. Sie sprachen damals von einer malvenfarbenen Tönung des Urins. Beim Zusatz von „Ehrlich-Reagenz“ zum Urin entstand diese Verfärbung. Dieses Ehrlich-Reagenz ist eine Lösung aus 2 % Dimethylaminobenzaldehyd in 20 %iger Salzsäure, die dazu benutzt wird. Dieser „Malvenfaktor“ wurde dann zum Gegenstand aktiver Forschung. Einige Patienten mit psychischen Problemen hatten damals den „Malvenfaktor“. Die weitere Forschung ergab, dass es sich bei der malvenfarbigen Substanz um ein Pyrrol handelte.

Diese Substanz wurde weiter untersucht und sie wurde dann aber unterschiedlich bezeichnet. Einmal als Kryptopyrrol, dann als Hydroxyhemopyrrolin-2-one. In Europa, vorwiegend in den Niederlanden auch als Hämopyrrolaktam. Möglicherweise unterscheiden sie sich chemisch, aber die Patienten hatten alle die gleichen Symptome. Es ist nicht möglich, einen Unterschied bei diesen Patienten bezüglich ihrer Symptome zu finden.

Diese unterschiedlichen Bezeichnungen sind also ohne praktischen Wert, denn die Therapie ist nämlich immer die gleiche.

Um dieser Verwirrung aus dem Weg zu gehen, sollte heute der Begriff „Pyrrol“ bzw. „Pyrrolurie“ oder „Pyrrolstörung“ benutzt werden.

Carl C. Pfeiffer übernahm dann die weitere Forschung von Abram Hoffer. Er war zu diesem Zeitpunkt ein prominenter amerikanischer Arzt. Er führte die Mineralstofftherapie weiter. Dabei gab es allerdings immer wieder Schwierigkeiten mit der Universitäts-Medizin, die zwar selbst oft an ihre Grenzen stieß und den Menschen zum damaligen Zeitpunkt oft keine wirklich wirksame Therapie anbieten konnte. Pfeiffer beschloss dann, die Schulmedizin zu verlassen und gründete sein eigenes Forschungszentrum. Es war das Princeton Brain Bio Center in Skillian, New Jersey.

Dort beschäftigte er sich mit einer ungeheuren Anzahl von Patienten. Es waren über 20.000 Patienten. Er legte eine der größten Datenbanken der Welt an. Seine größte Leistung bestand darin, dass er psychische Erkrankungen in individuelle biochemische Typen unterteilte. Dabei untersuchte er das Blut und den Urin dieser Patienten.

Pfeiffer verknüpfte für jeden Typ die entsprechenden Laborparameter mit den vorherrschenden Symptomen der Patienten. Er konnte so drei große Personen-Gruppen bilden. Dabei stand bei ihm das Histamin im Vordergrund:

Histapenie (Histamin-Mangel)

Histadelie (Histamin-Überschuss)

Pyrrolurie (Pyrrole im Urin)

Pfeiffer nahm an, dass der Histamin-Spiegel für die Krankheitserscheinungen verantwortlich war. Wie kam er dazu? Was waren seine Beweggründe?

Histamin ist ein Neurotransmitter. Wenn es zu Störungen im Histamin-Stoffwechsel kommt, dann können gesundheitliche Probleme auftreten. So war seine Überzeugung.

Etwa 20% seiner Patienten litten an Pyrrolurie.

Carl C. Pfeiffer definiert die Pyrrolurie zunächst über die Symptome der Patienten. Ihn interessierte der Entstehungsort der Pyrrole zunächst nicht. Erst später wurden darüber weitere Forschungsergebnisse veröffentlicht.

Pyrrole entstehen bei der Bildung von Häm. Häm sind große Moleküle, die aus 4 Porphyrin-Molekülen bestehen, die ringförmig angeordnet sind. Genau in der Mitte befindet sich ein sogenanntes Zentralatom. Beim Hämoglobin ist es Eisen, beim Chlorophyll Magnesium. Hämoglobin ist das bekannteste Häm. Es ist der rote Blutfarbstoff, der den Sauerstoff im Blut transportiert und dem Blut dann auch die rote Farbe gibt. Aber auch die Cytochrome sind Häme. Sie sind wichtig zur Entgiftung des Körpers.

Die 4 Porphyrie-Moleküle im Häm heißen Porphobilinogen. Sie werden zuerst separat aufgebaut und dann alle nacheinander zusammengesetzt. Entscheidend ist, dass sie dann auch genau zusammenpassen. Leider passieren dabei Fehler und dabei entsteht ein spiegelbildliches Molekül. Das passt dann aber so nicht mehr in den Ring. Der Ring kann also nicht mehr geschlossen werden.

Es ist dann aber für den Körper einfacher, das falsche Molekül einfach zu entfernen und ein neues zu nehmen, als es vor Ort zu reparieren. Das falsche Molekül wird also entsorgt und mit dem Urin einfach wieder ausgeschieden. Dieses falsche Molekül ist das Pyrrol. Die ganze Sache wäre eigentlich damit abgeschlossen, wenn nicht dabei ein „Kollateralschaden“ entstehen würde. Auf dem Weg zur Niere binden sich Zink- und dann auch aktivierte Vitamin B6-Moleküle an das Pyrrol und werden dann ebenfalls mit dem Pyrrol zusammen über die Niere ausgeschieden. Dadurch entsteht ein Mangel an Zink und Vitamin B6, der durch die Nahrung nicht mehr ausgeglichen werden kann. Dadurch entstehen also die Defizite.

Wie häufig ist diese Stoffwechselstörung Pyrrolurie?

Es wird geschätzt, dass etwa 10% der Bevölkerung dieses Stoffwechselproblem hat. Aber nur wenige haben dabei auch Krankheitserscheinungen. Diese Menschen fühlen sich zunächst nämlich völlig gesund. Es müssen also noch andere Faktoren hinzukommen, damit überhaupt ein Problem entsteht. Früher wurde beobachtet, dass das weibliche Geschlecht häufiger betroffen war, in der Zwischenzeit ist das Geschlechtsverhältnis aber eher ausgeglichen.

Carl C. Pfeiffer hatte sich hauptsächlich mit psychisch kranken Menschen beschäftigt. Die körperliche Symptomatik stand also zunächst ganz im Hintergrund. Möglicherweise hat sich diese Tatsache auch nachteilig für die Anerkennung dieser Stoffwechselstörung ausgewirkt.

Die Ausscheidung des Pyrrols unterliegt Tagesschwankungen. Der erste Urin, also der Nachturin, weist den höchsten Gehalt an Pyrrol auf. Das ist gut nachvollziehbar, weil ja in der Nacht im Wesentlichen die Regenerations- und Aufbauvorgänge stattfinden. Wenn viel „gearbeitet“ wird, dann passieren auch die meisten „Fehler“ und somit entsteht dann auch in der Nacht das meiste Pyrrol, das in dieser Zeit dann ausgeschieden wird.

Die Bildung des Häms erfolgt in den Mitochondrien. Mitochondrien sind Bestandteile der Zellen, die hauptsächlich als Energielieferanten bekannt sind. Sie liefern das Energiemolekül ATP, das ist Adenosintriphosphat, das die Zelle benötigt, um überhaupt zu funktionieren. Aber die Mitochondrien sind auch richtige chemische Fabriken. Sie liefern zahlreiche wichtige Bausteine für die unterschiedlichsten Stoffwechselprozesse. Deswegen wird die Pyrrolurie auch als Störung der Mitochondrien angesehen und auch als Mitochondropathie bezeichnet. Wenn die Mitochondrien auch Probleme haben andere wichtige Stoffe in ausreichendem Maße zu produzieren, dann kommt es zu Überlagerungen der Symptomatik. Das Besondere ist, dass Mitochondrien ihre eigenen Gene haben, die ringförmig angeordnet sind und ausschließlich von der Mutter des Individuums stammen. Eine Reparatur durch väterliche Gene ist deshalb hier nicht mehr möglich.

Wichtig für das Verständnis ist, dass jeder Mensch Pyrrole ausscheidet. Der Messwert liegt nie bei null. Es ist also die Menge an Pyrrolen, die zu Problemen führt. Denn dadurch entsteht ja erst der Mangel an Zink und Vitamin B6. Geringe Mengen lassen sich noch kompensieren, größere nicht. Dadurch entstehen noch keine Defizite.

Immer wieder wurde darauf hingewiesen, dass starke Umweltbelastungen die Pyrrolstörung verstärken kann. William J. Walsh spricht in diesem Zusammenhang von oxidativem Stress. Er konnte bei vielen seiner Patienten erhebliche Umweltbelastungen feststellen mit erhöhten Werten für freie Radikale. Das Glutathion war vermindert, das eigentlich dafür da ist, diese Probleme zu lösen.

Carl C. Pfeiffer sieht in der Pyrrolurie die Ursache, warum Menschen zurückgezogen und alleine leben. Diese Menschen sind dabei aber oft kreativ und originell. Gleichzeitig fürchten sie jede Belastung von außen, die das Gleichgewicht von künstlerischem Schaffen und Belastungen stören könnte. Jede Veränderung in der Routine des Tages oder der Umgang mit Menschen außerhalb der Familie stellt somit für sie eine unnötige Belastung dar, die sich dann auch in körperlichen Symptomen äußern kann. Am Beispiel von Charles Darwin und Emilie Dickinson, einer Dichterin, zeigte er damals diese Entwicklungen auf.

Die Pyrrolurie führt also langfristig zu folgenden Defiziten:

Zinkmangel

Vitamin B6-Mangel

Mangan-Mangel

Unsere normale Ernährung kann nämlich diese Defizite nicht mehr ausgleichen.

Ich möchte an dieser Stelle etwas genauer auf die Pyrrol-Störung eingehen. Sicherlich mag der eine oder andere dieses Stoffwechselproblem für ganz unwichtig erachten. Vielleicht zu sehr konstruiert. Auch das RKI (Robert-Koch-Institut) hat sich ja in dieser Richtung geäußert. Auch das „Arznei-Telegramm“ war ähnlicher Meinung. Aber es lässt sich doch die weitere Entwicklung viel besser verstehen, wenn wir uns mit der Pyrrol-Störung befassen. Hier kommt die Zusammenstellung der Problematik.

Was also sind nun die Symptome der Pyrrol-Störung? Worauf müssen wir achten? Was ist wichtig? Ich will die Symptomatik in körperliche und psychische Symptome unterteilen.

A. Die körperlichen Symptome

Es gibt Patienten, denen sieht man die Pyrrolurie bereits von außen an. Ja, wirklich, es ist so! Es sind dann überwiegend Kinder und Jugendliche mit einem sehr hellen Gesicht. Sie haben eine weiße Haut, wie Porzellan, manchmal mit einem leichten gelblichen Schimmer. Dieses weiße Gesicht fällt dann besonders auf, wenn im Sommer die Oberarme leicht gebräunt sind. Das Gesicht wird dagegen im Sommer nicht richtig braun, es bleibt immer hell. Bei den Erwachsenen ist dann das helle Gesicht nicht mehr so auffällig.

Diese Menschen haben tatsächlich eine geringere Pigmentierung der Haut. Als nächstes fallen dann die Augen auf. Sie liegen tief und haben oft dunkle Schatten. Es sind tatsächlich Augenringe. Das Gesicht wirkt etwas angeschwollen. Diese Menschen wirken müde und unausgeschlafen. Die Augen flackern etwas. Der Blick des Untersuchers fällt dann auf die Zähne. Sie sind schlecht. Sie sind nämlich kariös. Ein Termin beim Zahnarzt wurde bereits vereinbart. Die Schneidezähne liegen eng zusammen. Irgendwie hat man das Gefühl, als ob in diesem Kiefer zu wenig Platz für die Zähne bereitstünde. Die Lippen sind blass und auch die Bindehäute der Augen sind ziemlich hell.

Schaut man weiter auf die Haut am Bauch oder am Gesäß, dann ist man überrascht. Diese Menschen sind ja noch jung. Es gibt da plötzlich Bindegewebsstreifen, wie nach einer Schwangerschaft am Gesäß und an den Oberschenkeln. Bei den Mädchen auch an den Brüsten. Ein Blick auf die Fingernägel. Dort gibt es weiße Flecken. Es fehlt das Zink. Häufiger als bei der normalen Bevölkerung finden sich Haarausfall, Akne, Ekzeme und Schuppenflechte. Die Haare werden schon frühzeitig grau. Allgemein ist die Haut sehr trocken. Die Fettverteilung fällt auf. Das meiste ist in die Mitte des Körpers verlagert. Das wirkt irgendwie unförmig. Wie bei einer Birne!

Der Bewegungsapparat erfordert dann unsere ganze Aufmerksamkeit. Die Gelenke sind ganz allgemein überbeweglich. Man nennt das Hypermobilität. Es sind Arme, Hände und Finger. Eine Besonderheit ist, dass der Daumen so weit überstreckt werden kann, dass er bis zur Innenseite des Unterarmes reicht. Diese Hypermobilität geht aber im Laufe des Lebens dann wieder verloren. Dann tritt eher eine zunehmende Steifigkeit der Gelenke ein. Besonders im Knie und Hüftbereich. Die Muskulatur ist allgemein ziemlich schwach. Das betrifft besonders den Arm- und Schulterbereich. Dagegen sind die Beinmuskeln viel besser entwickelt. Beim Sport gelingt wenig. Das Hochziehen an einem Seil ist völlig unmöglich. Übungen am Reck wie ein Felgaufschwung gehen auch nicht. Das versteht der Turnlehrer natürlich nicht. Er weiß nichts über dieses Krankheitsbild. Es ist keine Faulheit. Der Unterricht muss aber zügig weitergehen.

Die Patienten klagen oft über Verdauungsbeschwerden. Nach dem Essen ist der Bauch oft stark gebläht. Dann treten auch Schmerzen auf. Durchfall und Verstopfung können im Wechsel auftreten, also eine klassische Reizdarmsymptomatik. Ganz im Vordergrund steht die morgendliche Übelkeit. Sie ist so sehr charakteristisch, weil viele Menschen mit Pyrrolurie darüber berichten. Die Ursache ist unklar. Es sind aber typische Dyspepsie-Beschwerden. Die Dehnung des Magens führt zu diesen Beschwerden. Schon das Trinken von Wasser löst diese Beschwerden aus. Häufig kommt auch eine Störung der Fruchtzuckeraufnahme hinzu. Das Transportsystem für die Aufnahme des Fruchtzuckers arbeitet zu langsam. Es kann deshalb nur ein Teil des Fruchtzuckers aufgenommen werden. Der Rest wird dann nach dem Weitertransport in den Dickdarm dort von den Darmbakterien verstoffwechselt. Dabei entstehen Gase wie Wasserstoff, Methan und verschiedene Alkohole, die von der Leber wieder entgiftet werden müssen. Gerne werden scharf gewürzte und salzige Speisen gegessen. Manchmal ist in der Ausatemluft ein süßlicher Geruch wahrnehmbar. Er bleibt auch noch längere Zeit nach dem Lüften im Zimmer bestehen. Es ist Aceton und zeigt damit eine verminderte Verfügbarkeit von Kohlehydraten an. Es wird also vermehrt Fett zur Energiegewinnung herangezogen wie bei der ketogenen Diät.

Viele Frauen mit Pyrrolurie klagen über Menstruationsbeschwerden. Als Ursache wird ein zu niedriger Progesteronspiegel angenommen. Das bedeutet, dass es viele Zyklen ohne Eisprung gibt. Dies kann auch zu Schwangerschaftsproblemen führen, so dass Progesteron zugeführt werden muss. Oder eine Schwangerschaft muss künstlich herbeigeführt werden. Die Pubertät tritt oft verspätet ein.

Auffällig ist eine Störung des Immunsystems. Es treten gehäuft Infekte im Nasen-Rachen-Bereich auf. Mittelohrentzündungen und Nasennebenhöhlen-Entzündungen sind vermehrt. Das weibliche Geschlecht klagt besonders über häufige Blasenentzündungen.

Eine praktische Bedeutung hat die Medikamenten-Unverträglichkeit. Die Entgiftung ist durch die Störung im Häm vermindert und somit auch der Medikamentenabbau verlangsamt. Die eingenommenen Medikamente wirken somit stärker und länger. Ein typisches Beispiel sind Narkosen. Es dauert länger, bis der Patient nach einer Narkose wieder wach wird. Oft bestehen noch für einige Zeit Übelkeit und Kreislaufbeschwerden. Der Narkose-Arzt muss deshalb darüber informiert werden. Die Narkose-Medikamente müssen deshalb reduziert werden.

Zu beachten ist auch, dass gehäuft Schilddrüsenerkrankungen auftreten. Vor allem eine Schilddrüsenunterfunktion ist zu beachten. Gleichzeitig treten dann auch Schilddrüsenantikörper auf, die typisch für eine Hashimoto-Thyreoiditis sind.

B. Die psychischen Symptome

Für Carl C. Pfeiffer standen die psychischen Symptome der Pyrrolurie ganz im Vordergrund. Diese wollte er ja auch behandeln. Er fand bei seinen Patienten extreme Stimmungsschwankungen mit sehr schlechter Impulskontrolle. Am auffälligsten war die Störung des Kurzzeitgedächtnisses. Die Patienten konnten sich nur wenig merken und vergaßen dann vieles sofort wieder. Das führte auch dazu, dass sich die Patienten nicht mehr an ihre Träume erinnern konnten. Carl C. Pfeiffer hatte dieses Symptom besonders benutzt, um die Therapie zu steuern. Er erhöhte die Dosis an Vitamin B6, bis die Traumerinnerung wieder zurückkam.

Dies ist einer der Gründe für die Lernschwierigkeiten. Die fehlende Merkfähigkeit verschlechtert die schulischen Leistungen sehr. Ständig ist der Schüler im Unterricht abgelenkt und kann dann dem Unterricht nicht mehr folgen. Ängste und Panikstörungen sind verstärkt, es kommt zu depressiven Verstimmungen und auch Wahnvorstellungen können vorkommen.

Die Neurotransmitter Serotonin und Dopamin sind vermindert. Darüber wird später noch ausführlicher berichtet werden.

Menschen mit Pyrrolurie sind originell und kreativ. Sie beschäftigen sich oft mit dem Sinn des Lebens. Später fürchten sie, ihre Kreativität zu verlieren und vermeiden deshalb Stress-Situationen. Mutter-Kind-Beziehungen oder Schwestern-Schwestern-Beziehungen sind sehr eng und es wird alles unternommen, um diese engen Beziehungen das ganze Leben lang aufrechtzuerhalten. Junge Frauen sind übermütig und impulsiv. Im Alter herrschen dann aber Müdigkeit und Depression vor.

Menschen mit Pyrrolurie haben auch ein besonderes Farbgefühl. Farbschattierungen können sie sehr gut unterscheiden. Das Farbgedächtnis ist sehr gut entwickelt. Sie sind oft auch gute Zeichner. Auch Gerüche und Düfte werden gut differenziert. Das ist erstaunlich, da ja der Zinkmangel das Riechen eher beeinträchtigt. Gerüche erlangen bei ihnen oft sogar eine starke Bedeutung.

Menschen mit Pyrrolurie fühlen sich ständig bedrängt. Im Restaurant und auch beim Autofahren. Immer kommen ihnen die Leute zu nahe. Das hat auch Auswirkungen auf Beziehungen. Sie tun sich schwer mit Nähe.

Menschen mit Pyrrolurie können anstrengend sein. Schon im Gespräch. Das schlechte Kurzzeitgedächtnis führt dazu, dass sie ständig unterbrechen. Sie fürchten immer, dass sie ihren Gedanken wieder verlieren. Dinge, die bereits besprochen wurden, werden immer wieder nachgefragt. Auch das ist anstrengend.

Sie sind licht- und geräuschempfindlich. Stress können sie gar nicht vertragen. Manchmal stört ihr theatralisches Verhalten. Aber, dann sehen wir ihre Kunstwerke und freuen uns dann doch wieder mit ihnen.

Pfeiffer war es sehr wichtig, den Histamin-Spiegel seiner Patienten zu normalisieren. Irgendwann kamen ihm dann doch Zweifel, ob seine Theorie richtig war. Aber er erlebte dann die späteren Erkenntnisse nicht mehr. Ab 1990 gab es jedoch immer mehr Hinweise, dass nicht nur das Histamin, sondern der Methyl- und der Folat-Spiegel wichtiger waren als das Histamin selbst. Das Histamin trat immer mehr in den Hintergrund. Der Histamin-Spiegel wurde als Marker für den Methylierungs-Grad immer stärker herangezogen. Das war natürlich ganz neu. Darüber war bisher noch nichts bekannt.

Es scheint so, dass Carl C. Pfeiffer zwar eine effektive Nährstofftherapie entwickelt hatte, aber einer falschen Theorie für ihre Wirksamkeit folgte. Heute wird das Histamin als Marker für die Methylierung und nicht mehr zur Beurteilung des psychischen Status benutzt.

Leider hat die Universitäts-Medizin bisher die Erkenntnisse von Carl C. Pfeiffer nicht akzeptiert, da entsprechende Studien fehlen. Nach seinem Tod musste das Princeton Brain Bio Center dann auch schließen.

Danach trat sein ehemaliger Schüler William J. Walsh in den Vordergrund und gründete das Pfeiffer Treatment Center in Illinois. Auch dort wurden sehr viele Menschen behandelt. In der Zwischenzeit ist leider auch dieses Behandlungszentrum geschlossen worden, weil Forschungsgelder ausblieben.

Aus Histapenie wurde Übermethylierung (oder Hypermethylierung) und aus Histadelie wurde Untermethylierung (oder Hypomethylierung).

Heute gilt es als sicher, dass die Neurotransmitter Serotonin, Dopamin und Noradrenalin auch stark vom Methylierung-Status beeinflusst werden. Aber was bedeutet das?

Die Aktivität dieser Neurotransmitter wird durch die Transporter bestimmt, welche die Wiederaufnahme der Neurotransmitter regulieren. Die genetische Expression von Transportern wird durch Methylierung gehemmt und durch Acetylierung gefördert. Dadurch wird die Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt reguliert. Die Methyl- und Acetylmengen, die an die DNS und an die Histone anheften, beeinflussen die synaptische Konzentration von Wiederaufnahmeproteine und damit die Aktivität von Serotonin, Dopamin und Noradrenalin. Beide Richtungen stehen also in Konkurrenz zu einander.

Verlaufsstudien über viele Jahre hinweg haben ergeben, dass die biochemische Grundeinstellung das ganze Leben lang bestehen bleibt. Dies deutet darauf hin, dass sie genetischen oder epigenetischen Ursprungs sind. Oft beginnen die Anzeichen eines Ungleichgewichts schon ab dem zweiten Lebensjahr. Der Einfluss auf das gesamte Leben eines Menschen hängt von der Schwere der biochemischen Unausgewogenheit ab und davon, welchen Umweltfaktoren diese Person ausgesetzt ist.

Defizite können dann ausgeglichen werden, wenn die Ernährung gut ist, Traumatisierungen fehlen und wenn der Betroffene in einer fürsorglichen Familie lebt.

Wichtiges für die hausärztliche Praxis:

Für das Verständnis der Epigenetik ist die medizingeschichtliche Entwicklung hilfreich. Mit der Pyrrolurie gelang Carl C. Pfeiffer der Einstieg in die Mikronährstoff-Therapie. Danach entdeckte er die Bedeutung des Histamins, ohne zu wissen, dass letztendlich der vom Histamin abhängige Methylierungs-Grad entscheidend ist. Diese Erkenntnis gelang dann aber seinem Schüler William J. Walsh. Der Methylierungs-Grad beeinflusst nämlich direkt das Epigenom.

2. Epigenetik

© Stephanie Hofschlaeger_pixelio.de

Epigenetik? Was ist das?

Mit dem Begriff Genetik können wir schon eher etwas anfangen. Genetik ist die Wissenschaft von der Vererbung. Alles begann mit dem Mönch Gregor Mendel im 19. Jahrhundert. Durch Kreuzungsversuche an Erbsen konnte er zeigen, dass bestimmte Merkmale an die Nachkommen weitergeben werden.

Die genetische Information ist in der DNA gespeichert. DNA ist die Abkürzung von Desoxyribonukleinsäure. Das A steht für „Acid“, dem englischen Wort für Säure.

Die DNA wurde ebenfalls bereits im 19.Jahrhundert entdeckt. Es war der Schweizer Arzt Johann Miescher, der durch Untersuchungen des Zellkerns die DNA entdeckte. Wie sie aber genau aussah, konnte erst 1953 durch Watson und Crick herausgefunden werden.

Die DNA ist eine Aneinanderreihung von ausschließlich 4 verschiedenen basischen Molekülen. Sie heißen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T). Dabei gibt es zwei komplementäre Stränge. Diese Stränge sind schraubenförmig gewunden. Immer stehen sich die gleichen Basen gegenüber. A und T, sowie C und G. Wenn die Abfolge der Basen in einem Strang bekannt ist, dann kann die des anderen Stranges vorhergesagt werden. So ist es möglich, die DNA schnell zu vervielfältigen. Auch ein fehlerhafter Strang kann auf diese Weise problemlos repariert werden.

Das Cytosin hat eine besondere Funktion: Es kann nämlich methyliert werden. Darüber wird später noch ausführlicher gesprochen. Sind bestimmte DNA-Sequenzen eines Gens methyliert, dann ist dieses Gen inaktiv, denn es kann jetzt nicht mehr abgelesen werden.

An der Base gibt es auch noch ein Zuckermolekül. Es ist Desoxyribose. Daran hängt noch das Phosphat.

Die beiden DNA-Stränge werden über Wasserstoffbrücken zusammengehalten, die jeweils von den beiden Basen gebildet werden, die sich gegenüberstehen. Da es sich immer um die gleichen Basen handelt, ergibt sich so eine komplementäre Sequenz des Gegenstranges.

Der genetische Kode wird also durch die Abfolge der vier Basen gebildet, aus denen die DNA aufgebaut ist. Dieser Kode enthält dabei Abschnitte, die wir Gene nennen. Von diesen Genen werden Informationen zur Bildung bestimmter Proteine (Eiweiße) gewonnen.

Die DNA besteht aber nicht nur aus aneinandergereihten Gensequenzen. Zwischen den Genen gibt es auch Abschnitte, die für die Proteinbildung nicht genutzt werden. Sie sind also abgeschaltet.

Jetzt kommt die Epigenetik ins Spiel.

Die Epigenetik ist ein jüngerer Bereich innerhalb der Genetik. Die Epigenetik untersucht, wie die Aktivität unserer Gene gesteuert wird. Die Veränderung der Aktivität eines Genes beruht dabei nicht auf einer Veränderung in der DNA-Sequenz, sondern auf Mechanismen an den Genen selbst, die auf sie einwirken. Diese Mechanismen steuern, wie die DNA-Sequenz abgelesen und in die entsprechenden Proteine umgesetzt werden. Es gibt also noch zusätzliche Informationen neben der DNA-Sequenz. Diese Informationen spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Zellen. Aber auch der individuelle Lebensstil und Umweltfaktoren können über epigenetische Mechanismen Einfluss auf die Ausprägung der Erbinformationen nehmen. Die im Verlauf des Lebens erworbenen epigenetischen Informationen können später dann an die Nachkommen weitergegeben werden.

Mutationen sind Fehler in der DNA-Sequenz. Das kann passieren, wenn bei der Verdopplung der DNA eine falsche Base eingebaut wird. Das geschieht durchschnittlich nach 100.000 Basen, die kopiert werden. Das macht bei 6 Milliarden Basen im menschlichen Genom etwa 120.000 Fehler pro Zellteilung aus. Deshalb gibt es auch einen Kontrollmechanismus. Dabei werden etwa 99% der Fehler dann wieder korrigiert.

Mutationen können jedoch nicht nur während der Zellteilung entstehen, auch Chemikalien und Strahlung können die Basen der DNA verändern.

Durch falsch eingebaute Basen entstehen dann auch Verformungen des DNA-Stranges. Bestimmte Enzyme sind aber in der Lage diese zu erkennen und wieder zu reparieren. Es kann aber auch passieren, dass eine Reparatur ausbleibt und dann an die nächste Generation weitergegeben wird. Ob dadurch dann ein „Schaden“ oder ein „Vorteil“ eintritt, kann zunächst nicht eingeschätzt werden.

Es gibt aber auch noch andere Veränderungen. Es können zusätzliche Basen eingebaut werden oder Basen können ganz verlorengehen.

Noch vor 20 Jahren hatte man angenommen, dass viele Krankheiten erklärt werden könnten, wenn die Sequenz der Basen vollständig bekannt wäre. Damals wurde vermutet, dass Krankheiten allein durch Mutationen der DNA entstehen würden. Die Folge war das Humangenomprojekt (1990) mit dem Ziel, das komplette menschliche Genom zu entschlüsseln. Das gelang dann auch bis 2003.

Das Ergebnis war aber trotzdem enttäuschend, denn es gab nämlich weiterhin viele Rätsel. Überraschend war, dass überhaupt nur 3% des Genoms in Proteine übersetzt werden und 97% zunächst nutzlos erschienen. Auch war die Anzahl der Gene eines Menschen erstaunlich gering, nämlich nur 25.000. Es gibt sehr viel einfachere Lebewesen als der Mensch, die mehr Gene als der Mensch haben.

Die Komplexität eines Organismus hängt also nicht von der Anzahl seiner Gene ab, sondern davon, wie diese Gene gesteuert werden. Die Hardware braucht also eine gute Software. Aber das wussten wir ja eigentlich schon immer!

Hier kommt ein weiterer Begriff: „Genexpression“. Damit wird beschrieben, wie aktiv ein Gen ist. Das Ergebnis ist die Bildung von Proteinen (Eiweiße), denn sie beeinflussen dann alle Prozesse im Organismus. Proteine gibt es mehr als Gene.

Jetzt kommt die Epigenetik ins Spiel, denn sie ist entscheidend für eine Reihe von Prozessen. Eine der häufigsten epigenetischen Veränderungen an der DNA sind sogenannte Methylgruppen. Sie binden an einer bestimmten Base, nämlich am Cytosin. Dieser Vorgang soll später noch ausführlicher erörtert werden, denn er ist die Grundlage für ein neues Therapiekonzept.

Es ist doch erstaunlich. Durch solche kleinen chemischen Veränderungen kann unser Organismus sich an eine veränderte Umwelt oder neue Lebensbedingungen anpassen. Und wir können sie später dann an unsere Nachkommen weitergeben. Es gibt aber auch Risiken. Umweltgifte, aber auch psychische Belastungen und Stress sind ebenso wirksam.

Im Prinzip ist alles reversibel. Je nachdem welchen Lebensstil der Einzelne einschlägt. Wo er lebt. Wie er sich ernährt. Ob er Sport treibt oder viel Stress hat. Alles verändert unser Genom.

Die Epigenetik hat ihren eigentlichen Ursprung in der Theorie des französischen Biologen Jean-Baptiste de Lamarck, der im 18. Jahrhundert die Theorie aufgestellt hatte, dass Organismen in der Lage sind, bestimmte Eigenschaften, die sie während ihres Lebens erworben haben, an ihre Nachkommen weitervererben können. Dadurch passen sie sich noch besser an ihre Umwelt an und beeinflussen damit auch die Evolution.

Lamarck war ein Vorgänger von Charles Darwin. Er ging allerdings noch davon aus, dass zufällige Veränderungen im Erbgut die Evolution vorantreiben. Damit schien damals de Lamarck widerlegt. Aber seit der Entdeckung der Epigenetik wird die Theorie von de Lamarck wieder aktuell. Nach heutigem Kenntnisstand scheint es so, als würde Lamarcks Theorie die von Darwin ergänzen.

Wichtiges für die hausärztliche Praxis

Epigenetik zeigt uns, dass Gene an- und abgeschaltet werden können. Dadurch gelingt es dem Organismus, sich an bestimmte Lebensbedingungen besser anzupassen. Das hat viele Vorteile. Epigenetischen Veränderungen können auch auf die nächsten Generationen übertragen werden.

3. Epigenetische Mechanismen

© M. Großmann_pixelio.de

Die Epigenetik erhielt eine neue Bedeutung, nachdem das Humangenomprojekt abgeschlossen war, aber trotzdem immer noch viele Fragen unbeantwortet geblieben waren. Epigenetische Mechanismen beeinflussen also die Aktivität von Genen. Dies ist vor allem dann wichtig, wenn sich unser Organismus an eine veränderte Umwelt anpassen muss. Welche Möglichkeiten gibt es, den genetischen Status zu verändern?

1. DNA-Methylierung

Eine gut erforschte Möglichkeit der Anpassung an wechselnde Veränderungen ist die DNA-Methylierung. Dazu werden kleine Moleküle, nämlich eine Methylgruppe, das ist -CH3, an eine Base, nämlich ausschließlich an Cytosin (C) angehängt. Das geschieht allerdings nur an ganz bestimmten Cytosinen. Am häufigsten werden diejenigen Cytosine methyliert, auf die in der Gensequenz die Base Guanin (G) folgen.

Diese angehängten Methylgruppen wirken dann wie Vorhängeschlösser. Die Methylgruppen verhindern nämlich die Bildung von Proteinen. Auf diese Weise werden Gene inaktiviert. Das Gen ist nämlich plötzlich nicht mehr ablesebar.

Die Übertragung der Methylgruppe erfolgt durch ganz bestimmte Enzyme, den Methyl-Transferasen. Eine Methylierung kann allerdings Folgen haben. Methyl-Cytosin ist nämlich sehr anfällig dafür, dass dann später die Aminogruppe des Moleküls verloren geht. Dadurch entsteht dann aber die Base Thymin, also eine andere normale Base, die aber jetzt an der falschen Stelle steht. Dann kommt der Reparaturapparat aber in Schwierigkeiten, weil er jetzt nicht erkennen kann, ob die Base echt ist und die gegenüberliegende Base, das ist ja dann Guanin, falsch ist. So entstehen dann Mutationen. Es gibt auch Enzyme, welche die Methylgruppe am Cytosin wieder entfernen können.

In einem späteren Kapitel soll genauer beschrieben werden, woher diese Methylgruppen stammen, die für die DNA-Methylierung gebraucht werden und wie wir den Prozess von außen beeinflussen können.

Die Methylierung der DNA ist nicht die einzige epigenetische Modifikation, über welche die Aktivität der Gene gesteuert werden kann. Auch chemische Veränderungen an den Histonen spielt dabei eine große Rolle.

2. Histon-Modifikation durch verschiedene Substanzen, meist auch wieder Methyl.

Die DNA liegt nicht „nackt“ im Zellkern. Sie wird nämlich um die Histone herumgewickelt. Histone sind basische Proteine. Nur so kann die 2 Meter lange DNA doch noch in den Zellkern gepackt werden. Sie würde sonst niemals in den Zellkern hineinpassen. Dieses Problem wurde aber von der Natur sehr gut gelöst. Die DNA ist nämlich jetzt zu einem kleinen Knäul zusammengefaltet, der nur noch einen winzigen Durchmesser hat. Dabei spielen auch elektrische Ladungen eine Rolle. Histone sind positiv, die DNA ist negativ geladen. Es entstehen so die zwei großen linksgängigen Windungen. Es gibt unterschiedliche Typen von Histonen, die auch verschiedene Bezeichnungen haben.

Ein wichtiges Prinzip zur Herstellung von Enzymen ist das Ablesen eines Gens. Dazu muss es möglich sein, Zugang zu den entsprechenden Genabschnitten zu bekommen. Das ist aber nur dann möglich, wenn die DNA „vom Wollknäuel abgewickelt“ worden ist.

Auch der pH-Wert spielt für die Konfiguration eine Rolle. Der „saure“ DNA-Strang heftet sich nämlich an die Histone an, die alkalisch sind.

Vier Histon-Paare bilden dann ein Nukleosom. Auf jedem Nukleosom sind 147 Basenpaare der DNA aufgewickelt. Eine Abfolge von Nukleosomen wird als Chromatin bezeichnet.

Das Abwickeln der DNA von den Histonen ist nur deshalb möglich, weil die Histone kleine „Ärmchen“ besitzen, das sind kurze Ketten von Aminosäuren, die aus den Histonen herausragen. Diese Ärmchen wirken wie Abstandshalter.

Insgesamt erinnert diese Konformation an eine Perlenschnur, die verdrillt ist, um eine maximale Kompaktheit zu erreichen.

Durch die Kompaktheit dieser Konformation können Gene stillgelegt oder auch wieder aktiviert werden, je nachdem mit welchen Substanzen mit den kurzen Aminosäureketten der Histone reagieren.

Auch hier spielt der Methylierungs-Grad eine große Rolle. Ein geringer Methylierungs-Grad fördert nämlich die Genexpression, ein hoher hemmt sie.

Aber eigentlich hängt die Genexpression hauptsächlich von einem Wettbewerb zwischen Acetyl- und Methylgruppen an den Histon-Armen ab. Denn wenn diese überwiegend acetyliert sind, dann wird die Genexprimierung gefördert. Im Gegensatz dazu setzen hochgradig methylierte Histone in der Regel die Genexpression wieder herab.

Diese Acetylgruppen senken dann auch den pH-Wert. Dies scheint auch einen Einfluss auf die Aktivierung zu haben.

Woher kommen denn eigentlich die Methylgruppen?

SAM liefert die Methylgruppen. SAM ist die Abkürzung für S-Adenosyl-Methionin. Wir werden später noch ausführlicher den Methionin-Zyklus kennenlernen. Durch diesen Zyklus wird SAM bereitgestellt.

Das für die Acetylierung erforderliche Acetyl kommt vom Acetyl-Coenzym A.

3. Zinkfingerproteine

So genannte Zinkfinger sind Strukturen von Proteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Genaktivierung spielen. Damit Gene überhaupt abgelesen werden können, müssen sich zunächst bestimmte Proteine, die Transkriptionsfaktoren genannt werden, an das entsprechende Gen anheften. Nur so kann die Transkription, also das Auslesen der Gene, beginnen. Die Transkriptionsfaktoren müssen dann ihre spezielle Bindungsstelle an der DNA ausfindig machen. Jeder dieser Transkriptionsfaktoren ist für eine ganz bestimmte Stelle an der DNA spezialisiert. Ihre Aminosäurekette ist aufgrund eines formbestimmenden Zink-Ions so gefaltet, dass sich Vorsprünge ausbilden können, die man dann als Zinkfinger bezeichnet, weil sie wie Finger aussehen. Bisher hat man mehr als 200 Zinkfinger-Proteine nachweisen können. Zu den Zinkfingerproteinen zählen beispielsweise auch die Rezeptoren für die Steroidhormone.

Die Hauptfunktion der Zinkfingerproteine besteht also in der Bildung eines stabilen Komplexes mit der DNA.

4. Leucin-Zipper

Dies ist auch ein Transkriptionsfaktor.

Das Wort „Zipper“ kommt aus dem Englischen und heißt übersetzt „Reißverschluss“. Diese Bezeichnung geht aus der Strukturbeschreibung bestimmter Proteine hervor. Bei diesen Proteinen treten in einem bestimmten Abschnitt in regelmäßigen Abständen Leucin-Reste auf. Leucin ist eine Aminosäure. Alle Leucine befinden sich auf einer Seite der DNA und sie weisen alle in die gleiche Richtung und sehen dann aus wie die Reißverschlusszähne, die auf einer Naht sitzen. Auf diese Weise wird ebenfalls das Ablesen bestimmter Gene reguliert.

5. Micro-RNA

Micro-RNA (miRNA) sind kurze RNAs, die eine wichtige Rolle in dem komplexen Netzwerk der Genregulation spielen. Micro-RNAs regulieren also auch die Genexpression.

Micro-RNA ist eine Variante der RNA. Sie scheint eine Transkription einzelner Gene zu unterdrücken und übt damit quasi eine entgegengesetzte Funktion aus wie die mRNA.

Micro-RNA erkennen spezifische Basenpaarungen an der mRNA und bindet sich an diese, was dann die Translation reguliert. Zusätzlich fördern sie die Bindung von speziellen Proteinen an bestimmte DNA-Abschnitte und verändern durch Modifikation von Histonen die Genexpression. Damit spielen sie eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation und Zelldifferenzierung.

Micro-RNAs steuern also die Aktivität der Gene in unseren Zellen. In den Nervenzellen im Gehirn beeinflussen sie so unser Verhalten oder unsere Reaktion auf die Umwelt. Es sind Prozesse, die oft bei psychischen Erkrankungen fehlreguliert sind. Jetzt wurden Micro-RNAs gefunden, die beispielsweise als körpereigenes Antidepressivum wirken oder einen angemessenen Umgang mit stressigen Situationen ermöglichen.

Das An- und Abschalten von Genen geschieht auf unterschiedliche Weise. Wie es geschieht ist zunächst nicht wichtig. Letztendlich aber ist es doch wichtig, weil wir nur so weitere Erkenntnisse bekommen und weitere Therapien entwickeln können.

Wichtiges für die hausärztliche Praxis:

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie Gene an- oder abgeschaltet werden. Am häufigsten geschieht dies über die Methylierung der DNA. Viele Steuerungs-Mechanismen sind allerdings bisher noch immer nicht in allen Einzelheiten geklärt.

4. Was beeinflusst das Epigenom?

© Gabi Schoenemann_pixelio.de

Epigenetische Prozesse führen zu Reaktionen, ohne dass dabei unsere Gene verändert werden müssen. Es werden nämlich dabei nur Gene aktiviert oder deaktiviert. Das ist neu. Das ist noch nicht allgemein bekannt. Epigenetische Veränderungen entstehen durch Umweltfaktoren und Lebensstil, Bewegung und Ernährung. Oder auch durch ein Suchtverhalten. Umgekehrt haben günstige Umweltbedingungen oder ein gesunder Lebensstil einen vorteilhaften Einfluss auf die epigenetischen Modifikationen.

Epigenetische Prozesse scheinen bei vielen Krankheiten eine Rolle zu spielen. Epigenetische Veränderungen sind aber beeinflussbar und auch wieder reversibel. Die Pharmaindustrie versucht jetzt intensiv neue Medikamente zu entwickeln, die einen Einfluss auf die Epigenetik haben. Aber auch bereits heute existierende Substanzen sind ebenfalls einsetzbar. Darüber wird später noch ausführlich berichtet werden. Die natürlichen Substanzen sind allerdings für die Pharmaindustrie nicht interessant, weil sie nicht patentierbar sind. Es müssen also neue Stoffe entwickelt werden.

In diesem Kapitel sollen epigenetische Veränderungen verschiedener Erkrankungen aufgezeigt werden.

Adipositas (Übergewicht)

Die Anzahl der Menschen mit Übergewicht nimmt in den westlichen Ländern stetig zu. Dies führt dann auch zu einem Anstieg von Diabetes mellitus und anderen Stoffwechselerkrankungen. Auch der Blutdruck steigt weiter an und muss dann behandelt werden. Neben Ernährungsfehlern und Bewegungsmangel tragen auch epigenetische Mechanismen dazu bei, dass diese Erkrankungen zunehmen. Übergewicht entsteht dann, wenn die Kalorienzufuhr den Energieverbrauch übersteigt. Ein Lebensstil, der diesen Mechanismus begünstigt, wird in vielen westlichen Ländern gepflegt.

In diesem Bereich stellt die Epigenetik eine wichtige Verbindung zwischen der menschlichen Genetik und den vorhandenen Umweltfaktoren dar. Essverhalten und körperliche Aktivität haben einen Einfluss auf epigenetische Mechanismen und damit auch auf Übergewicht und Diabetes. Die Untersuchungsergebnisse sprechen auch hier für eine DNA-Methylierung in metabolisch relevanten Organen wie Leber, Bauchspeicheldrüse, Muskulatur und Fettgewebe. Aber auch Histon-Modifizierungen treten bei Adipositas auf.

Im Vergleich zu Krebserkrankungen ist aber das Ausmaß der epigenetischen Veränderungen bei Stoffwechselerkrankungen geringer und noch viel weniger erforscht. Es sieht derzeit so aus, dass es dabei nicht zu einem kompletten Abschalten der Gene kommt, sondern eher zu einer Feinregulierung von verschiedenen Genen, die alle am Stoffwechsel beteiligt sind.

Hunger und Mangelernährung erzeugen epigenetisch vermittelte Auswirkungen auf den menschlichen Organismus. Diese Veränderungen werden dann auch auf nachfolgende Generationen vererbt. Dies konnte durch Studien eindeutig belegt werden. Ungeborene, die während der Embryonalzeit Hunger litten und dadurch ein erniedrigtes Geburtsgewicht hatten, entwickelten in ihrem späteren Leben häufiger ein Übergewicht und Diabetes mellitus als die Durchschnittsbevölkerung. Die Ausprägung des Übergewichts war abhängig vom Entwicklungsstadium, in dem der Hungerzustand erstmals auftrat.

Bislang basieren die meisten Erkenntnisse auf Beobachtungs- und aus Querschnittsuntersuchungen und nicht aus Längsschnittstudien mit mehreren Untersuchungszeitpunkten und Probenentnahmen für molekulare Untersuchungen. Deshalb sind die genauen epigenetischen Mechanismen einschließlich der genetischen Loci, an denen die epigenetischen Veränderungen auftreten, noch wenig bekannt.

Im Tierversuch konnte nachgewiesen werden, dass eine Halbierung der Eiweißzufuhr während der Schwangerschaft zu einer Insulinresistenz der Nachkommen führt. Die Bauchspeicheldrüse wies Defekte auf und es bestand zusätzlich ein Arterieller Hypertonus. Die Nachkommen von Tieren mit diesen Krankheitserscheinungen, also die dritte Generation, die also nie mit einem Nährstoffmangel in Berührung gekommen war, zeigten dann aber die gleichen Krankheitserscheinungen, teilweise in noch stärkerer Ausprägung als bei der zweiten Generation.

Das Besondere ist, dass die epigenetischen Veränderungen, die durch Nährstoffmanipulation während der Schwangerschaft experimentell verursacht werden, nur bei den Nachkommen auftraten und nicht bei den ursprünglich betroffenen Muttertieren. Sie können nämlich nur beim Embryo, nicht aber in der Placenta der Mütter nachgewiesen werden.

Die epigenetischen Veränderungen haben auch Einfluss auf die Mitochondrienfunktion in den Zellen der Nachkommen und führt zu vermehrtem oxydativem Stress mit vermehrter Bildung von freien Radikalen. Dadurch wird die ATP-Produktion in der Zelle eingeschränkt. Die besonders stark betroffenen Organe sind Bauchspeicheldrüse, Leber und Muskeln. Nachweisbar waren DNA-Methylierungen und Histon-Acetylierungen bestimmter Gene. Die tierexperimentell nachgewiesenen Veränderungen sind auch auf den Menschen übertragbar.

Aber auch die Väter spielen eine Rolle!

Durch Mangelernährung erzeugte epigenetische Veränderungen können aber auch über das Sperma vererbt werden. Sie führen ebenfalls zu Adipositas und Diabetes mellitus.

Unser Lebensstil hat Einfluss auf die Eigenetik. Körperliche Aktivität und Ernährung spielen eine wichtige Rolle. Sie können Übergewicht, Insulinresistenz, hohen Blutdruck und Fettstoffwechselstörungen entstehen lassen. Allerdings weist das Epigenom auch eine gewisse Flexibilität auf. Es verändert sich dann im Laufe des Lebens wieder, wenn sich die Bedingungen wieder ändern. Etwa bei Verhaltensänderungen wie vermehrtem Sport oder kalorienreduziertem Essen.

Eine bestimmte Gruppe neuentwickelter Medikamente gegen Diabetes mellitus, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten, machen die Histon-Modifizierung an einem bestimmten Gen in der Bauchspeicheldrüse wieder rückgängig, so dass dieses Gen wieder in den ursprünglichen Zustand versetzt wird. Dies sind erste Ansätze für weitere Therapiemöglichkeiten.

Neurologie und Psychiatrie

Die epigenetische Kontrolle der Genexpression ist außerordentlich wichtig für den Aufbau unseres Nervensystems. Störungen im Epigenom können zu Erkrankungen des zentralen Nervensystems führen.

Ein gutes Beispiel ist der Morbus Parkinson. Es handelt sich um eine neurodegenerative Erkrankung. Bei dieser Krankheit ist ebenfalls die DNA-Methylierung eines Gens verringert. Dadurch kommt es zur Bildung eines Eiweißstoffes, der sich in bestimmten Nervenzellen ablagert.

Auch bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist die DNA-Methylierung verändert. In diesem Fall liegt eine Hypermethylierung vor. Diese Hypermethylierung korreliert mit dem Ausmaß der ALS-Erkrankung.

Auch bei der Multiplen Sklerose (MS) finden sich epigenetische Veränderungen. Es handelt sich um eine chronisch entzündliche Erkrankung, die ebenfalls zur Degeneration des zentralen Nervensystems führt. Hier liegt eine Hypomethylierung vor.

DNA-Methylierung und Histon-Modifikation sind für die Ausbildung der Gedächtnisfunktion wichtig. Deshalb sind mit großer Wahrscheinlichkeit auch epigenetische Veränderungen an der Entstehung des Morbus Alzheimers beteiligt. Erste Untersuchungsergebnisse zeigen auch in diese Richtung. Dies wird in einem späteren Kapitel weiter erörtert werden.

Auch bei Suchterkrankungen wurden überraschende Erkenntnisse gewonnen. Auch hier gibt es Hinweise für epigenetische Mechanismen hinsichtlich der Suchtanfälligkeit und der Ausprägung der Symptome. Nikotin- und Alkoholmissbrauch führen zu Veränderungen der globalen DNA-Methylierung. Diese Veränderungen haben sich dann nach einer Entzugsbehandlung wieder vollständig normalisiert. Auch bei der Spielsucht wurde die DNA-Methylierung eines Dopamin-Rezeptor-Gens nachgewiesen. Nach einer Abstinenz waren die Verhältnisse wieder normal.

Krebserkrankungen

Viele Krebserkrankungen gehen mit genetischen Veränderungen einher. Diese Mutationen reichen aber für die Erklärung der Erkrankung noch nicht aus. Es hat sich aber inzwischen gezeigt, dass auch epigenetische Veränderungen, die auch vererbt werden können, häufig an der Entstehung von Tumorerkrankungen beteiligt sind. Insbesondere Gene, die für die Unterdrückung von Tumoren verantwortlich sind, werden durch epigenetische Mechanismen ausgeschaltet. Diese Veränderungen konnten insbesondere bei Leukämien beobachtet werden. Da epigenetische Veränderungen prinzipiell reversibel sind, könnte mit entsprechenden Medikamenten ein therapeutischer Ansatz existieren.

Herzerkrankungen

Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die durch den Herzmuskel selbst entstehen und nicht durch andere Erkrankungen wie Gefäßerkrankungen oder hohen Blutdruck. Sie führen schließlich zu einer Herzschwäche, Herzinsuffizienz, genannt. Neben Genmutationen scheinen auch epigenetische Veränderungen an der Erkrankung beteiligt zu sein. Dabei konnten auch DNA-Methylierungen nachgewiesen werden. Diese Entdeckung könnte dazu führen, dass auch hier neue Medikamente zur Behandlung dieser Erkrankung entwickelt werden können.

Wichtiges für die hausärztliche Praxis:

Die Epigenetik ist inzwischen in der Lage, die Entstehung von verschiedenen Krankheiten zu erklären. Dadurch können neue Therapien entwickelt werden. Auf diese Weise wird auch der Patient später davon profitieren.

5. Der Methylierungs-Prozess.

© Lupo_pixelio.de

Wie wir schon gesehen haben, erhielt die Epigenetik eine neue Bedeutung, nachdem das Humangenomprojekt abgeschlossen war, aber trotzdem noch viele Fragen unbeantwortet geblieben waren. Epigenetische Mechanismen beeinflussen also die Aktivität von Genen. Dies ist vor allem dann ganz besonders wichtig, wenn sich unsere Zellen an eine veränderte Umwelt anpassen müssen.

Eine gut erforschte Möglichkeit der Anpassung an eine neue Umwelt ist die DNA-Methylierung. Dazu werden kleine Moleküle, nämlich Methylgruppen, das ist -CH3, an eine bestimmte Base der DNA, nämlich Cytosin (C), angehängt. Das geschieht allerdings nur an ganz bestimmten Cytosinen. Am häufigsten werden die Cytosine methyliert auf die in der Gensequenz die Base Guanin (G) folgt.

Diese angehängten Methylgruppen wirken wie Vorhängeschlösser. Die Methylgruppen verhindern damit die Bildung von Proteinen, weil jetzt die RNA nicht mehr ablesen (kodieren) kann. Auf diese Weise werden also Gene inaktiviert. Die Übertragung der Methylgruppe erfolgt durch bestimmte Enzyme, den Methyl-Transferasen. Methyl-Cytosin ist leider sehr anfällig, dass die vorhandene Aminogruppe danach verloren geht. Dadurch entsteht dann Thymin, also eine normale Base, die aber nun an der falschen Stelle steht. Dadurch kommt aber der Reparaturapparat in Schwierigkeiten, weil er nicht erkennen kann, ob die Base echt und die gegenüberliegende Base, das ist dann Guanin, falsch ist. So entstehen dann Mutationen. Es gibt auch Enzyme, welche die Methylgruppe am Cytosin wieder entfernen können.

Woher bekommen wir denn nun die Methylgruppe?

Der wichtigste Methylgruppen-Spender des Menschen ist SAM. SAM ist die Abkürzung für S-Adenosyl-Methionin. Es kommt aus dem Methionin-Zyklus. SAM bekommt die Methylgruppe von Methylcobalamin, dem natürlichen Vitamin B12, das die Methylgruppe davor vom Folat bekommen hat. Das Zwischenprodukt ist dann Methionin.

Die meisten Methylierungsprozesse im Körper sind also auf S-Adenosyl-Methionin (SAM) als Methylgeber angewiesen. SAM wird dabei in einem permanenten Kreislauf immer wieder regeneriert. SAM gibt bei verschiedenen Reaktionen seine Methylgruppe ab, wird dadurch zu S-Adenosyl-Homocystein (SAH) und durchläuft dann eine Reihe von Reaktionsschritten, durch die es wieder eine neue Methylgruppe erhält und dadurch wieder als Methylgeber zur Verfügung steht. Dieser ständige Kreislauf der Regenerierung von SAM wird als Methionin-Zyklus bezeichnet.

Dieser sich ständig wieder regenerierende Zyklus ist der Methionin-Zyklus.

SAM: S-Adenosyl-Methionin, SAH: S-Adenosyl-Homocystein

Vitamin B12 ist der wichtigste Faktor für die Regeneration von SAM. Ohne Vitamin B12 kommt das gesamte System zum Erliegen. Eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 ist daher der erste Schritt zur Optimierung der Methylierung.

Wichtig ist es, dass Vitamin B12 als Methylcobalamin eingesetzt wird. Es gibt noch ein zweites bioaktives Vitamin B12. Es ist Adenosylcobalamin. Es wird im Citratzyklus in den Mitochondrien benötigt. Cyanocobalamin, das in der Medizin am häufigsten benutzt wird, muss erst in einem energieverbrauchenden Prozess in die aktive Form umgewandelt werden.

Der Methionin-Zyklus alleine würde aber so noch nicht funktionieren, wenn nicht noch ein zweiter Zyklus daran angekoppelt wäre, nämlich der Folat-Zyklus. Er liefert eigentlich die Methylgruppe an den Methionin-Zyklus.

Und wie geht das?

Wir alle kennen Folsäure, aber keiner kennt Folat. Beide gehören zur großen Gruppe der B-Vitamine, genaugenommen ist es Vitamin B9. Folsäure ist künstlich und wird sehr billig hergestellt, Folat ist das natürliche, aber auch teurere. Folsäure ist problematisch, weil sie erst im Körper aktiviert werden muss, was wieder viel Energie verbraucht und bestimmte Enzyme blockiert. Folsäure sollte deshalb gar nicht mehr benutzt werden.

Im Folat-Zyklus ist Methyltetrahydrofolat die entscheidende Substanz. Sie liefert nämlich die Methylgruppe. Sie wird zuerst auf Vitamin B12 übertragen und kommt dann zu SAM.

Tetrahydrofolat (THF) kommt also aus zwei Quellen. Entweder aus der synthetischen Folsäure oder aus den grünen Pflanzen, z. B. Broccoli. Die synthetische Folsäure wird über Dihydrofolat in Tetrahydrofolat umgewandelt. Auch natürliches Dihydrofolat geht diesen Weg.

Der limitierende Faktor ist das Methyltetrahydrofolat (MTHF), weil etwa schätzungsweise 1/3 der europäischen Bevölkerung eine Enzymschwäche besitzt und dieser Schritt dadurch nur noch sehr langsam abläuft. Dadurch ist dann die Übergabe der Methylgruppe über Methylcobalamin an SAM behindert, wodurch alle Methylierungs-Prozesse dann eingeschränkt sind.

Das ist also der Folat-Zyklus.

THF: Tetrahydrofolat, MTHF: Methyltetrahydrofolat

Letztendlich ist SAM aber die entscheidende Substanz. Ohne sie werden keine Methylgruppen übertragen. SAM kann problemlos im Labor gemessen werden. Das wird allerdings noch zu wenig gemacht.

Dies ist leider bei SAH überhaupt nicht möglich. SAH kann in Deutschland derzeit in keinem Labor gemessen werden. Damit entfällt auch das wichtige Zahlen-Verhältnis SAM/SAH. Das wäre nämlich hilfreich, um den Methylierungs-Grad besser abschätzen zu können.

Homozystein ist auch hilfreich. Seine Bewertung ist aber schwierig. Ob Homozystein wirklich eine Bedeutung hat, ist auch bis heute noch nicht bewiesen.

Hier ist die Zusammenstellung der Zyklen:

In diesem Zusammenhang ist ein dritter Zyklus, nämlich der Biopterin-Zyklus interessant, der auch MTHF benutzt, um Neurotransmitter, also Botenstoffe des Nervensystems herzustellen. Methyltetrahydrofolat (MTHF) hat also eine Doppelfunktion.

Hier ist der Biopterin-Zyklus:

Bei verschiedenen chemischen Reaktionen wird Tetrahydrobiopterin verbraucht und es entsteht dann Dihydrobiopterin. Mit Hilfe von MTHF (Methyltetrahydrofolat) aus dem Folat-Zyklus entsteht dann wieder Tetrahydrobiopterin und der Vorgang kann wieder neu beginnen.

Tetrahydrobiopterin ist Cofaktor vieler Reaktionsschritte und wird besonders bei der Bildung von verschiedenen Neurotransmittern benötigt:

Serotonin-Synthese: Umwandlung von Tryptophan in 5-Hydroxy-Tryptophan.

Dopamin-Synthese: Umwandlung von Tyrosin in L-Dopa.

Die nachfolgenden Syntheseschritte sind meist dann auch wieder Methylierungs-Reaktionen, die von der Bereitstellung von SAM abhängig sind. Am bekanntesten ist die Umwandlung von Serotonin zu Melatonin.

Der Methylierungs-Zyklus ist also ein zusammenhängendes Ganzes.

Wichtiges für die hausärztliche Praxis:

Der Methylierungs-Prozess wurde von Ärzten bisher zu wenig beachtet. Er muss aber funktionieren, damit wir gesund bleiben. SAM ist die wichtigste Substanz, welche die Methylgruppen überträgt. Es darf ein Mangel an Folsäure / Folat oder Vitamin B12 / Methylcobalamin vorliegen.

6. Über- oder Unter-Methylierung?

© U.Weinreich_pixelio.de

Wie wir gesehen haben, führt der Methylierungs-Prozess zur Bildung von SAM. SAM ist dann in der Lage seine Methylgruppe weiterzugeben. Die Messung von SAM ist hilfreich zur Abschätzung des Methylierungs-Grades. Die Nachfolgesubstanz ist dann SAH, nämlich S-Adenosyl-Homozystein, das derzeit leider in Deutschland noch nicht gemessen werden kann. Normalerweise liegt das Verhältnis SAM/SAH über 4. Von großer Bedeutung für die Abschätzung des Methylierungs-Grades ist auch das Vollbluthistamin. Dabei gibt es die folgenden drei Konstellationen:

Histamin über 70 ng/ml, das bedeutet Unter-Methylierung, Häufigkeit in der Bevölkerung 22%, SAM ist dabei niedrig

Histamin zwischen 40 und 70 ng/ml, also ein Normalbefund, Häufigkeit in der Bevölkerung 70%, SAM ist im Normbereich

Histamin unter 40 ng/ml, das bedeutet Über-Methylierung, Häufigkeit in der Bevölkerung 8%, SAM ist dann zu hoch

Was sind die Ursachen? Und was bedeutet das alles?

Eine Unter-Methylierung entsteht dann, wenn die Synthese von SAM im Methionin-Zyklus gestört ist. Es wird dann zu wenig SAM gebildet und es fehlen dann die Methylgruppen für die verschiedenen Reaktionen im Körper.

Aber, es gibt ja auch eine Übermethylierung!

Eine Über-Methylierung entsteht dann, wenn zu viel SAM gebildet wird. Dies kann einerseits durch falsche Nahrungsergänzungsmittel passieren, aber auch dadurch, dass das SAM nicht mehr weiter zu SAH verstoffwechselt werden kann. Es bildet sich also ein Rückstau.

Soweit der wissenschaftliche Hintergrund.

Gibt es die Möglichkeit eine Störung der Methylierung bereits im Vorfeld, also ohne Laborergebnis zu erkennen?

Das kann dann hilfreich sein, wenn die Laborergebnisse dem tatsächlichen klinischen Befund widersprechen. Es kann auch der Fall sein, dass die Kombination der verschiedenen Messwerte keinen richtigen Sinn ergeben. Wir Schulmediziner tun uns natürlich schwer mit solchen Angaben. Aber es gibt Wissenschaftler, die durch die Beobachtung nach vielen Jahre viele Kenntnisse erworben haben und dazu stehen, dass sie aufgrund bestimmter Symptome trotzdem in der Lage sind, eine gewisse Einteilung vornehmen zu können.

Auch William J. Walsh glaubt, dass dies möglich ist. Er hat nachfolgende Einteilung aufgrund seiner Datenbank aufgestellt. Wir werden alle Angaben natürlich laufend überprüfen, denn wenn das der Fall wäre, dann wäre es natürlich von großem Nutzen für die Medizin.

Was sind nun die charakteristischen Symptome und Befunde einer Methylierungsstörung?

Hier ist eine Zusammenstellung, die auf die Angaben von William J. Walsh zurückgeht. Sie betreffen sowohl die Unter- als auch die Übermethylierung.

Zunächst die Untermethylierung:

Zwänge

Perfektionismus

Starker Wille

Hohe Eigenmotivation

Konkurrenzdenken, auch im Sport

Schlechte Vergangenheitsbewältigung

Hohe innere Anspannung, nach außen allerdings ruhig

Suchtverhalten

Hohe Libido

Geringe Scherztoleranz

Schlanke Figur

Soziale Isolation und Rückzug

introvertiert

Nase und Ohren sind groß, auch Hände und Füße

Schlechte Compliance

Guter Speichel- und Tränenfluss

Schlechter Muskelaufbau

Hohes Histamin

Mangel an Methionin und SAM

Antihistaminika sprechen gut an

Serotonin und Dopamin sind erniedrigt

SSRI (Antidepressiva) sprechen an

Folsäure spricht schlecht an

Fünf wesentliche Merkmale also, die ohne Laboruntersuchung feststellbar sind, wurden markiert.

Es ist also der zurückgezogene, meist erfolgreiche Nachbar, der wenig kommunikativ ist. Er ist schlank und wirkt ruhig. Er schläft wenig, aber er macht auch keine Partys. Radio und Fernseher können trotzdem noch zu laut eingestellt sein.

Aber, es gibt auch das Gegenteil. Auch hier hat William J. Walsh die typischen Symptome zusammengefasst.

Das sind die charakteristischen Symptome und Befunde einer Übermethylierung.

Eher geringe Motivation

Hektische Aktivität

Musische oder künstlerische Fähigkeiten

Geringe Libido

Übergewicht

Trockenheit von Mund und Augen

Hohe Schmerzschwelle

Schlafstörungen

Unruhige Beine

Starke Körperbehaarung

Depression

Schlafstörungen

Guter Muskelaufbau

Hohe Schmerzschwelle

Halluzinationen

Angst und Panik

extrovertiert

Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Niedriges Histamin

Serotonin und Dopamin sind erhöht

SAM und Methionin werden nicht vertragen

Antihistaminika werden nicht vertragen

SSRI (Antidepressiva) werden nicht vertragen

Besserung unter Lithium

Mangel an Folat und Vitamin B12

Auch hier wieder die fünf wichtigsten Symptome!

Dieser Mensch ist extrovertiert. Er ist freundlich und gesprächig. Er neigt zu Übergewicht. Er ist musisch begabt und hat Freude an der Kunst. Zeitweise ist er hektisch. Er strahlt insgesamt keine Ruhe aus. Er klagt über Nahrungsmittelunverträglichkeiten und er schläft schlecht. Er ist oft schwer zu motivieren.

Hier ist nochmals eine Zusammenstellung der Unterschiede.

Untermethylierung

Normalzustand

Übermethylierung

Histamin erhöht

Histamin normal

Histamin erniedrigt

SAM erniedrigt

SAM normal

SAM erhöht

schlank

-

adipös

starke Motivation

-

niedrige Motivation

introvertiert

-

extrovertiert

Neurotransmitter Titel

-

Neurotransmitter Titel

Sozialer Rückzug

-

Sozial engagiert

Schmerzschwelle Titel

-

Schmerzschwelle Titel

SSRI wirken

-

SSRI wirken nicht

William J. Walsh geht davon aus, dass etwa 70% der Bevölkerung einen normalen Methylierungs-Grad besitzt. 22% sind unter-methyliert und 8% sind über-methyliert. Er geht davon aus, dass sich der Methylierungs-Status bereits in der Embryonalzeit etabliert hat und in dieser Form für das ganze Leben weiter bestehen bleibt. Die Therapie müsste also lebenslang durchgeführt werden.

William J. Walsh beschreibt vier Hauptformen der Methylierung:

Methylierung von Atomen
Hier stehen die Metalle im Vordergrund. Darunter sind auch toxische Metalle wie Quecksilber. Auf diese Weise kann ihre Toxizität beeinflusst werden.

Methylierung von Molekülen
Methylgruppen werden im Stoffwechsel häufig an organische Substanzen abgegeben. Dadurch