Евгений Зеленский
Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня

Предисловие

Существует бесчисленное множество научно-популярных книг, увлекательным языком проливающих свет на устройство, тренды и перспективы самых разных сфер и областей человеческой деятельности.

Последние годы огромную популярность набрали тематики цифровых технологий и их стремительного развития, финансы и все, что связано с личным капиталом, а также книги посвящённые индустрии создания игр, диетам, мозгу, саморазвитию и еще много чему, в чем может легко убедиться любой, кто заглянет на досуге в книжный магазин.

Будучи и сам любителем пройтись среди книжных полок, я еще со студенческих лет заметил, что книг, касающихся не менее динамичной и увлекательной темы – фармацевтической области, практически нет. А если и представлены, то с громкими обвинениями, что фарма травит нас и вообще все это химия и какой-то страшный заговор.

Наверное, хотелось бы более сбалансированных и справедливых взглядов на тему фармы у самой широкой публики. Многим, вероятно, будет интересно узнать, чем она действительно занимается, как устроена и чего пытается добиться. А особенно российская фарма, ведь это довольно молодая для нашей страны индустрия.

Нефть, газ, древесина, сталь и алмазы – о том, что Россия один из крупнейших в мире экспортёров самого широкого списка сырьевых товаров, знает, наверное, каждый. А вот об успехах нашей страны на ниве создания инновационных лекарств и биотехнологий, о росте десятков российских компаний, успешно конкурирующих уже и на международных рынках с объёмными портфелями качественных, наукоемких препаратов, известно лишь немногим посвященным. Целью этой книги я вижу попытку изменить такую ситуацию.

Многие годы мне самому хотелось прочесть что-нибудь об этой индустрии. Лучше понять, как устроена эта сфера, расположившаяся на стыках науки, медицины и высокотехнологичного бизнеса. Время шло, и я успел получить собственный опыт в этих направлениях. Выучиться на врача, провести ряд интересных лет в науке, а в дальнейшем и поработать на разных позициях в крупных фармацевтических компаниях. Мой опыт, конечно, не самый большой и значительный, но мне захотелось поделиться им и самому написать книгу, которую я столько лет искал. Постараться увлекательно рассказать о нашей отечественной фармацевтике, ее основных исторических вехах, последних трендах и важных достижениях, а также дать небольшой экскурс в те заболевания, с которыми лекарственная терапия борется все успешнее. С теми, что у многих на слуху – онкологическими и инфекционными заболеваниями.

Сейчас в ваших руках то, что из всего этого получилось и я надеюсь, что будет интересно!

Введение – кто есть кто?

Иван – биотехнолог. Молодой человек в светло-голубом хирургическом костюме, маске, стерильном головном уборе и неизменных латексных перчатках трудится над выделением особого белка, продуцируемого клеточными культурами. По ранее подтвержденной гипотезе этот белок оказался способен подавлять рост злокачественных клеток in vitro, то есть «в пробирке». На самом же деле не совсем в пробирке, а в специальном пластиковом флаконе, на дне которого плотным слоем растут миллионы живых клеток, в жидкой питательной среде – красноватой жидкости со сложным названием «DMEM». Ее состав тщательно продуман множеством исследователей и содержит все необходимое клетке для ее роста и размножения вне организма.

Сидя у особой камеры – бокса, отделяющего стерильное пространство внутри от остальной исследовательской комнаты, Иван пипеткой со стерильным носиком отбирает супернатант – ту самую жидкость из флакона.

Ловкими и точными движениями рук он переносит ее в плотно закрывающуюся пробирку. Затем добавляет к оставшимся на дне флакона клеткам свежую питательную среду и убирает флакон в термостат, круглосуточно поддерживающий температуру в 37 градусов по Цельсию при стабильном проценте содержания углекислого газа. Условия внутри термостата для клетки – второй дом и практически равноценная замена живому организму. Клетки будут и дальше расти в питательной среде и производить в процессе своей жизнедеятельности нужные вещества. А Ивану пора выделить искомое из уже имеющейся пробы.

Пробирку с супернатантном он отнесет к специальному прибору для разделения и очистки белков – хроматографу. Этот прибор основан на физико-химическом методе разделения смеси веществ через их распределение между двумя несмешивающимися фазами, но нам сейчас не понадобятся такие глубокие подробности.

Главное, что еще до обеда нужный белок в колонке хроматографа будет получен, а у Ивана еще много задач – он исследует другие элементы на десятках современных приборов передовой лаборатории.

Иван плотно общается с научными сотрудниками компании, часто имеющими за плечами значительный опыт исследовательской научной работы, высокие достижения, открытия, публикации и, конечно, солидные ученые степени. Коллективно они держатся на острие научной мысли и определяют направление поиска потенциальных механизмов и молекул, которые смогут превратиться в готовые лекарственные препараты.

Главные задачи Ивана – сохранение стерильности, максимальные точность и внимательность, а главное – понимание что его работа – часть огромной коллективной работы по созданию нового препарата, который будет спасать жизни пациентов.

Мария – исследователь. Девушка работает в отделе доклинических испытаний и недавно получила от Ивана новую выделенную активную субстанцию под кодовым названием RDX749.

Само по себе название шифрует молекулу о которой идет речь, чтобы доставшиеся путем долгих и трудных поисков знания о ее возможных свойствах не попали не в те руки и не подорвали сложную и дорогостоящую работу над новым препаратом.

Мария работает с линией лабораторных мышей (in vivo – на животных), у которых воссоздана опухоль, угрожающая сотням тысяч людей по всему миру и для лечения которой существующие возможности ограничены и малоэффективны.

Животных, безусловно, жалко, но надежных путей заменить такой подход пока придумать никто не смог, а некачественно исследованный препарат, в случае применения у людей, может оказаться в лучшем случае бесполезным, а в худшем – крайне опасным. Но «лучшего случая» на столь ответственном этапе не существует и приходится работать на мышах, чтобы сохранить жизни и здоровье людям.

Мария вводит несколько дозировок RDX749 группе из сотни мышей с воссозданной опухолью, а такой же по численности группе контрольных мышей с той же опухолью вводит простой физиологический раствор. Именно две группы очень важны для прямого сравнения эффективности. Только так можно будет понять действует ли потенциальный препарат и наблюдаются ли какие-нибудь различия.

Многие эффекты уже были определены ранее, но в следующие два месяца Мария должна проверить практически самое важное – есть ли влияние RDX749 на продолжительность жизни мышей с опухолью. То есть буквально – есть ли лечебный, терапевтический эффект и смысл у всей этой работы.

Мыши будут получать введения препарата или контрольного раствора каждую неделю, ведь такие дозировка и режим были установлены в предыдущих фармакокинетических экспериментах, когда удалось выяснить, какую именно концентрацию и за какое время препарат набирает в различных органах и биологических жидкостях.

Спустя два месяца кропотливой и точной работы, наконец, стало ясно – препарат RDX749 не только работает, но в конкретной дозировке его эффективность максимальна!

Для удобной визуализации таких эффектов исследователями придуман особый, наглядный способ. Он еще называется графиком Каплана-Мейера, по именам создателей этой графической модели. Фиксируя на графиках летальный исход каждой конкретной мыши черточками, модель демонстрирует общую динамику в сравнении между группами.

Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера, как правило используемые для демонстрации динамики общей выживаемости

Судьба контрольных мышей, не получивших препарат, показана здесь на синем графике. Абсолютное число живых мышей по оси Y и время, выраженное в сутках, по оси X позволяют понять, что половина контрольных мышей, получавших физиологический раствор без лекарственного действия, уже не было в живых на одиннадцатые сутки эксперимента (медиана общей выживаемости – 11 суток), тем временем как получавшие исследуемый RDX749 жили заметно дольше.

Наилучший же эффект можно видеть у получивших дозу, эффект которой отображен на фиолетовом графике (самый верхний) – медиана общей выживаемости у них превысила месяц и даже приблизилась к сорока суткам. Это может казаться небольшим сроком, но ведь мы говорим о мышах и тем более мышах с опухолью – для них это солидное время! А идеальная доза позволила превысить срок при отсутствии лечения без малого в четыре раза!

Полный график и все данные мы, конечно, в условиях конфиденциальности и коммерческой тайны демонстрировать не будем, а понять и разделить радость Марии, передавшей эту информацию руководству – можно.

RDX749 был двадцать третьей молекулой, чьи свойства изучались в этом году и пока лишь он один получил шанс на проведение клинических испытаний уже на людях. Сперва на здоровых добровольцах, чтобы оценить насколько он безопасен и в каких дозировках его концентрации в биологических жидкостях теперь уже человеческого организма приблизятся к оптимальным.

Затем на узкой группе пациентов с конкретным онкологическим заболеванием, для лечения которого и исследуется такое лекарство.

Первая и вторая фазы клинических испытаний считаются ранними этапами и проводятся на ограниченной обычно десятками пациентов популяции. А третья фаза, которую проведут уже на широкой группе людей с заболеванием – будет самой крупной и важной для последующей регистрации нового лекарства. Если, конечно, исследование окажется успешным.

В третьей фазе будет сравниваться эффективность нового потенциального препарата с уже известными и применяемыми врачами в практике, и «препарату-новобранцу» необходимо зарекомендовать себя не только безопасным для пациента решением, но и убедительно превзойти в эффективности уже использующиеся методы и препараты сравнения. Ведь зачем регистрировать что-то новое, что ничем не лучше старого, уже имеющегося?

Олег – монитор клинических исследований. Он носит деловой костюм, не работает в лабораториях, как Мария и Иван, зато часто бывает в командировках. Его работа связана с исследовательскими центрами, где проводят клиническое испытание, а это общение с врачами-исследователями по всей стране и, особенно, работа с многочисленной документацией. Каждое клиническое исследование подчиняется сложнейшему своду внутренних законов и правил, ведь речь идет о жизни и здоровье людей.

Проверка и тщательный аудит соблюдения таких правил в рамках исследования имеет название – GCP (Good Clinical Practice), что можно перевести как «надлежащая клиническая практика» и только результаты исследований, проведенных по ее строгому «уставу», могут признаваться всеми врачами в нашей стране и зарубежом.

Надо, кстати, отметить, что лабораторные этапы работы и производственные шаги в создании лекарства также имеют свои правила, описанные в соответствующих GLP (Good Laboratory Practice – надлежащая лабораторная практика) и GMP (Good Manufacturing Practice – надлежащая производственная практика).

Все они вместе составляют международную систему норм и правил, позволяющую гармонизировать все подходы к работе на любом этапе, в какой бы стране ни проводилось исследование нового лекарственного препарата. Ведь все мы разные, а индустрия каждой страны имеет собственные традиции и подходы. Как сложно было бы без такой системы сопоставлять разные данные!

Олег – очень уравновешенный и внимательный человек. Работа с важными документами и переговоры с исследовательскими центрами удаются ему отлично.

Для каждого исследования существует свой дизайн – схема и модель, определяющая кто может участвовать и что вообще будет исследоваться. Качественно собранная информация о таких параметрах исследования – жизненно важна для последующей правильной статистической обработки и подачи досье (резюме) препарата на регистрацию, если эффект, показанный ранее в лаборатории и на ранних фазах, действительно будет воспроизведен и доказан на людях. На пациентах с конкретным заболеванием. Действительно спасет жизни или хотя бы позволит существенно их продлить.

Надежда – специалист по регистрации. Она тоже работает с документами, но если общение Олега опирается на коммуникацию с врачами-исследователями, то у Надежды – с представителями регуляторного органа. В случае России – с Минздравом (МЗ РФ).

Специалисты МЗ РФ оценивают каждое досье препарата-кандидата на регистрацию и, после тщательных проверок, принимают финальные решения о возможности и целесообразности регистрации. А также, в дальнейшем, и его доступа для пациентов. Их работа очень ответственна и важна, ведь это финальная инстанция, служащая фильтром от недобросовестных или неэффективных разработок и несущая незримую ответственность перед каждым пациентом, который в дальнейшем получит лечение новым лекарством.

Еще до подачи бумаг на регистрацию, сотрудники медицинского подразделения компании – Михаил и Анастасия, активно трудятся, выясняя что может стать барьером на пути к внедрению нового препарата в клиническую практику, а что послужит рычагом и закроет важный пробел у врачей в лечении пациентов с конкретным заболеванием.

Например, препарат RDX749, в дальнейшем получивший международное непатентованное название эрлифизуниб (вымышленное название по аналогии с существующими молекулами, применяемыми в онкологии), показал наилучшую и статистически-значимую эффективность не у всех абсолютно пациентов с опухолью, а только у носителей мутации в определенном гене опухолевых клеток. А частота встречаемости такой мутации не превышает 40 % от всех случаев этого онкологического заболевания.

В дальнейшем мы еще будем говорить о многих таких мутациях и их роли в возникновении и прогрессии рака, а сейчас задача Михаила и Анастасии – наладить диагностику такой мутации в нашей стране, ведь ее важность не была очевидна прежде и методы определения в рутинной практике врачей, скорее всего, отсутствуют. Никто не смотрит есть она или нет, ведь не было ясно зачем это делать, какая в этом клиническая ценность и есть ли подходящая терапия.

Также эти методы не имеют тарифов оплаты, а значит медицинское учреждение, проводящее такую диагностическую методику, не сможет получить оплату из системы ОМС, распределяющей деньги, выделенные на лечение всех пациентов по определенным правилам. Нет таких тарифов и для нового препарата. А ведь онкологические пациенты в нашей стране получают помощь за счет государственных средств и этот процесс должен быть обязательно налажен.

Для получения таких тарифов на региональном и федеральном уровнях в системах оплаты медицинской помощи трудятся специалисты по вопросам доступа – Игорь и Николай. Они работают как с главными экспертами здравоохранения, так и с чиновниками министерств, обосновывая важность и необходимость включения новых диагностических и терапевтических решений в практику. А как следствие и включение нового лекарства в списки на оплату за счет государства. В этом им помогают и представители медицинской функции – уже знакомые нам Михаил с Анастасией, внутренние медицинские эксперты компании.

Елизавета – оператор производственной линии. Ее задачи – следить за сложным и разноплановым оборудованием производственного процесса по строгим техническим процедурам и в соответствии с уже описанными GMP. Малейшая ошибка и, либо процесс выпуска лекарственного препарата замедлится, а должные объемы не выйдут в срок, оставив учреждения без согласованных поставок. Либо же выйдет препарат с браком, производственным дефектом, что тоже очень-очень плохо. За отсутствием таких дефектов и высоким качеством всех продуктов, покидающих производственную линию, следит Максим – специалист по качеству продукции.

Даже логистика может заслужить отдельную книгу в силу своей сложности, ведь лекарственный препарат часто представляет из себя молекулу, требующую крайне деликатных условий хранения. Например, соблюдения холодовой цепи – когда каждый этап перемещения и хранения продукта (препарата) должен иметь идеальную и постоянную температуру (как правило низкую). Это важно, чтобы белковая молекула не разрушилась и не потеряла своей активности и лечебных свойств.

Игорь – водитель, тщательно следит не только за дорогой, но и за холодильным оборудованием, в котором он перевозит лекарственную продукцию и сырье от поставщиков к заводам и дальше в круговороте жизни препарата.

Иван и Николай, Мария и Анастасия, Олег и Надежда, Игорь и Максим – все они вместе, а также тысячи других сотрудников еще десятков разных функций и ролей в общем сложнейшем процессе – представители фармацевтической биотехнологической компании полного цикла. То есть компании, способной создавать препараты от поиска идеи и синтеза действующей молекулы до готового препарата. В уже хорошо известной врачам и пациентам упаковке, выдаваемой в лечебных учреждениях бесплатно за счет государства, а иногда продающейся в аптеках.

Весь описанный в самой упрощенной форме процесс часто занимает годы и требует слаженной работы многих тысяч людей с совершенно разными образованиями и навыками. А еще чаще – многомиллиардных вложений средств под колоссальным риском неудачи, ведь процент не достигающих удачного результата клинических исследований значительно превышает процент удачных.

Цена прогресса очень велика. Поэтому, когда мы видим высокую цену на препарат, можно не только лишь ругаться и винить во всем безмерную жадность и капиталистическую гонку фармацевтических компаний за прибылью. Но также и заглянуть за ширму этого сложного бизнеса. Понять, что создание нового лекарства было огромным риском, тяжелейшим трудом тысяч сотрудников с очень высокой квалификацией, на самом передовом, дорогом исследовательском и производственном оборудовании.

В экономике продукты, создающиеся такими сложными бизнес-моделями, называют продуктами с высокой добавочной стоимостью. В отличие от сырья, их прямую цену – себестоимость, сосчитать довольно сложно, так как она чрезвычайно многокомпонентная. А тем более трудно рассчитать ее заранее. Но именно такие высокотехнологичные сферы позволяют экономике государства расти, науке – развиваться, а людям – получать спасение от заболеваний, еще вчера имеющих репутацию неизлечимых убийц. Дольше жить и радовать своих близких.

Международные фармацевтические компании многочисленны, имеют солидные капиталы, огромные портфели сложнейших препаратов и богатую историю развития. Многие, как Jonson&Jonson, Novartis, Bayer, Pfizer, Roche и Merck нередко могут быть на слуху даже у людей далеких от медицины, особенно в нашу пост-пандемийную эру. А вот отечественная фармацевтика и ее успехи известны куда меньше.

Тем временем прорывы, достижения и высокие темпы развития, особенно собственных, наших российских компаний, не должны быть знакомы лишь узкому кругу посвященных.

Есть все основания полагать, что эта бурно растущая отрасль может и будет служить драйвером не только для российской науки и медицины, но и в целом для всей экономики нашей страны. Как и цифровые технологии – фармацевтика и биотехнологии по праву могут называться индустриями будущего.

Итак, мы будем говорить о российской фарме!

Глава 1. Где мы в пространстве и времени?

Мы начнем издалека и прежде чем коснемся отдельных заболеваний и возможностей российской фармацевтики (или, как я часто буду впредь называть ее – фармы) в их лечении – поговорим об этой интереснейшей индустрии в целом. Такая картина позволит лучше определить наше место в текущей мировой сфере разработок лекарств, а также, в дальнейшем, лучше понимать не только трудности, с которыми приходится считаться, но и актуальные для нашей страны возможности.

Фарма издавна занимает особенное положение в мировой экономике. По праву считаясь «королевой высокотехнологичности» – эта отрасль лидирует во всем мире по объему затрат на научные разработки.

Колоссальные средства, ежегодно вкладываемые в так называемый R&D (Research&Development – исследования и разработки в переводе с английского) у крупных международных игроков могут достигать 7, 10 и даже приближаться к 12 миллиардам долларов¹. Только вдумайтесь! При курсе около 90 рублей за доллар, как на момент написания данной книги, эта сумма превышает у некоторых компаний триллион рублей! А ведь это каждый год, это ежегодные расходы.

Как же компаниям окупить такие чудовищные расходы?

Одним из основополагающих драйверов роста глобального фармацевтического рынка выступают демографические факторы. Уже к концу 2022 года пресс-служба Организации Объединенных Наций (ООН) сообщила, что население Земли достигло 8 млрд человек. Таким образом, общее число живущих на нашей планете людей выросло на 1 млрд только за последние 11 лет². И этот тренд лишь усиливается, а по расчётам департамента ООН по экономическим и социальным вопросам, уже к 2050 году население Земли может превысить отметку в 10 миллиардов человек³.

Конечно, в условиях столь стремительного роста численности населения Земли, нагрузка на системы здравоохранения самых разных стран возрастает колоссальными темпами. В конечном итоге, для правительств это создает дополнительные вызовы по решению социальных вопросов. В системе здравоохранения – потребность увеличивать число врачей, готовых принимать и качественно лечить пациентов, ну а для фармы – необходимость разрабатывать и производить все больше эффективных лекарств.

Учитывая такую конъюнктуру, несмотря на общий спад последних лет, наблюдаемый в мировой экономике, фармацевтический рынок во всем мире неуклонно продолжает активно развиваться и расти.

Немного предыстории

Как и во всем мире, наша отечественная фарминдустрия имеет свою историю и богатые традиции.

Если коснуться самых ранних периодов – например конца XIX столетия – в царской России химико-фармацевтическая промышленность была представлена не слишком ярко. Редкие частные фармацевтические предприятия производили простые препараты, преимущественно растительного происхождения (настойки, мази, первые таблетки, сиропы), а также участвовали в переработке и фасовке лекарственных препаратов, привозимых в основном из европейских держав. Не всегда они, конечно, вообще были эффективны.

Небольшие, слабо модернизированные производства, не имея нужного оборудования, сырья, а часто и просто достаточной экспертизы – не могли производить сложных синтетических лекарств⁵.

Отсутствие адекватного потребности населения количества производимых собственными силами лекарственных средств в Российской Империи приводило к необходимости активно завозить их из Европы – импортировать. Вся потребность Империи в современных для тех лет лекарственных средствах до первой мировой войны удовлетворялась завозом их в основном из Германии и ряда других европейских стран. Так, например, за год до первой мировой войны было ввезено из-за границы более 450 тонн медикаментов. Тем временем реальная потребность в неорганических лекарственных средствах, даже при таком объемном на первый взгляд импорте, удовлетворялась всего на треть⁶.

После революции, молодое советское государство также не могло сразу выстроить успешную систему народного здравоохранения в отсутствии крепкой материальной базы. В рамках решений этой задачи маленькие химико-фармацевтические предприятия были национализированы и объединены в специальное управление «Фармцентр», затем реорганизованный в главное управление химико-фармацевтическими заводами Главфармзав. Перед новой структурой была поставлена тяжелейшая задача – в условиях тотального дефицита сырья, скупой материально-технической базы и отсутствия достаточного числа опытных специалистов запустить советскую химико-фармацевтическую промышленность⁷.

В первой же пятилетке объем производства лекарственных средств на предприятиях химико-фармацевтической промышленности практически удвоился. Неуклонно увеличивались как масштаб производства, так и ассортимент лекарственных средств.

Во второй пятилетке, в рамках расширения производства на отстроенных заводах, было организовано производство более сорока новых препаратов. Огромное значение имела организация в тот период производства кофеина из отходов чайного формовочного материала, а также выработка акрихина – противомалярийного препарата.

В экстремальных условиях Великой Отечественной войны неизмеримо повысилась значимость работы предприятий фармацевтической промышленности ввиду очевидной необходимости снабжать как армию, так и сильно страдающее от тягот военного времени население. Несмотря на тяжелейшие условия, к 1944 г. объем продукции химико-фармацевтической промышленности по сравнению с 1943 г. возрос на 22 %, что, несомненно, являлось народным подвигом перед лицом громадной проблемы дефицита медикаментов и растущего числа раненных и больных советских граждан.

Дальнейшая, послевоенная динамика развития советской фармацевтической промышленности также была ярко положительной, как по общим темпам и объему выпускаемой продукции, так и по неуклонному расширению лекарственных наименований⁸.

Активно развивалось производство недавно к тому времени открытых антибиотиков и витаминов (я еще посвящу этому важнейшему событию внимание в следующих главах), что в условиях далеко не всегда полноценного питания граждан страны, перенесшей столько испытаний, было крайне важным шагом в улучшении общих показателей здравоохранения.

Всего за шесть лет (1959–1965) фармацевтическая промышленность освоила технологии создания более чем двухсот новых уникальных препаратов и лекарственных форм!

Существенная роль в следующие 70е и 80е годы в СССР отводилась и внешнеэкономическим связям, преимущественно со странами социалистического блока. Выстраиванию плодотворного научного и технического сотрудничества⁸.

Наступивший в 1991 году распад СССР и переход отечественной экономики к отношениям в условиях открытого рынка – не был простым. Как и для многих других сфер экономики, для фармацевтики он сопровождался сложными процессами разгосударствления собственности, либерализации цен и активным внедрением страны в мировую экономику. Фармацевтический рынок столкнулся с многочисленными изменениями, в итоге приведшим к кардинальному изменению всей системы управления деятельностью относящихся к сектору организаций.

После ликвидации Минздрава СССР, Всесоюзное объединение «Фармация» реорганизовалось в Российское импортно-экспортное объединение «Фармимэкс»⁹.

Как вспоминают очевидцы, это были трудные времена плавающих и, часто, крайне завышенных цен, а во многих регионах и откровенного дефицита необходимых препаратов. Но в противовес трудностям возрождения и развития собственного производства, свободный рынок позволил зарубежным компаниям активно входить в экономическое сотрудничество с Российской Федерацией и, постепенно, количественный рост фармацевтических организаций и филиалов зарубежных компаний увеличил объем зарегистрированных в стране препаратов более чем на 500 %¹⁰.

В середине 2000-х годов Правительство Российской Федерации стало уделять значительное внимание здравоохранению и важнейшему для него базису – развитию фармацевтического рынка. Принятая стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года предполагала осуществление ряда стратегических мероприятий для выхода на качественно новый уровень развития и обеспечения населения нашей страны лекарственными средствами и медицинскими изделиями.

В различных субъектах Российской Федерации стали активно формироваться фармацевтические кластеры, например, группы компаний разработчиков и производителей, научно-исследовательские центры, новые ВУЗы, технопарки, бизнес-инкубаторы, стартапы и многие другие игроки, работающие в смежных сферах деятельности и способные в синергии друг с другом усиливать конкурентные преимущества всего кластера. Российская фармацевтика активно входила в новую эпоху.

Первыми компаниями, например, в региональном фармацевтическом кластере Санкт-Петербурга стали: ООО «Герофарм» с проектом создания комплекса по производству лекарственной продукции с объемом инвестиций свыше миллиарда рублей. ЗАО «Биокад» с его масштабным проектом строительства предприятия по производству лекарственных средств в твердом и жидком виде; ООО «Неон» с проектом производства химико-фармацевтической продукции с объемом инвестиций более 900 млн. рублей и ряд других.

Программа имела большой успех и позволила многим российским компаниям получить «билет в жизнь», вырасти, а сейчас уже и уверенно конкурировать со многими крупными западными компаниями, как по уровню общей технологичности и качества своих продуктов, так и в инновационности разработок.

Например, компания «Биокад» стала одной из крупнейших отечественных биотехнологических инновационных компаний полного цикла, то есть от поиска молекулы и ее генной инженерии, до массового производства и маркетинговой поддержки.

Уже более 20 лет эта компания успешно объединяет научно-исследовательские центры мирового уровня, передовое фармацевтическое и биотехнологическое производство, а также систему доклинических и клинических исследований, соответствующую всем международным стандартам.

Кстати, именно на примерах работы сотрудников компании «Биокад» и было написано введение к этой книге!

Здесь и сейчас

Последние 10 лет фармацевтический рынок России также продолжает свой активный рост и по прогнозным значениям в 2023 году должен превысить по объему 2.5 триллиона рублей, а по данным компании «Яков и Партнеры» (бывшее подразделение всемирно известной консалтинговой компании «McKinsey») – даже вырасти до 2.9 триллионов.¹³

Почти три триллиона это уже очень серьезная сумма и кстати, она намного, в разы больше чем, например, объем куда более известного в широких кругах рынка IT-технологий.

Рис. 2. Объем российского фармацевтического рынка, выраженный в миллионах рублей.

Источник: https://www.rudn.ru/media/news/media/farmacevticheskiy-rynok-rossii – stabilnost-ili-pribylnost-prognoz-ot-sergeya-chernikova – docenta-ekonomicheskogo-fakulteta-rudn

Важной для понимания ситуации особенностью нашего рынка является степень локализации производства. Хорошо бы думать, что триллионные объемы создают исключительно наши, отечественные компании. Однако, к сожалению, это пока еще не так.

На российском фармрынке преобладают импортные лекарственные средства – их чуть более половины в стоимостном выражении. Однако, в натуральном выражении импортные лекарства составляют только около трети, что связано с их традиционно более высокой стоимостью. Получается такая разница за счет того, что иностранные компании, в том числе и на текущий момент, выпускают больше именно инновационных, дорогих продуктов.

Также важно понимать, что наша собственная фармацевтическая отрасль находится в значительной зависимости от импорта не только готовых препаратов, но и того сырья, из которого они производятся – от активных фармацевтических субстанций. На самом деле это общемировая проблема – даже лидеры индустрии, как США, Германия, Швейцария, Франция и Великобритания, далеко не полностью обеспечивают себя этими компонентами. Для обеспечения нужд стран Евросоюза (ЕС) производством активных ингредиентов традиционно занимается Италия, ну а по миру в целом – Китай и, со все возрастающей ролью, Индия.

В рамках программ по импортозамещению в России тоже произошёл огромный прогресс в этой сфере, а некоторые инновационные компании уже стали практически целиком обеспечивать себя качественным сырьем за счет собственных производств.

Создание фармсубстанций – дело чрезвычайно капиталоёмкое и требует многих лет для окупаемости при относительно низкой общей рентабельности. Отчасти это как раз и объясняет, почему так мало ведущих стран и игроков фармацевтического рынка занимаются их производством. Однако, такой шаг абсолютно необходим нашей стране как для обеспечения лекарственного суверенитета, так и для подъема производительности и уверенности в своих силах у отечественных компаний. Особенно в условиях возможных торговых войн и всяческих внешнеполитических ограничений.

Самостоятельно производить необходимое для бесперебойной работы фармацевтических производств сырье, даже в условиях санкций и геополитической напряженности – важная веха планов развития многих отечественных компаний.

Как мы уже отмечали, действующая в стране стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации за период до 2020 года (Фарма-2020), принятая Правительством в 2009 году, стала одной из самых успешных отраслевых программ развития во всей России за последнее десятилетие.

В одном только 2015 году было открыто 6 фармацевтических заводов, а всего с 2013 года запустились уже более 30 новых производственных площадок. Также, за последние 5 лет отечественная фармацевтическая отрасль привлекла свыше 120 млрд. рублей частных инвестиций12,13.

Несмотря на некоторые аспекты технического отставания от ведущих стран мира, уже в начале двухтысячных годов российский фармацевтический рынок стабильно входил в десятку крупнейших фармацевтических рынков мира, регулярно располагаясь на 7 и 8 позициях. А по темпам увеличения объема в процентах, то есть по темпам роста – даже занимал видное третье место. 14,15

В настоящий момент Правительство уже утвердило стратегию развития фармацевтической области «Фарма-2030» и есть все основания надеяться, что она нисколько не уступит по своему успеху предыдущей. Согласно планам новой программы, к 2030 году доля российских препаратов полного цикла на рынке Российской Федерации должна вырасти почти до 70 %, а объем производства препаратов в денежном выражении – удвоиться и составить 1,4 трлн руб.

На текущий момент российский рынок лекарств состоит из двух основных ключевых сегментов – это розничные аптечные сети в сочетании с e-commerce (активно развивается торговля лекарствами на онлайн-площадках), а также государственные закупки для лечебных учреждений и льготное лекарственное обеспечение граждан.

2022 год принес нашей стране ряд новых геополитических трудностей и потрясений и, хотя прямых ограничений не существует, оба сегмента уже сталкиваются с ощутимыми сложностями. Более 10 компаний из «недружественных» стран, много лет проработавших в России и занимавших более четверти рынка, объявили о прекращении клинических исследований в нашей стране, что постепенно создает угрозу нарастания дефицита инновационных оригинальных препаратов в средне- и долгосрочной перспективах.

Связано это в первую очередь с тем, что по регуляторным правилам зарегистрирован может быть лишь препарат, эффективность которого была подтверждена при обязательном включении пациентов из страны, в которой планируется регистрация. Отсутствие проводимых в стране клинических исследований зарубежных препаратов в этой связи становится равнозначным крайне низким темпам появления новых технологичных лекарств зарубежной разработки. То есть они будут появляться где-то там, в мире, но не смогут получить регистрацию у нас, в России. И не смогут оперативно попасть в доступ для лечения наших пациентов.

Кроме того, заметная часть иностранных компаний, почти одновременно прекратили свои инвестиции в маркетинг и продвижение лекарств, а также в развитие российского рынка. Не исключено, что в совокупности с падением числа новых исследований, все это приведет к исчезновению ряда иностранных препаратов с рынка России.

Непростая внешнеполитическая ситуация диктует необходимость срочного ускорения развития собственного производства. К счастью, плоды двух прошлых десятилетий наших достижений вывели многие отечественные компании на высокий уровень технологической зрелости и сейчас перед Россией открываются огромные возможности для создания новых инновационных фармацевтических производств. Снижающиеся темпы рыночной конкуренции могут служить благодатной почвой для замещения западных лекарств отечественными и, как следствие, подъему выручки нашего фармацевтического бизнеса, нуждающегося в свободных капиталах и инвестициях для проведения дорогостоящих разработок.

Наиболее важными вызовами на этом пути можно назвать часто ограниченное финансирование фундаментальных исследований, все еще недостаточный фокус отечественных компаний на разработке собственных оригинальных препаратов (многие годы акцент делался на создании дженериков и биоаналогов западных лекарств) и пока остающуюся высокой зависимость от поставок качественного сырья – тех самых активных фармацевтических субстанций, о которых мы ранее уже говорили.

По данным уже знакомой нам консалтинговой компании «Яков и Партнеры», в ближайшие годы за счет создания препаратов инновационной терапии и локализации наиболее значимых ингредиентов, можно снизить долю импорта до 50 %¹³. И для лекарственной безопасности страны это, безусловно, крайне важная задача.

Сейчас эксперты рассматривают самые разные пути и меры поддержки отечественной отрасли, но в горниле дискуссий все яснее вырисовываются три основных направления работы, на которых необходимо сосредоточиться для достижения быстрого и качественного роста:

– Стимулировать фундаментальные исследования новых российских препаратов с упором на клеточную и генную терапию, биотехнологические разработки.

– Оперативно и в скорейшем времени замещать наиболее значимые импортные препараты для государственного сегмента, так называемые лекарства из списка ЖНВЛП – жизненно важных лекарственных препаратов. Потенциальная потеря этих препаратов в арсенале врача может самым ощутимым образом сказаться на основных показателях здравоохранения России.

– Продолжать развитие производств собственного сырья для фармацевтики, а также совершенствовать технологии его очистки, чтобы итоговые лекарственные препараты обладали высокими стандартами безопасности. Думая на перспективу, это стало бы также очень важным шагом и для повышения возможностей экспорта наших препаратов – расширения рынков.¹³

Конечно, подобные программы потребуют колоссальных капиталовложений как со стороны частных инвесторов и предпринимателей, так и со стороны государственного бюджета – в виде субсидий и целевых отраслевых грантов.

Не вызывает, впрочем, сомнений, что в плотном сотрудничестве государственных структур и уже зрелых отечественных компаний удастся выработать оптимальный путь к развитию, достичь долгожданного лекарственного суверенитета и даже заложить крепкую базу для будущего продвижения отечественных препаратов и биотехнологий на мировых рынках.

Что же касается наших дней, уже сейчас можно выделить ряд российских фармацевтических компаний-лидеров своей индустрии.

Известный бизнес-журнал Forbes провел в 2021 году анализ, довольно ярко демонстрирующий самых крупных игроков российского рынка лекарственных препаратов. Стоит отметить, что в данную подборку включили именно российские компании, контролируемые частными лицами, так что в рейтинг не вошли российские предприятия глобальных конгломератов. То есть расположенные в нашей стране филиалы западных компаний не оценивали¹⁶.

Приведу несколько примеров, чтобы можно было чуть лучше понять и оценить объемы и терапевтические области, которыми занимается наша, российская фарма.

Первое место в рейтинге заняла основанная в 2001 году фармацевтическая компания «Р-Фарм» (Москва), принадлежащая нашему отечественному предпринимателю Алексею Репику. Компания имеет крупный портфель, в который входят препараты против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитов, заболеваний почек, сердца и сосудов, а также психиатрических заболеваний и многие другие.

Суммарная прибыль компании в 2020 году составила около 18 миллиардов рублей и стремительно растет, позволяя компании динамично развиваться и конкурировать на рынке с российскими филиалами западных игроков16,17.

На втором месте расположилась компания «Биокад» (Санкт-Петербург). О ней более подробно пойдет речь уже в следующей главе. «Биокад» также был основан в 2001 году и это одна из немногих в стране российских компаний, имеющих на предприятии полный цикл создания лекарственных препаратов: от поиска молекулы до массового производства и маркетинга.

В точности как я описывал во введении – со всеми этапами создания лекарства от исследовательской лаборатории до брендированной, симпатичной упаковки в руках пациента или врача.

Прибыль компании «Биокад» за 2020 год превысила 12 миллиардов рублей, а портфель стремительно пополняется высокотехнологичными онкологическими препаратами, вакциной от COVID-19, а также препаратами, направленными на борьбу с аутоиммунными и инфекционными заболеваниями16,18.

Третье место досталось компании «Генериум», основанной в 2011 году (Владимирская область). Эта научно-производственная компания полного цикла находится под контролем основателя также еще одной фармацевтической компании «Фармстандарт» – Виктора Харитонина.

Интересно отметить, что в управлении компании «Генериум» находится около 15 000 кв. м производственных и 4500 кв. м лабораторных площадей. Весьма солидные масштабы!

А прибыль в 2020 году составила более 10 миллиардов рублей. Компания активно производит тест-системы для распознавания коронавирусной инфекции, препараты для лечения аутоиммунных заболеваний, например, бронхиальной астмы, препараты для пациентов с острыми инфарктами миокарда, инсультом и многие другие16,19.

Перечислять здесь все наши крупные компании было бы невероятно утомительно для читателя, но все интересующиеся легко смогут ознакомиться с ними в статье журнала Forbes, а также посмотреть в конце этой книги в мини-приложении, где я собрал самую основную информацию¹⁶.

Нам же важно отметить, что темпы роста наших компаний в некоторые годы превышают 30 %, а значит они все прочнее занимают места на фармацевтическом рынке России. Да и по количеству компаний в целом, игроки отечественного происхождения уже практически сравнялись с филиалами западных компаний – 550 компаний и 570 соответственно¹³.

А наличие у ряда игроков российской фармы возможностей самостоятельно заниматься разработкой высокотехнологичных молекул с нуля (или практически с нуля) позволяет не только развиваться и создавать инновации, но и набирать темпы роста еще стремительнее. Ведь инновации, чаще всего, обладают наиболее высокой добавочной стоимостью и являются основными драйверами роста для своих создателей – компаний-производителей.

Как уже не раз показывала история в самые разные эпохи, российские ученые – потрясающе талантливые люди, а гибкость, умение приспособиться и преуспеть в любых, даже самых сложных условиях – визитная карточка всего российского бизнеса.

Расцвет российской фармацевтической промышленности и науки – огромная, но достижимая цель.

И она не за горами!

Глава 2. Онкология – в поисках причин и возможностей

Коротко коснувшись истории фармацевтики и ее места в экономике нашей страны, мы теперь можем окунуться и в отдельные области медицины. Начнем же, пожалуй, с онкологии.

Почему именно с нее?

Во-первых, потому, что онкология у всех на слуху. Такие страшные слова как «рак», «метастазы» и «терминальная стадия» знакомы большинству даже далеких от медицины людей. А связано это, в первую очередь с тем, что онкология действительно очень широко распространена. По показателям смертности она регулярно занимает второе место среди всех заболеваний, уступая лишь сердечно-сосудистым диагнозам. Таким как инфаркт и инсульт. И, по мере старения населения, проблема онкологических заболеваний неуклонно растет1,2.

Конечно, тяжкое бремя онкологических заболеваний, актуально не только для нашей страны, но и для всего мира в целом. Например, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 19,3 млн новых случаев злокачественных новообразований и почти 10 млн смертей, связанных с онкологией.

В нашей же стране, если оценивать тот же 2020 год, были выявлены почти 600 тысяч новых случаев онкологических заболеваний, которые в совокупности унесли 312 тысяч жизней наших соотечественников1,2. А это, например, почти в 20 раз больше, чем по причине автокатастроф. И даже (тоже за 2020 год) более чем вдвое (!) превышает число смертей от нашумевшей коронавирусной инфекции.

Проблема рака получила широкое обсуждение лишь последние 50–70 лет, но сама история изучения онкологии насчитывает уже много столетий. С новообразованиями человечество сталкивалось с древнейших времен.

Опухоль – это практически всегда, выражаясь врачебных языком, «плюс-ткань». И есть документы, что еще в древнем Египте, мастера по бальзамированию отмечали у ряда умерших легко извлекаемые из тела опухоли. У других же они прорастали в окружающие ткани и извлекались только единым блоком. Именно такие, «срастающиеся» стали обозначаться в античной медицине как рак³.

Откуда берется рак?

Конечно, одновременно с обнаружением и робкими попытками лечения опухолей, возникали множественные теории о причинах возникновения злокачественных новообразований. Например, древнегреческие врачи предполагали, что злокачественному росту способствует воспаление.

Пройдя сквозь века, аналогичная теория нашла продолжение уже в XIX столетии, в работах немецкого патологоанатома Р. Вирхова, в которых ученый выдвинул теорию развития неопластических процессов. Он считал, что двумя основными причинами, провоцирующими развитие опухолей, являются хроническое воспаление и травма.

Внимания заслуживает также работы французского хирурга П. Брока, который первым высказался о возможной роли наследственности в канцерогенезе. Так, в 1869 г. он описал родословную жены, в семье которой из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы³.

К настоящему времени доказано, что опухоли практически всех анатомических локализаций могут быть как наследственными, так и ненаследственными – спорадическими. На возникновение вторых значительное влияние оказывает образ жизни, а особенно питание и вредные привычки, но также окружающая среда и различные профессиональные факторы, с которыми сталкивается человек. Например, некоторые специальности связаны с неблагоприятными факторами, которые могут оказывать мутагенное действие на клетки человека. Это, конечно, в первую очередь химическая промышленность, металлургия, работы, связанные с повышенным уровнем радиации и ряд других специальностей, принуждающих человека находиться в довольно экстремальных для организма условиях.

Что же включают в понятие канцерогенеза в настоящее время?

Одно из классических современных определений говорит о том, что это многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, которые в конечном итоге приводят к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина. Дело в том, что клетки организма обычно находятся под жестким «социальным» контролем – они делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление в частности известно, как контактное торможение. Исключения составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (необходимость постоянной замены отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система также с потребностью постоянно пополняться) и, как раз, опухолевые клетки. Неконтролируемая пролиферация считается важнейшим отличительным признаком именно опухолевых клеток. А превращение нормальной клетки в опухолевую носит название трансформация.

В медицине принято различать доброкачественные и злокачественные (малигнизирующие) виды опухолей.

Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и состоят из дифференцированных клеток (часто даже могут частично сохранять функции нормальных). Малигнизирующие же опухоли, напротив, демонстрируют способность к быстрому инвазивному росту и метастазированию (образованию вторичных опухолей). Именно они зачастую утрачивают дифференциацию и теряют всякую изначальную для организма роль.

В соответствии с происхождением опухоли различают примерно более 100 различных видов опухолей и их классификация довольно трудна даже для специалистов⁴.

Как уже было сказано, превращение нормальной клетки в трансформированную – процесс многостадийный.

Первая стадия такого процесса называется инициация. Почти каждая опухоль возникает после повреждения ДНК в отдельной клетке. Такой генетический дефект может быть вызван канцерогенами, например, некоторыми веществами (в частности компонентами табачного дыма), физическими факторами (УФ-излучение, рентгеновские лучи) или онкогенными вирусами. В течение человеческой жизни огромное число клеток организма из общего их числа более чем 1014 (10 в 14 степени, то есть триллиард – 100 триллионов), претерпевают повреждение ДНК.

Однако, для инициации опухоли важны не все мутации, а лишь повреждения так называемых протоонкогенов. Это изначально нормальные гены, которые могут стать онкогенами из-за появления в них мутаций. Также к инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена. Специального гена-онкосупрессора, чья роль предотвращать превращение гена в онкоген, подавляя эти опасные процессы.

Вырисовывается своеобразный механизм сдержек и противовесов, как в экономике и многих других областях. Во всем необходим баланс и большинство проблем возникают как следствие его значительного нарушения в ту или иную сторону.

Промоция опухоли, вторая стадия – это быстрое размножение измененных клеток, поврежденных опухоль-инициирующими факторами. Такой процесс может длиться годами. За это время опухоль накапливает мутации, учится избегать контроля со стороны иммунитета (он также играет огромную роль в противоопухолевой защите), а также становится мало восприимчивой или вовсе невосприимчивой к другим защитным механизмам.

На последнем этапе происходит прогрессия опухоли. Она также характеризуется активным размножением перерожденных (трансформированных) клеток, но приобретает способность к инвазии (врастанию в здоровые ткани, что как вы помните визуально описали еще египтяне) и метастазированию, то есть появлению отдаленных очагов размножения опухолевых клеток в любой части организма. Чаще всего это происходит за счет переноса микроскопических кусочков от основной массы опухоли с током лимфы или крови4,5.

Опухолевые клетки могут образовываться в человеческом теле на протяжении всей жизни. Так почему же не все болеют раком?

Дело в том, что эволюционно наш организм научился защищать себя от таких процессов. Например, у человека известно более 150 генов, участвующих в различных вариантах репарации (грубо говоря ремонта) поврежденной ДНК клеток. Для этого на службе клетки имеются специальные ферменты. Они способны обнаруживать повреждение и достраивать исходную последовательность генетического кода в клетке.

Известно, что до 90 % всех опухолей имеют нарушения именно в системе репарации. И если нормальные клетки могут перенести устранение одного фермента репарации, имея их в совокупности более 400, то опухолевая клетка, дефектная по репарационной системе, выдержать потерю еще одного фермента уже не может. На этом основаны, кстати, терапевтические эффекты цитостатиков и так называемых ингибиторов PARP, специального фермента поли(АДФ-рибоза) – полимеразы, которые наносят урон в частности системе репарации клеток, сильнее влияя на судьбу именно злокачественных 6,7.

Еще одним важнейшим свойством опухолей является уход из-под иммунного надзора организма. В норме иммунная система имеет специальные Т-лимфоциты киллеры – так называемые клетки-убийцы, выслеживающие различные угрозы внутри организма и в том числе переродившиеся клетки.

Иммунный ответ имеет сложную природу и описывается в книгах для специалистов через каскад взаимодействий множества клеток-агентов. Нам, однако, важно понимать, что несмотря на это, опухоль способна развивать ряд механизмов, предотвращающих этот естественный ход событий. Таким образом опухоль ищет и, увы, нередко находит защиту от них. Современные объяснения этому феномену описаны в нескольких гипотезах, предполагающих следующие механизмы:

Распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами с последующей их активацией происходит за счет имеющихся в клетке точек взаимодействия – комплекса гистосовместимости (тканевой совместимости). Упрощенно говоря, специальных рецепторов на поверхности клеток, по которым иммунные клетки отличают собственные и чужеродные, чтобы знать, кого атаковать. Однако, опухолевая клетка отличается очень низким количеством таких рецепторов, утрачивая их по мере перерождения в злокачественную. В этой связи стандартное взаимодействие, как и активация Т-киллеров с последующим распознаванием опухолевых клеток становятся невозможными, а опухолевая клетка как бы исчезает из «поля зрения» Т-лимфоцита. Иммунная система не видит в ней чужака и считает это своей, нормальной клеткой, или вообще никак на нее не реагируя⁸.

Второй механизм связан с уходом в апоптоз (по сути это программа самоубийства клетки) и разрушением лимфоцитов при взаимодействии с так называемым киллерным лигандом (субъединица для взаимодействия между клетками) опухолевой клетки. Апоптоз, кстати, является также одним из механизмов, присущих здоровой клетке, получившей повреждения несопоставимые с дальнейшей нормальной жизнедеятельностью. Это важный путь самозащиты, когда клетка как бы предотвращает свое возможное перерождение и жертвует собой ради здоровья организма в целом. Вот такие «героизм» и «альтруизм» могут встречаться на уровне микроскопических субъединиц, из которых мы с вами состоим.

Важным также является момент, что опухолевая клетка, встречаясь с иммунной может инактивировать, то есть «отключить» последнюю. Происходит это за счет взаимодействия так называемых контрольных точек иммунитета. Определенные рецепторы на поверхности опухолевой и иммунной клетки соприкасаются, вследствие чего иммунная клетка теряет интерес к уничтожению опухолевой.

Открытие этого механизма принесло двум выдающимся ученым Джеймсу Эллисону (США) и Тасуку Хондзе (Япония), Нобелевскую премию в области физиологии и медицины в 2018 году. И чуть позже вы поймете, почему это оказалось настолько важно.

Все перечисленные факторы, работая в синергии, делают опухолевые клетки малоуязвимыми к иммунному распознаванию и дальнейшему удалению из организма. Создавая оптимальные возможности для опухоли конкурентно перетягивать на себя ресурсы организма и активно делиться, увеличиваясь в массе.

Важно также отметить, что само увеличение количества опухолевых клеток по мере опухолевой прогрессии – также ослабляет механизмы иммунной защиты. Возникает своего рода порочный круг – больше опухолевых клеток – меньше возможности организма сопротивляться – ещё больше опухолевых клеток. 3,9,10.

Несмотря на наличие множества общих по своей сути механизмов, обобщить всю онкологию в одинаково страшную проблему невозможно, ведь типов опухолей существуют очень много, да и поражают они самые разные органы и ткани. Прогноз пациента очень сильно зависит от типа рака и, например, рак легкого или рак поджелудочной железы, как правило, характеризуются намного более быстрой и тяжелой прогрессией, чем рак простаты или молочной железы. Хотя и внутри этих типов рака бывают свои исключения.

Если привести пример – на метастатической стадии рака яичка 5-летняя выживаемость пациента составляет до 73 %. То есть почти трое из четырех пациентов с таким онкологическим диагнозом имеют шансы пережить пятилетний рубеж (при наличии лечения, конечно же). Тем временем аналогичный показатель для рака поджелудочной железы составляет лишь 2 %¹¹. Многие знают, что это как раз то самое заболевание, что унесло жизнь известного миллиардера Стива Джобса, основателя компании Apple.

Бурное развитие молекулярных методов диагностики мутаций в последние два десятилетия XXI века превратили онкологию в одно из самых наукоемких и динамичных направлений всей медицины. Благодаря достижениям фундаментальных исследований появились два новых направления лекарственного воздействия на опухоль – таргетная терапия и иммунная терапия.

Первая – вследствие обнаружения молекулярных мишеней, определенных мутаций, возникающих на различных этапах опухолевой прогрессии.

Вторая – как раз за счет обнаружения механизмов ускользания опухоли от иммунного контроля.

Опираясь на новые подходы к лечению, на сегодняшний день удалось получить множество высокоэффективных препаратов, позволяющих добиваться настоящих прорывов в результатах лечения онкологических пациентов.

Давайте поговорим о них!

Таргетная терапия – точно в цель

Начнем мы, пожалуй, с таргетной терапии. Той самой, что способна прицельно воздействовать на мутации опухоли, замедляя ее развитие или разрушая изнутри.

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений современного медикаментозного лечения в онкологии. Другими тремя являются гормональная терапия и химиотерапия, известные уже с прошлого века. А также иммунная, как уже было сказано, но ее мы более подробно коснемся чуть позже.

Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства препарата в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто препятствует размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия, разрушая ДНК всех клеток вообще, от чего больше страдают те, что делятся наиболее быстро – то есть опухолевые). Кстати, именно поэтому на химиотерапии у пациента часто возникают так называемые «пении» – лимфопении, лейкопении и другие ситуации, когда число тех или иных (или, увы, всех) клеток крови сильно снижется. Они тоже быстро делящиеся и принимают на себя серьезный удар.

Методы таргетной и химиотерапии могут даже использоваться совместно, когда комплексы лекарственных средств на основе таргетных молекул объединяются в биологический препарат, обладающий и таргетным, и цитотоксическим механизмом в «одном флаконе»¹².

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены или преимущественно нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток, и не присутствуют в нормальной ткани хозяина.

В настоящий момент уже разработаны таргетные препараты для лечения таких серьезных заболеваний как рак молочной железы, множественная миелома, лимфомы, рак предстательной железы, меланома, рак легкого и многие другие онкологические заболевания¹³. Более того, внутри одного только рака легкого (на самом деле множество разных типов опухолей объединены этим названием) встречается несколько драйверных мутаций, с которыми связано развитие и прогрессия рака. Мутация EGFR, ALK, ROS1, HER2, BRAF и многие другие.

Звучит сложно, не так ли? А для терапии при каждой из этих мутаций уже существуют эффективные препараты, а иногда и не по одному!

За каждой такой аббревиатурой кроется свой комплекс нарушений в генотипе и, что интересно, одни и те же мутации могут встречаться при раках совершенно разной локализации.

Например, мутация BRAF встречается при раке легкого, но намного чаще ее можно диагностировать у пациентов с меланомой кожи. Таким образом, препараты таргетной терапии, воздействуя на определенную мутацию, например, тот же BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf) – могут быть эффективными при опухолях разной локализации, но схожей природы! То есть являться своего рода универсальным препаратом (но только в случае наличия конкретной мутации и подтвержденной клинической эффективности).

Помимо уже перечисленных нозологий, мутацию BRAF также научились успешно обнаруживать у пациентов с колоректальным раком и все та же терапия BRAF-ингибиторами оказалась эффективной и у этих пациентов. При мутации BRAF, к слову, у нас в стране активно используется ряд препаратов зарубежной разработки – вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Все они являются малыми молекулами, ингибирующими RAF-киназы опухоли и мешая ее росту.

У человека с онкологией и наличием данной мутации это клинически проявляется как уменьшение опухолевых очагов в размерах и темпах роста. Значительно продлевает жизнь пациента и улучшает ее качество¹⁴. А иногда даже приводит к полному исчезновению опухоли и клиническому излечению – полному ответу на терапию.

Несмотря на впечатляющее множество открытых мутаций и препаратов картина отнюдь не так хаотична, как может показаться на первый взгляд. Для упорядочивания и стандартизации подходов существуют, например, национальные клинические рекомендации, пересматриваемые Минздравом и каждый год включающие в себя всё новые и новые препараты и технологии. Конечно же, для каждого диагноза проработанные экспертами и клиницистами отдельно.

А устаревшие препараты и технологии нередко исключаются при обновлении таких рекомендаций, чтобы не создать документ, который никто не станет читать просто ввиду пугающих, а не интригующих объемов. Кипа же национальных рекомендаций за несколько лет – своего рода задокументированная эволюция лекарственных подходов к терапии того или иного заболевания. И важно, чтобы врач пользовался последними обновлениями, а подходы к терапии не были устаревшими, ведь это обесценило бы весь эффект от прогресса в области новых лекарственных разработок.

Продолжая тему таргетной терапии, если взять историческую ретроспективу – первые полноценные таргетные препараты появились еще в конце прошлого – начале текущего века. Связана их новизна с тем, что механизмы опухолевой трансформации были раскрыты лишь в конце ХХ века.

В 1976 году зарубежные исследователи M. Bishop и H. E. Varmus обнаружили первые онкогены. В 1982 году был клонирован первый мутированный онкоген H-ras, а в 1985 г. найдены первые 15 онкогенов. Затем, в 1987 году был выделен первый супрессорный ген RB1 из ретинобластомы. А уже к 2002 году ученые описали около 100 человеческих онкогенов и 15 супрессорных генов. К 2009 году их описанное число уже превысило 400 генов, а в 2011 году, с развитием методов секвенирования, позволяющих как бы «читать геном» с применением растущих вычислительных мощностей компьютеров, стало известно уже о 142 586 генных мутациях!¹⁵

Произошел переход на новый технологический уровень и огромный скачок. А чем больше ученые находили в опухолевых клетках потенциальных мишеней, на которые можно воздействовать точечно – тем быстрее развивалась и таргетная терапия.

Все это, кстати, совершенно созвучно персонализированной медицине – одному из главных направлений современной медицины. Ее идея строится на том, чтобы подбирать лечение исходя из клинической картины, основных показателей здоровья и даже особенностей образа жизни каждого отдельно взятого пациента, а не лечить всех одним и тем же средством, как приходилось делать многим предыдущим поколениям врачей, когда иных путей и альтернатив с доказанной эффективностью просто не существовало¹⁶.

Тем не менее, создание таргетных препаратов сильно отстает от темпов поиска и идентификации молекулярных мишеней, ответственных за свойства опухолевых клеток. Но таргетная терапия рака продолжает свое многообещающее развитие¹⁷. И, конечно, таргетные препараты разрабатываются не только зарубежом, но и у нас, в России!

Например, еще в 2019 году Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования безопасности и предварительной эффективности первого российского таргетного противоопухолевого препарата под рабочим названием «Алофаниб». Разработкой этого перспективного препарата занимается компания «Русские фармацевтические технологии» из Санкт-Петербурга – «Русфармтех», учрежденная группой инициативных ученых – представителей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO).

Этот препарат был создан при поддержке фонда «Сколково». Того самого инновационного кластера, наукограда под Москвой и фонда, созданного в России в прошлом десятилетии.

Также надо сказать, что крупнейшая отечественная фармацевтическая компания «Р-Фарм» заключила с этим перспективным разработчиком противоопухолевого препарата контракт, чтобы финансово поддержать проведение его клинических испытаний – самого дорогостоящего этапа в цикле создания любых новых препаратов.

Алофаниб – довольно сложная молекула. Препарат представляет собой аллостерический FGFR2 ингибитор.

Представляете уровень наших исследователей?

Давайте попробуем разобраться на примере такого препарата, что все это значит.

Нечто, способное усиливать активность белка, называется аллостерическим активатором, тогда как то, что снижает активность того же белка – аллостерический ингибитор¹⁸.

Активатор и ингибитор – вроде логично!

Ну а что такое FGFR2?

С английского это можно перевести как рецептор фактора роста фибробластов 2 типа (Fibroblast growth factor receptor 2). Если не вдаваться в подробности – мутации этого рецептора главным образом ассоциированы с нарушением развития костей и, как раз, онкологическими заболеваниями¹⁹. А проблемы, связанные с данным рецептором, существуют, например, у пациентов с раком желудка.

Как раз такие пациенты были отобраны для клинического исследования первого российского таргета, способного подавлять активность «опасного» рецептора. Механизм действия алофаниба даже был признан инновационным и запатентован разработчиком препарата – компанией «Русфармтех» в России, странах ЕАЭС, США, Европейском союзе, Японии и Китае²². То есть успешно состоялся выход на международный уровень!

Первые результаты исследования отечественного оригинального препарата были доложены в 2022 году, на симпозиуме GI ASCO, а это один из крупнейших и самых престижных конгрессов в области онкологи во всем мире, регулярно проходящий в США, в Сан-Франциско.

В исследовании 1b фазы (ранняя) приняли участие 21 пациент с метастатическим раком желудка. Первичной конечной точкой (главной целью исследования) было выяснение максимальной переносимой дозы препарата. Вторичные же конечные точки (прочие цели исследования) включали частоту нежелательных явлений на терапии, фармакокинетику (как препарат распространяется в организме), общую выживаемость (мы обсуждали подобное во введении к этой книге на примере мышей и времени, что они проживут при лечении разными способами), частоту ответов на терапию (сколько пациентов получат эффект) и ряд других параметров.

В результате было показано, что у пациентов с контролем над болезнью на терапии алофанибом медиана общей выживаемости превысила 10 месяцев²⁰.

Возможно, такая цифра может показаться не слишком оптимистичной и вдохновляющей, но ведь речь идет о пациентах, которые резистентны к стандартной терапии, то есть, переводя с врачебного языка – вообще не имеют шансов ни на какое лечение и срок их ожидаемой продолжительности жизни без лечения намного более удручающий.

В руководстве компании Р-Фарм предполагают, что выпуск Алофаниба на широкий российский рынок (а в дальнейшем, возможно, и международный) начнется в 2025 году. Для российских пациентов планируется включить терапию инновационным лекарством в программу государственных гарантий оказания медпомощи²¹. Таким образом, затраты на дорогостоящую терапию пациентов этим инновационным препаратом полностью возьмет на себя государство.

Еще раз возвращаясь к срокам выживаемости, нужно подчеркнуть, что современная онкология – это буквально (!) борьба за каждый месяц продолжительности жизни пациента, ведь опухоль мутирует, приспосабливается к любому способу лечению и выживает, а случаи полного излечения или хотя бы очень длительной ремиссии заболевания при многих опухолевых диагнозах чрезвычайно редки.

Чтобы понять, почему так происходит, достаточно короткого примера.

В начале практически любой терапии, существенная часть опухолевых клеток безусловно погибнет, но за счет чрезвычайно широкой вариативности их генома, обязательно находятся такие опухолевые клетки, которые уже заранее несут в себе мутации устойчивости к этому лечению. Через некоторое время это приводит к прогрессии болезни, когда опухоль как бы вырастает вновь, состоя уже из устойчивых к применённой терапии клонов. Тех, которые выжили. На них уже не сработает казавшееся эффективным на старте лечение и потребуется вторая линия терапии, чем-то еще. При некоторых онкологических диагнозах число таких линий терапии может превышать 5, а жизнь пациента превращается в настоящую борьбу.

Но существует ли терапия, которая вопреки всем хитрым особенностям и механизмам опухоли делает возможной именно такие, очень длительные ответы? А еще лучше, конечно же, приносящая полное излечение от рака?

К радости многих онкологических пациентов, ответ на этот вопрос, на сегодняшний день – «Да».

Иммунотерапия – мы тоже так умеем?

Несколько страниц назад мы коснулись темы ускользания опухоли от иммунного надзора и даже упомянули двух Нобелевских лауреатов 2018 года, внесших огромный вклад в изучение таких процессов.

Как мы обсудили – в норме иммунная система человека работает по принципу «свой-чужой», уничтожая чужеродные элементы и сохраняя нейтралитет по отношению к собственным клеткам организма. Такой деликатный контроль соблюдается благодаря сложному балансу активирующих и тормозящих белков на поверхности иммунных клеток.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «Литрес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.