Einar Göhring

Die Paraquatvergiftung

Copyright © 2017 Einar Göhring

Verlag: epubli GmbH, Berlin, www.epubli.de

ISBN 978-3-7450-2943-7

Mit 12 Abbildungen und Grafiken

Diese Publikation ist urheberrechtlich geschützt und darf 

ohne vorherige Zustimmung des Autors weder elektronisch, 

mechanisch, per Fotokopie oder in ähnlicher Form vervielfältigt, 

gespeichert, übertragen oder verändert werden.

Titelbild, Abbildungen, Grafiken, Satz, Layout und Konvertierung: Einar Göhring

Rev. 191019

Diese ebook-Ausgabe basiert auf der Printausgabe des Autors

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: 

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; 

detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

Wichtige Hinweise:

Der Autor hat für die Wiedergabe aller in diesem Buch 

enthaltenen Informationen große Mühe darauf verwandt, 

diese Angaben genau entsprechend dem Wissensstand bei 

Fertigstellung des Werkes abzudrucken. 

Trotz sorgfältiger Manuskriptherstellung und Korrektur 

des Satzes können Fehler nicht ganz ausgeschlossen werden. 

Der Autor übernimmt infolgedessen keine Verantwortung 

und keine daraus folgende oder sonstige Haftung, die auf 

irgendeine Art aus der Benutzung der in dem Werk 

enthaltenen Informationen oder Teilen davon entsteht. 

INHALT

1. EINLEITUNG

1.1. Aufgabenstellung

2. DARSTELLUNG DES PROBLEMS IN DER LITERATUR

2.1. Toxizität

2.2. Toxikologie

2.3. Histologische Befunde

2.3.1. Tierversuche (Lunge)

2.3.2. Humanhistologie (Lunge)

3. MATERIAL UND METHODIK

3.1. Toxizität – Letalitätsuntersuchungen

3.2. Toxikologische Analytik – Quantitative Bestimmungen

3.3. Histologische Untersuchungen

3.3.1. Tierversuche (Lunge)

3.3.2. Humanhistologie – Schilderung eines eigenen Falles

4. ERGEBNISSE

4.1. Toxizität – Letalitätsuntersuchungen

4.2. Toxikologische Analytik – Quantitative Bestimmungen

4.3. Histologische Befunde

4.3.1. Tierversuche (Lunge)

4.3.2. Humanhistologie

5. DISKUSSION

5.1. Toxizität – Letalitätsuntersuchungen

5.2. Toxikologische Analytik – Quantitative Bestimmungen

5.3. Histologie

5.3.1. Tierhistologie (Lunge)

5.3.2. Humanhistologie (Lunge)

6. ZUSAMMENFASSUNG

7. LITERATURVERZEICHNIS

    NACHTRAG

1. EINLEITUNG

Paraquat, eine quartäre Bipyridiniumverbindung (1,1'-Dimethy1-4,4'- bipyridiniumdichlorid bzw. -dimethylsulfat, s. Formel), wurde 1962 von CALDERBANK und CROWDY als sehr wirksames Kontaktherbizid entdeckt. Vorher war es schon seit Längerem unter dem Namen Methylviologen (MICHAELIS und HILL 1933a,b) als Redoxindikator bekannt.

Paraquatdichlorid

Vergiftungen mit Paraquat wurden seit seiner Einführung in die Landwirtschaft ‒ in Deutschland unter dem Namen GramoxoneR als 2%ige Lösung im Handel ‒ in zunehmendem Maße in der medizinischen Literatur beschrieben (ALMOG und TAL 1967, BEEBEJAUN et al. 1971, BONY et al. 1971, BRONKHORST et al. 1968, BULLIVANT et al. 1966, CAMPBELL 1968, CARSON 1972, EISENMENGER et al. 1974, FAVAREL-GARRIGUES 1972, FENNELLY et al. 1968, ders. 1971, FISHER et al. 1971, FRANZ 1968, GARDINER 1972, GRABENSEE et al. 1971, ders. 1974, GRUNDIES et al. 1971, HARRISDN et al. 1972, HENSEL und DÜRR 1971, HERCZEG und REIF 1968, HOFMANN und FROHBERG 1972, IFF et al. 1971, KALBFLEISCH 1970, KERR et al. 1968, KODAGODA et al. 1973, LANZINGER et al. 1969, MALONE et al. 1971, MASTERSON und ROCHE 1970, MATTHEW et al. 1968, ders. 1971, McDONAGH und MARTIN 1970, McKEAN 1968, MICKLESON 1971, MOURIN 1967, MUSTI 1972, NAGI 1970, NIENHAUS und EHRENFELD 1971, OREOPOULOS et al. 1968, PASI und HINE 1971, PERROY 1972, RACHAMANDRAN et al. 1974, SWAN 1967, TILLING 1968, TOMPSETT 1970, WEIDENBACH 1969).

Wenn Paraquat auch nicht den Bekanntheitsgrad anderer toxischer Substanzen in der Agrikultur, wie z.B. des »klassischen« Giftstoffs Nitrostigmin, erreicht hat, hat es dennoch in seiner Verwendung als Suizidmittel und durch Unfälle toxikologisches Interesse erlangt. Dies ist auf die typischen klinisch-pathologischen Erscheinungen zurückzuführen, die Paraquat in der Mehrzahl der Fälle verursacht:

Nach oraler Aufnahme zeigen sich anfangs nur geringe Reizerscheinungen (lokale Verätzungen, Übelkeit, gastrointestinale Störungen), die nach einem nahezu symptomfreien Intervall von wenigen Tagen vom führenden Krankheitsbild der Lungenveränderungen, nämlich einer fortschreitenden Lungenfibrose mit begleitendem Ödem, abgelöst werden. Daneben werden je nach Vergiftungsgrad auch andere Organbeteiligungen deutlich (hepatorenales Syndrom), die jedoch wenig Einfluss auf den klinischen Verlauf nehmen. 

Der letale Ausgang tritt meist innerhalb von drei Wochen ein. Werden die ersten Tage überlebt, führen pulmonale Stauung und Rechtsherzinsuffizienz zum Tod. Dieser Verlauf ist den Fällen mit mäßiger Giftaufnahme eigen; bei schwerer Vergiftung - sie kommt seltener vor - ist der klinische Verlauf foudroyant: 

Bei stärker ausgeprägten Reizerscheinungen kommt es zu massiver Nierenschädigung mit Azotämie und ausgeprägtem alveolären und interstitiellen Lungenödem, die Leberschädigung ist stärker, der Tod tritt innerhalb der ersten drei Tage nach Giftaufnahme ein. 

Als Ausnahmeerscheinungen sind das Auftreten von hämolytischer Anämie (MUSTI 1972) und Nebennierennekrose (NAGI 1970) zu betrachten. Zum Spektrum der Schädigungen durch Paraquat kommen bei lokalem Kontakt schließlich noch Nagelschäden, Bindehautentzündung mit Komplikationen und Nasenbluten nach Einatmen von Paraquatstaub hinzu (CALDERBANK 1968, CANT und LEWIS 1968, JOYCE 1969, SAMMAN et al. 1969, SINOW und WEI 1973).

Die Therapie der Paraquatvergiftungen ist nach wie vor auf symptomatische Maßnahmen beschränkt, zumal es kein Antidot gibt: im Frühstadium Verhinderung der Absorption durch Magenspülung oder ‒ noch effektiver ‒ durch Gabe von Adsorbentien wie Fullers-Erde (Calciummontmorillonit) oder Bentonit (Aluminiumsilikathydrat), die anderen Adsorbentien wie z.B. Medizinalkohle stark überlegen sind (CLARK 1971, STAIFF et al. 1973), daneben Einleitung forcierter Diurese; Hämo- und Peritonealdialyse sind nur bei Niereninsuffizienz in Erwägung zu ziehen, da die Elimination von Paraquat aufgrund des niedrigen Blutspiegels mit diesen Maßnahmen allein nicht suffizient ist, auch wenn die gute Dialysierbarkeit von Paraquat im Modellversuch nachgewiesen werden konnte (GRUNDIES et al. 1971, HENSEL und DÜRR 1971, HOFMANN und FROHBERG 1972). Ohne therapeutischen Erfolg scheint ebenso eine Blutaustauschtransfusion zu sein, die in einem Vergiftungsfall durchgeführt wurde, mit der Absicht, auf diese Weise den Paraquatspiegel im Blut zu senken (MICKLESON und FULTON 1971).

Einer in einem Paraquatvergiftungsfall durchgeführten Lungentransplantation blieb ebenfalls der Erfolg versagt. Der verbliebene Paraquatspiegel war anscheinend nach in der Lage, die bekannten pathologischen Veränderungen bis zum letalen Ausgang zu induzieren (MATTHEW et al. 1968).

Der Einsatz von Corticoiden im Hinblick auf die sich entwickelnde Lungenfibrose ist – wie auch bei anderen Lungenfibrosen (MEIER-SYDOW 1975) – bislang unbefriedigend (MATTHEW et al. 1971, GRABENSEE et al. 1974). Gerade wegen des geringen therapeutischen Reservoirs soll jedoch am Rande auf die Möglichkeit des Einsatzes von Penicillamin hingewiesen werden.

Seine Fähigkeit zur Unterdrückung der Kollagenfaserbildung infolge Hemmung der Polymerisation von Mukopolysacchariden sowie seine Befähigung zur Kollagenaseaktivierung wird ja auch bei Lungenfibrosen anderer Genese und bei ähnlichen systemischen Erkrankungen mit verstärkter Fibrosierung ausgenutzt (BÖNI et al. 1969, HARRIS und SJOERDSMA 1966, WIONTZEK 1970), sodass ein vergleichbarer Effekt auf die Entwicklung der Paraquat-Lungenfibrose zumindest vermutet werden kann. Desgleichen ist an eine mögliche Anwendung von Spironolacton zu denken; sein Erfolg bei der Behandlung von Lungenfibrosen ist schon nachgewiesen (FREERKSEN 1973).

1.1. Aufgabenstellung

Die folgende Arbeit wurde mit der Zielsetzung durchgeführt, durch vergleichende toxikologische und histologische Untersuchungen zur Pathogenese der Organveränderungen und zum Ansatzpunkt der forensisch-toxikologischen Analytik bei Paraquatvergiftungen beizutragen. So sollten zum einen Letalitätsuntersuchungen Auskunft über die Toxizität von Paraquat im Tierversuch geben, zum andern wurde von quantitativen Bestimmungen der Paraquatkonzentrationen in verschiedenen Organen eine Antwort auf Fragen der Verteilung und Elimination des Giftes erwartet, so z. B. ob und in welchem Umfang Konzentrationsunterschiede zwischen verschiedenen Organen bestehen. 

Diese Frage musste jedenfalls bei der Suche nach der Ursache der im Vordergrund stehenden Lungenveränderungen nach Paraquatintoxikation gestellt werden.

Parallel geführte histologische Untersuchungen sollten über die vermutete Korrelation zwischen der beim Menschen so typischen »Paraquatlunge« (NIENHAUS und EHRENFELD 1973) und der Giftkonzentration im Tierversuch Auskunft geben.

Ein vorliegender Vergiftungsfall mit letalem Ausgang ermöglichte den Vergleich zwischen tier- und humanpathologischen Befunden.

2. DARSTELLUNG DES PROBLEMS IN DER LITERATUR

2.1. Toxizität

Die Toxizität von Paraquat wurde bisher schon für verschiedene Spezies untersucht; die folgende Übersicht gibt eine Zusammenstellung hierzu, wobei die akute LD50 verschiedener Spezies bei unterschiedlicher Applikationsform angegeben ist:

Der Vollständigkeit halber sei hier noch die von ALMOG und TAL (1967) angegebene »fatal dosis« bei einem Fall von s.c. Paraquatinjektion in suizidaler Absicht mit letalem Ausgang erwähnt, sie wird mit 4 mg/kg geschätzt.

Aus der Übersicht wird deutlich, dass sich die akute LD50 für Ratten bei peroraler Verabreichung von Paraquat zwischen 95 und 150 mg/kg bewegt. Die jeweils niedrigere LD50 für i.p. bzw. i.v. Verabreichung lässt den Schluss zu, dass bei oraler Gabe keine quantitative Absorption erfolgt, Untersuchungen von CALDERBANK (1968), CONNING et al. (1969) und MOLNAR und HAYES (1971) bestätigen diese Annahme. Ergänzend hierzu stehen die Angaben von DANIEL und GAGE (1966), die nach oraler Verabreichung den überwiegenden Dosisanteil in den Faeces finden, nach subkutaner Injektion jedoch im Urin. 

2.2. Toxikologie

Zunächst einige Anmerkungen zum Anwendungsbereich von Paraquat. 

Der kommerzielle Einsatz umfasst viele Gebiete: als Wasser- und Grasherbizid, zur Unkrautbekämpfung in Kaffee- und Sisalpflanzungen, in Obst und Weinbau; die Anwendung geschieht im post-emergence-Verfahren.

Trotz der Wirkung als Totalherbizid zieht der vielfältige Einsatz von Paraquat keine Umweltprobleme nach sich, denn Paraquat hat keine Dauerwirkung, da es durch Bodenkontakt sofort und vollständig inaktiviert wird (CLARK et al. 1966, CALDERBANK 1968, WEGLER und EUE 1970, FLETCHER 1974). Somit ist auch die Gefahr der Kumulation, wie sie z. B. beim Pestizid DDT gegeben ist, schon vor dem Beginn der Nahrungskette unterdrückt. Doch soll hier angefügt werden, dass KIMBROUGH und GAINES (1970) bei Paraquat im Tierversuch mit Ratten einen mit DDT vergleichbaren Kumulationseffekt finden, der in praxi beim Menschen natürlich nicht eintreten wird, wenn man sich die oben erwähnte Inaktivierung von Paraquat bei Bodenkontakt vor Augen hält. Ungeachtet dieser Erkenntnis sollte Paraquat jedoch durch andere, in ihrer Anwendung ungefährlichere Herbizide ersetzt werden, zumal sie ja mittlerweile auf dem Markt sind.

Im Folgenden sollen die toxikologischen Wirkungen auf den Säugerorganismus dargestellt werden.

Der typische Reaktionsablauf bei verschiedenen Applikationsformen von Paraquat wird in der Arbeit von CLARK et al. (1966) beschrieben; sowohl bei oraler Verabreichung wie bei i.v. und i.p. Injektion sind die toxischen Erscheinungen gleich: anfangs zentrale Übererregbarkeit, die zu Konvulsionen oder unkoordiniertem Gang führen kann. Vom zweiten bis fünften Tag treten gewöhnlich schwere pulmonale Stauung und Ödeme auf, begleitet von hyalinen Membranen und wechselnden akuten entzündlichen Infiltrationen. In diesem Stadium sind die Lungen von dunkelroter Farbe; spätere Stadien sind charakterisiert durch zunehmende Fibrose, wobei sich die Farbe in ein blasses Grau umwandelt. Der Tod kann zu jedem Zeitpunkt zwischen Verabreichung und 13. Tag eintreten. Die innerhalb der ersten 24 Stunden eingegangenen Tiere zeigen keine systemischen pathologischen Veränderungen. Falls die Tiere nach einmaliger Dosis das Lungenödem überstehen, erhöhen sie sich gewöhnlich, nur eine Minderheit entwickelt fortschreitende Fibrose, die zum Tod durch Ateminsuffizienz führt. Äußere Krankheitszeichen sind stark verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust, gesträubtes Fell, erhöhte Atemfrequenz und verstärkte Interkostalretraktion, gelegentlich hörbare Infiltrationszeichen und je nach Schweregrad des Lungenödems rote Exsudationen um Mund und Nase (SHARP et al. 1971, KIMBROUGH und GAINES 1970, BUTLER und KLEINERMAN 1971).

In groben Zügen sei noch die toxische Wirkung von Paraquat auf andere Organsysteme beschrieben, die nicht im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen.

Die schon beim Menschen bekannte Nierenschädigung (Oligurie/Anurie, Proteinurie, Abnahme des Serumproteins, Zunahme des Serum-Rest-N und Kreatinins, veränderte Serumelektrolytwerte) ist auch im Tierversuch nachzuweisen (FOWLER et al. 1971), wo sie in Form einer Zellnekrose des proximalen Konvoluts histologisch deutlich wird. 

Nicht so ausgeprägt ist die Leberschädigung, es lassen sich nur vereinzelt Leberzellnekrosen nachweisen (beim Menschen durch entsprechende Laborbefunde wie Transaminasen- und Bilirubinanstieg erkennbar).

Die Nebennieren zeigen Stauungszeichen (CLARK et al. 1966). 

Mit dieser kurzen Darstellung ist aufgezeigt, dass Paraquat auf verschiedene Organsysteme toxisch wirkt, Krankheitsverlauf und Mortalität aber in erster Linie auf die pathologischen Lungenveränderungen zurückzuführen sind.

2.3. Histologische Befunde

2.3.1. Tierversuche (Lunge)

Lungenveränderungen durch Paraquat sind im Tierversuch histologisch gut darstellbar und bei den meisten Labortieren ähnlich, eine Ausnahme macht das Kaninchen, wo die typischen Lungenveränderungen nach Paraquatintoxikation ausbleiben (CLARK et al. 1966, BUTLER und KLEINERMAN 1971). Das schon nach wenigen Tagen paraquatinduzierte histologische Bild der Lunge stellt sich lichtmikroskopisch etwa wie folgt dar:

In vielen Alveolen findet sich in den ersten Tagen hämorrhagische Ödemflüssigkeit, in anderen wiederum eine Überzahl von Makrophagen. Besonders in frühen Stadien fällt ein perivaskuläres und -bronchiales Ödem auf; später ist die Zellvermehrung fokal so zahlreich, dass kein Raum mehr für Flüssigkeit vorhanden ist. Die Proliferation im Interstitium tritt um den dritten Tag auf; neben Fibroblasten sind Granulozyten, rundkernige Monozyten, Lymphozyten, Makrophagen und bei einigen Tieren zahlreiche Eosinophile auszumachen. Die Zellvermehrung nimmt ständig zu und breitet sich auch in den Alveolarwänden aus. Die Fibroblasten werden zunehmend schmaler und spindelförmig, der Fibroblastencharakter geht verloren; in großem Umfang sind Mitosen zu erkennen. Das Alveolarepithel proliferiert ebenfalls, in kuboider Form. Bei Langzeitfütterung mit Paraquat bildet sich bei Ratten ein extremes Bild aus: Große Gebiete der Lunge sind solide und atelektatisch; es sind dies die typischen Fibrosebezirke von wechselndem Durchmesser, wie sie auch bei überlebenden Tieren nach einmaliger Dosis auftreten können, doch lässt sich die Lungenfibrose besser durch chronische Paraquatzufuhr erzeugen. Sowohl in diesem späten Stadium als auch früher sind die noch funktionellen Bezirke emphysematisch (CLARK et al. 1966, CONNING et al. 1969, KIMBROUGH und GAINES 1970, ROBERTSON et al. 1971, SMITH et al. 1974a).

Auf der Basis von elektronenmikroskopischen Untersuchungen (KIMBROUGH und LINDER 1973, MODKE et al. 1972, VIJEYARATNAM und CORRIN 1971) lässt sich das histopathologische Bild noch differenzieren. Hier sind im mit Makrophagen angereicherten Alveolarraum, der stark osmophiles amorphes Material in Wirbelform zeigt, granulierte Pneumozyten (Typ II) in verminderter Zahl zu sehen; in ihnen sowie in den ödematösen Membranpneumozyten (Typ I) weisen viele Mitochondrien Degenerationszeichen auf. 

Die Membranpneumozyten sind zusätzlich vakuolisiert, die Kollagenstrukturen haben zugenommen, und die Basalmembranen erscheinen verbreitert, später unregelmäßig unterbrochen. Die Mikrovilli sind mitunter reduziert oder fehlen völlig. In späteren Stadien sind die Alveolarzellen gebietsweise vollständig zerstört und durch Kollagen und Retikulinfasern ersetzt. Das Kapillarendothel bleibt offensichtlich, von minimalen Veränderungen abgesehen, verschont.

2.3.2. Humanhistologie (Lunge)

Fasst man die histologisch untersuchten Fälle von Paraquatvergiftungen mit letalem Ausgang zusammen, so ergibt sich für die Lungenveränderungen etwa folgendes immer wiederkehrendes Bild: Im Frühstadium fällt ein hämorrhagisches Ödem in den Alveolen auf. Das Alveolarepithel ist ödematös verdickt und vereinzelt schon nekrotisch, der Alveolarraum dadurch verkleinert, dabei ist dieser häufig noch mit hyalinen Membranen ausgekleidet. Im Anschluss an dieses Stadium wird die progrediente Fibrose durch die zahlreichen, von den Alveolarsepten und terminalen Bronchioli her einsprossenden Fibroblasten und Fibrozyten deutlich, wobei neben dem Alveolarraum auch das Interstitium ergriffen wird, sodass das Lungengewebe in Arealen solide verdichtet sein kann, woran auch die Faserbildung Anteil hat. Alveolardeckzellen und das Epithel der Bronchioli proliferieren erheblich, wachsen in die Lichtungen ein und haben einen unruhigen Charakter, der an neoplastisches Wachstum erinnert, wie es z.B. auch bei Experimenten mit Nitrosomethylurethan auftritt, einer Substanz von ebenfalls bemerkenswertem Tropismus zur Lunge (DRUCKREY et al. 1967, HERROLD 1967, THOMAS und SCHMÄHL 1963). 

Die für Entzündungen sonst typischen Zellen fehlen in fast allen Stadien völlig. Gebietsweise können Formationen von hyalinen Membranen beobachtet werden. Im Spätstadium stellt man den praktisch vollständigen Verlust des Alveolar- und Bronchioli-Epithels fest; ein hämorrhagisches Ödem findet sich nur noch selten (ALMOG und