Коморбидность у пациентов с эпилепсией
А. С. Котов
К. В. Фирсов
Т. С. Котова

© А. С. Котов, 2025

© К. В. Фирсов, 2025

© Т. С. Котова, 2025

ISBN 978-5-0065-8751-9

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Перед применением рекомендаций требуется консультация врача. Возможны противопоказания.

Авторы:

Алексей Сергеевич Котов – врач-невролог, доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения неврологии, профессор кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Константин Владимирович Фирсов – врач-невролог, кандидат психологических наук, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения неврологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Татьяна Сергеевна Котова – врач-эндокринолог коммерческого отдела ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Рецензенты:

Валентин Александрович Кокорин – врач-кардиолог, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики Медицинского института РУДН имени Патриса Лумумбы, профессор кафедры госпитальной терапии имени академика П. Е. Лукомского ИКМ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России

Алексей Александрович Холин – врач-невролог, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики имени академика Л. О. Бадаляна Института нейронаук и нейротехнологий ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России

Список сокращений и условных обозначений

АГ – артериальная гипертензия

АГП – антигипертензивные препараты

АД – артериальное давление

АДФ – аденозиндифосфат

АКДС – адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АМГ – антимюллеров гормон

АПМ – антиприступные медикаменты

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент

ар ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе

ВГН – верхняя граница нормы

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВМС – внутриматочная спираль

ВЭЭГ – видеоэлектроэнцефалография

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГБ – головная боль

ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза. Это ключевой фермент в синтезе холестерина

ДЦП – детский церебральный паралич

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИГЭ – идиопатическая генерализованная эпилепсия

иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (глиптины)

ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы

иНГЛТ-2 – ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 типа (глифлозины)

ИПП – ингибиторы протонной помпы

КК – креатинкиназа (устаревший русскоязычный термин – КФК (креатинфосфокиназа))

КОК – комбинированные оральные контрацептивы

КПТ – когнитивно-поведенческая терапия

КТ – компьютерная томография

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛС – лекарственные средства

МАК – минимальная альвеолярная концентрация

МГТ – менопаузальная гормональная терапия

МКБ – международная классификация болезней

МКГБ – Международная классификация головной боли

МНО – международное нормализованное отношение

МПК – минеральная плотность костной ткани

МРТ – магнитно-резонансная томография

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ОК – оральные контрацептивы

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПК – плазменная концентрация

ПНЭП – психогенные неэпилептические приступы

ПСМ – производные сульфанилмочевины

ПСЭ – пациенты с эпилепсией

рСКФ – расчётный тест скорости клубочковой фильтрации

рТТГ – тиреотропин-релизинг гормон

РФ – Российская Федерация

свТ4 – свободный тироксин

СД – сахарный диабет

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗСН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

США – Соединенные Штаты Америки

ТЗД – тиазолидиндионы

ТТГ – тиреотропный гормон

ТЦА – трициклические антидепрессанты

ФДП – функциональные/диссоциативные приступы

ФП – фебрильные приступы

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь лёгких

ЦНС – центральная нервная система

ЦОГ – циклооксигеназа

ЧМТ – черепно-мозговая травма

ЩЖ – щитовидная железа

ЭКГ – электрокардиография

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

ЭМГ – электромиография

ЭП – эпилептические приступы

ЭЭГ – электроэнцефалография

ЮАЭ – ювенильная абсансная эпилепсия

ЮМЭ – ювенильная миоклоническая эпилепсия

5HT1A – 5-hydroxytryptamine 1A (подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT1-рецепторов)

ACE – Addenbrooke’s Cognitive Examination (шкала исследования когнитивной функции Адденбрука)

ADRA1D – alpha-1D adrenergic receptor (альфа-1D адренорецептор, мишень для бета-адреноблокаторов)

BAI – Beck Anxiety Inventory (Шкала тревоги Бека)

BIS – Bispectral Index (Биспектральный индекс)

COVID-19 – coronavirus disease discovered in 2019 (коронавирусное заболевание, описанное в 2019 году)

CYP – cytochrome P450 (семейство ферментов цитохрома Р450)

DIDMOAD – Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness (несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва и глухота). Этот синдром также известен как синдром Вольфрама (Wolfram syndrome)

DSM – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) – Классификация психических заболеваний Американской психиатрической ассоциации, которой пользуются психиатры по всему миру

DTaP – Diphtheria, Tetanus, acellular Pertussis (вакцина от дифтерии, столбняка и коклюша)

DXA – dual-energy X-ray absorptiometry (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия). Это средство измерения минеральной плотности костной ткани с помощью спектральной визуализации

EtCO₂ – End-Tidal Carbon Dioxide (измерение парциального давления CO₂ в выдыхаемом воздухе в конце выдоха, которое отражает эффективность вентиляции и газообмена в легких)

FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США))

FDS – functional/dissociative seizures (функциональные/диссоциативные приступы)

FRAX – Fracture Risk Assessment Tool (Шкала оценки риска переломов)

GAD65 – Glutamic Acid Decarboxylase 65 (глутаматдекарбоксилаза 65). Это фермент, который играет ключевую роль в синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – основного тормозного нейромедиатора в центральной нервной системе. Антитела к GAD связаны с аутоиммунным диабетом 1 типа и неврологическими заболеваниями, которые могут проявляться приступами (лимбический энцефалит, синдром ригидного человека)

GAD-7 – Generalized Anxiety Disorder-7 (шкала генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов)

HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale (Госпитальная шкала тревоги и депрессии)

HAM-A=HARS – Hamilton Anxiety Rating Scale (Шкала оценки тревожности Гамильтона)

HbA1c – HbA (Adult hemoglobin – «взрослый гемоглобин») + A1c – подфракция гемоглобина, необратимо связанная с глюкозой. Это аббревиатура, обозначающая гликированный (гликозилированный) гемоглобин.

ILAE – International League Against Epilepsy (Международная противоэпилептическая лига)

MAOIs – Monoamine Oxidase Inhibitors (Ингибиторы моноаминоксидазы)

MELAS – Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные состояния) – митохондриальное заболевание, проявляющееся вышеуказанными симптомами

MIDD – Maternally Inherited Diabetes and Deafness (наследуемый по материнской линии диабет и глухота). Это редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), которое характеризуется сочетанием сахарного диабета и нейросенсорной тугоухости

Mini-COG – miniature cognitive (скрининговый опросник для определения когнитивных нарушений)

MMR – measles, mumps, rubella vaccine (комбинированная аттенуированная живая вакцина от кори, свинки (эпидемического паротита) и краснухи)

MMSE – Mini-Mental State Examination (Краткая шкала оценки когнитивных функций)

MoCA – Montreal Cognitive Assessment (Монреальский опросник оценки когнитивных функций)

NDDI-E – Neurologic Depression Disorders Inventory in Epilepsy (Опросник неврологических депрессивных расстройств (при эпилепсии))

NMDA – N-Methyl-D-aspartate (N-метил-D-аспартат, NMDA-рецептор – один из трёх типов ионотропных глутаматных рецепторов)

P450 – семейство ферментов цитохрома Р450, в данной аббревиатуре P – обозначает пигмент (от англ. pigment), так как цитохромы являются окрашенными белками; 450 – это длина волны (в нанометрах), при которой данный пигмент поглощает свет в восстановленном состоянии при связывании с угарным газом (CO)

PaCO₂ —Partial pressure of CO2 in arterial blood (парциальное давление CO₂ в артериальной крови)

PAR-1 – Protease-activated receptor-1 (Антагонисты протеин-активируемого рецептора-1)

pH – pondus Hydrogenii («вес водорода») – мера кислотности растворов

RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B)

RANKL/RANK/OPG – Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand/ Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B/Osteoprotegerin (Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B/Рецептор-активатор ядерного фактора каппа-B/Остеопротегерин). Это система белков, играющая ключевую роль в регуляции костного метаболизма и иммунных процессах

SCN1A – Sodium channel protein type 1 subunit alpha (ген, кодирующий льфа1-субъединицу потенциалзависимых натриевых каналов)

SGLT2 – sodium-glucose co-transporter-2 (inhibitors) (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (класс лекарственных препаратов, в основном используемых для лечения сахарного диабета 2 типа)

SISCOM – subtraction ictal SPECT co-registered to MRI (субтракционная иктальная ОФЭКТ, корегистрированная с данными МРТ)

SNRIs – Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина)

SSRIs – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина)

STRAW – Stages of Reproductive Aging Workshop (классификация стадий репродуктивного старения женщин)

TNFSF-14 – tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 14 (член надсемейства (лигандов) факторов некроза опухоли 14)

UGT – uridine diphosphate glucuronosyltransferase (уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза)

Wnt —это аббревиатура, образованная от слияния двух терминов Wingless – название гена, обнаруженного у плодовой мушки Drosophila melanogaster. Мутации в этом гене приводят к отсутствию крыльев (wingless – «бескрылый»). Int – сокращение от Integration, связанное с вирусным онкогеном Int1, который активируется при встраивании вирусной ДНК в геном хозяина. Канонический Wnt-сигнальный путь – это ключевой механизм передачи сигналов внутри клетки, регулирующий эмбриональное развитие (например, формирование осей тела, органов); пролиферацию и дифференцировку клеток; поддержание стволовых клеток; канцерогенез (при нарушении пути).

Предисловие

Глубокоуважаемые читатели!

Данная книга является продолжением ранее представленных на Ваш суд наших монографий «Эпилепсия: Руководство для врачей», «Фармакорезистентная эпилепсия: Руководство для врачей», «Эпилепсия у детей: Руководство для врачей», «Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные расстройства у детей и подростков», «Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией».

Листая эти работы и изучая отзывы коллег, мы пришли к выводу, что, помимо книг для эпилептологов, необходимы книги для врачей других специальностей, к которым может обратиться пациент с коморбидной эпилепсией. К сожалению, в реальной практике, эпилепсия, как одно из самых распространённых заболеваний в мире, может сочетаться с любыми нозологиями.

Предлагаемая вниманию читателя книга по своему жанру обладает одновременно характеристиками монографического исследования и руководства для практических врачей. С монографией её сближает освещение теоретических аспектов эпилептологии, знакомство с понятийным аппаратом, описание различных методик, большое количество ссылок на работы других исследователей. Возможность использовать книгу в качестве практического руководства обусловлена попыткой не просто сориентировать читателя в данной области знания, но и представить необходимые данные и специфический инструментарий для использования в повседневной работе. Всё это позволит неврологам и врачам других специальностей, найти общий язык, выработать эффективную совместную тактику ведения пациентов.

Передавая наш труд на суд читателям, считаем своим долгом выразить глубокую благодарность рецензентам, сотрудникам издательства и типографии, без которых книга не увидела бы свет.

В заключение хочется выразить надежду, что монография окажется полезной всем, кто работает «на стыке» эпилептологии с другими медицинскими специальностями, а также заранее поблагодарить всех читателей, которые пришлют свои предложения, замечания и отзывы на электронную почту alex-013@yandex.ru.

А. С. Котов, К. В. Фирсов, Т. С. Котова

Москва, 2025 г.

Введение

Начиная работу над книгой, мы были поставлены перед нетривиальной задачей, имеющей три аспекта: проинформировать практикующих врачей об особенностях течения самых распространённых в человеческой популяции заболеваний (ОРВИ, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.); основных физиологических состояниях (пубертат, беременность, старение и др.), а также нюансах применения самых популярных классов лекарственных препаратов (НПВС, антибиотики, антигипертензивные препараты и др.) у пациентов с коморбидной эпилепсией.

Каждому из этих аспектов может быть посвящена отдельная многостраничная монография, но для практикующего врача, желательно это всё получить в виде одной настольной книги под одной обложкой. Следовательно, пришлось решать, о каких нозологических формах и лекарственных препаратах рассказывать, а о каких – нет. Ведь коморбидная эпилепсия теоретически может встретиться у любого пациента, любого возраста, с любой нозологией, принимающего любые медикаменты.

Критерием отбора явилось следующее: «Чаще всего болеют тем, чем чаще болеют; а чаще назначают те лекарства, которые чаще назначают». Следовательно, чаще всего назначают лекарства при часто встречающихся болезнях. Поэтому мы приняли решение ориентироваться не на распространённость того или иного заболевания, а на самые «популярные» классы лекарственных препаратов, используемых в мире. Опять же, данные о них сильно варьируют в национальных статистиках, к тому же один и тот же препарат может применяться при совершенно разных заболеваниях (например, аспирин для лечения головной боли или для профилактики инфаркта или инсульта). Тем не менее, суммировав данные самых авторитетных научных и научно-популярных изданий, мы составили своеобразный «мировой рейтинг» наиболее часто используемых классов медикаментов (в порядке убывания):

1. Анальгетики (обезболивающие), включая безрецептурные препараты, такие как ацетаминофен (парацетамол), ибупрофен и аспирин, а также рецептурные опиоиды, такие как морфин, оксикодон и трамадол.

2. Антибиотики (препараты для лечения бактериальных инфекций). Например, амоксициллин, азитромицин и ципрофлоксацин.

3. Антигипертензивные средства (лекарства для снижения артериального давления), включая ингибиторы АПФ (например, лизиноприл), бета-блокаторы (например, метопролол), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин) и диуретики.

4. Статины (препараты для снижения уровня холестерина), например, аторвастатин, симвастатин и розувастатин.

5. Противодиабетические средства (препараты для снижения уровня глюкозы в крови). К ним относятся как инсулин, так и различные другие медикаменты (метформин, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2 и многие другие), используемые для лечения сахарного диабета.

6. Антидепрессанты (препараты для лечения депрессивных и тревожных расстройств). Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как сертралин и флуоксетин.

7. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые используются при рефлюксе и желудочно-кишечных проблемах. Например, омепразол, пантопразол и эзомепразол.

8. Антикоагулянты (препараты для предотвращения образования тромбов). Например, варфарин, гепарин и новые препараты, такие как ривароксабан или апиксабан.

9. Бронходилататоры (лекарства, используемые при бронхообструкции), включая такие препараты, как сальбутамол и бета-агонисты длительного действия, используемые при респираторных заболеваниях.

10. Вакцины, которые широко используются для профилактики ряда вирусных и бактериальных заболеваний, включая вакцины от гриппа, COVID-19, кори, полиомиелита и других.

Разумеется, этот список отражает лишь общие тенденции в употреблении медикаментозных препаратов во всем мире и может варьировать, в зависимости от страны или региона из-за различий в распространенности заболеваний, доступности здравоохранения и практики назначения лекарств.

После составления данного рейтинга было принято решение рассказать не только о нюансах применения вышеуказанных препаратов, но и описать особенности диагностики и лечения у пациентов с эпилепсией тех нозологических форм, для лечения которых и применяются данные медикаменты.

Определение эпилепсии, распространенность в популяции

Согласно актуальному в настоящее время определению ILAE от 2014 г. [105] критериям диагноза «эпилепсия» соответствуют:

1) не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом более 24 ч, или

2) один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива после двух спонтанных приступов (≥60%), в последующие 10 лет, или

3) установленный диагноз конкретного эпилептического синдрома.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических расстройств во всем мире с распространенностью от 4 до 8 на 1000 населения и заболеваемостью 44 на 100 000 человеко-лет (с поправкой на возраст) в развитых странах [68].

В некоторых группах населения распространенность эпилепсии может быть выше во много раз, чем в популяции в целом, например, среди детей и подростков с детским церебральным параличом (ДЦП) распространенность эпилепсии оценивается примерно в 38% [123].

Более 80% пациентов с эпилепсией проживают в странах с низким и средним уровнем дохода, что затрудняет их доступ к диагностике и лечению [198].

Хотелось бы рассмотреть некоторые практические аспекты восприятия коморбидности практикующими врачами.

Представим гипотетическое лечебное учреждение, в котором под наблюдением терапевта находится 1000 пациентов с гипертонической болезнью, а под наблюдением невролога 100 пациентов с эпилепсией.

У 20 пациентов имеется одновременно эпилепсия и гипертоническая болезнь, и они наблюдаются у терапевта и невролога.

С точки зрения невролога, у многих пациентов с эпилепсией (20%) имеется гипертоническая болезнь, и ему приходится вникать в её особенности.

С точки зрения терапевта, у небольшого количества пациентов с гипертонической болезнью (2%) имеется эпилепсия, и поэтому ему не хочется тратить своё время на изучение тонкостей ведения больных с эпилепсией. Хотя формально, количество пациентов, страдающих одновременно эпилепсией и гипертонической болезнью одно и то же.

Для наглядности, данная ситуация схематически изображена на Рисунке 1.

Рисунок 1. Схема гипотетической коморбидности эпилепсии и гипертонической болезни

Единственным практическим выходом из данной ситуации, по нашему мнению, является следующий – относительно более «узкий» специалист (в вышеуказанном примере – невролог) должен знать все нюансы ведения самых «популярных» болезней (ОРВИ, гипертония и т.д.) у пациентов со «своей» (в данном примере – эпилепсией) патологией. А более «широкий» специалист (в данном примере – терапевт) должен «сверять часы» с узким специалистом, чтобы не откладывать и не видоизменять из-за часто необоснованных опасений лечение своего широко распространённого заболевания.

Также возникает проблема учёта и ведения таких пациентов. Согласно действующему законодательству, врач обязан вести пациента с конкретной нозологией согласно существующим стандартам, порядкам, протоколам, клиническим рекомендациям и т. д. Однако не существует руководящих документов по ведению коморбидной патологии, да их и невозможно создать, т.к. с точки зрения математики этих сочетаний болезней будет невообразимое количество.

Существует ещё одна проблема. В современном обществе имеется тенденция к увеличению процента пожилых людей в населении страны. Следовательно, нарастает процент пациентов с коморбидной патологией. Эпидемиологические данные по заболеваемости с каждым годом меняются.

Увеличивается процент коморбидных пациентов и в детской популяции, что связано с ростом уровня жизни и снижением рождаемости (есть возможность уделить больше времени меньшему количеству детей, в том числе в плане обследования и лечения), повышением доступности педиатрической помощи (улучшение диагностики и лечения), большим процентом выживаемости детей с тяжелыми патологиями (генетические заболевания, онкогематология и так далее).

Также многие данные по заболеваемости получены в мирное время. В современном мире количество и интенсивность вооружённых конфликтов увеличивается. Помимо ранений и болезней, на человека оказывают влияние стрессовые ситуации. Причём стресс не только у комбатантов, но и у их родственников в тылу. Следовательно, это может вызывать рост коморбидных заболеваний.

Таким образом, проблема коморбидности представляет собой огромный айсберг с видимой верхушкой и невидимой подводной частью. Наша монография имеет своей целью начать делать первые шаги в деле визуализации этой подводной части айсберга.

Особенности ведения пациентов с эпилепсией и коморбидной патологией

В юриспруденции существует понятие «презумпция невиновности». Лицо считается невиновным, пока его вина в совершённом преступлении не будет доказана в порядке, предусмотренном законом, и установлена вступившим в законную силу приговором суда.

Неврологу, при работе с коморбидной патологией, изначально необходимо исходить из «презумпции виновности» коморбидной патологии и назначенных при ней лекарств. Его работа становится сходна с деятельностью лётчика-испытателя, который должен найти как можно больше конструктивных недостатков в авиационной технике и предложить меры по их устранению.

Вначале невролог решает те проблемы, за которые он отвечает, в данном случае лечение эпилепсии. Необходимо выяснить как коморбидная патология и назначенные коллегами лекарства влияют на течение эпилепсии и назначенные для её лечения антиприступные медикаменты (АПМ).

Ухудшать течение эпилепсии может и само коморбидное заболевание. Например, нейроинфекции (и другие инфекции), психические заболевания (например, лечение эпилепсии у пациентов с активной фазой депрессивного расстройства практически неэффективно), грубые метаболические расстройства (например, гипо/гипергликемия при сахарном диабете) и ряд других.

Препараты, используемые для лечения коморбидного заболевания, также могут снижать порог приступов/провоцировать приступы сами по себе, без взаимодействия с другими препаратами и/или АПМ (можно привести пример изониазида для лечения туберкулёза или теофиллина для лечения бронхиальной астмы).

Прежде всего необходимо определить какие из назначенных для коморбидной патологии лекарств противопоказаны (не рекомендованы) при эпилепсии. Этот вопрос крайне сложен, т.к. в инструкциях к огромному количеству препаратов указано что он «противопоказан при эпилепсии/судорогах» или как минимум должен «назначаться с осторожностью».

Для ответа на этот вопрос нужно выяснить, во-первых – чем на самом деле болеет пациент (в огромном проценте случаев диагноз коморбидной патологии неправильный и пациента лечат не от того, чем он болеет); во-вторых – действительно ли препарат необходим для лечения коморбидной патологии или он оказывает в большей степени психотерапевтическое воздействие (тут можно привести практически неограниченное количество примеров препаратов с недоказанной эффективностью и/или откровенно устаревших, бессмысленных или прямо вредящих пациенту); в-третьих, действительно ли сочетание двух этих конкретных препаратов (препарат от коморбидной патологии +АПМ) является строго противопоказанным и может вызывать приступы или другие тяжёлые побочные эффекты (в реальности таких строго противопоказанных комбинаций крайне мало, не надо путать единичные сообщения о тех или иных побочных эффектах и закономерность).

Затем выделяются те медикаменты, которые влияют на фармакокинетику АПМ. Необходимо определить, как они действуют на пути введения АПМ, всасывание АПМ в пищеварительном тракте, распределение АПМ, в организме, метаболизм АПМ, выведение АПМ из организма.

Затем проводится аналогичная работа в отношении влияния эпилепсии и назначенных при ней АПМ на коморбидную патологию и назначенные при ней медикаменты.

В идеальном варианте после анализа вышеуказанных факторов неврологом и врачом другой специальности, ответственным за лечение коморбидной патологии, вырабатывается совместная тактика ведения пациента.

Важным аспектом, интересующим неврологов, так и коллег других специальностей, является метаболизм лекарственных препаратов.

Метаболизм (биотрансформация) лекарств – комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности.

Основной задачей метаболизма является избавление от вещества, его инактивация, превращение в растворимое соединение и подготовка к выведению.

Выделяются следующие типы биотрансформации:

1. Несинтетические (метаболические). Молекулы лекарственного средства (ЛС) с исходной фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

• микросомальные (в печени)

• немикросомальные (в печени, плазме и других тканях)

2. Синтетические (конъюгация). Происходит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, ацетаты, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную.

ЛС могут подвергаться совместно 1 и 2 типами биотрансформации, так и каким-то одним типом.

Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны, легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций.

В ходе метаболизма из липофильных веществ образуются гидрофильные (полярные) вещества, которые не могут проникать через биологические мембраны, теряют свою биологическую активность, сокращается время их действия.

Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. При патологии печени снижается активность микросомальных ферментов, и продолжительность действия препаратов увеличивается.

В ходе метаболизма одни препараты становятся менее активными и менее токсичными, другие – более активными и токсичными.

У новорожденных и детей раннего возраста активность многих ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, относительно низкая. Активность цитохромзависимых оксидаз и конъюгирующих ферментов у этих детей составляет 50—70% от активности у взрослых. Однако вследствие быстрого созревания некоторых ферментных систем, в период с конца первого месяца жизни и в течение всего раннего детства метаболизм фенобарбитала, фенитоина может происходить быстрее, чем у взрослых.

При индукции метаболизма препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Индукторы служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Поэтому происходит возрастание скорости метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других метаболизируемых данным ферментом лекарственных веществ. Это вызывает снижение концентрации в сыворотке крови и ослабление терапевтического действия других ЛС, назначаемых в сочетании с препаратом-индуктором. Внезапная отмена индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Индукторами, помимо лекарств, могут быть кофе, чай, алкоголь, табачный дым. Так что, резкий отказ от употребления данных веществ, может вызвать побочные эффекты от применяемых препаратов.

На фоне применения индукторов может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится недостаточной.

Индукторами печеночных ферментов являются и многие другие препараты/классы препаратов. Необходимо изучать инструкции к препаратам и, что немаловажно, степень выраженности индукции (например, индукция есть, но она слабая и никакого значения не имеет).

Ингибирование метаболизма происходит при конкуренции двух лекарственных препаратов за связь с одним ферментом. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается.

При ингибировании лекарственными средствами микросомальных ферментов печени (ферментном ингибировании) происходит замедление метаболизма, увеличение концентрации в сыворотке крови и усиление терапевтического действия других ЛС, назначаемых в сочетании с препаратом-ингибитором. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов.

Формально можно выстроить следующую схему метаболизма, в котором Лекарство 1 рассматривается с точки зрения влияния на метаболизм в печени, Лекарство 2 – с точки зрения результата воздействия на него метаболитов печени.

Лекарство 1

• Индуцирует метаболизм в печени

• Ингибирует метаболизм в печени

• Не влияет на метаболизм в печени

Лекарство 2

• Метаболизируется ферментами печени до неактивного метаболита

• Метаболизируется ферментами печени до активного метаболита (превращается из пролекарства в лекарство)

• Не метаболизируется ферментами печени

Возможны следующие варианты взаимодействия данных лекарств (Таблица 1).

Таблица 1.

Варианты взаимодействия Лекарства 1 и Лекарства 2

Наиболее очевидными эффектами изменения концентрации Лекарства 2 являются следующие:

• Увеличение концентрации лекарства приводит к возникновению побочных эффектов, порой очень серьезных.

• Уменьшение концентрации лекарства приводит к снижению его лечебного эффекта.

Следовательно, в клинической практике необходимо учитывать, не только способность одного препарата ингибировать или индуцировать печёночный метаболизм, но и как действует второй медикамент (как пролекарство или лекарство). Препарат, назначаемый в качестве пролекарства, подразумевает его обязательный метаболизм в печени для достижения лечебного эффекта, следовательно, необходимо избегать параллельного назначения лекарств, ингибирующих его метаболизм в печени. Идеальным, но не всегда достижимым, является назначение препаратов, не оказывающих влияние на печеночный метаболизм.

АПМ, вызывающими ферментное индуцирование, являются барбитураты (например, фенобарбитал, бензобарбитал, примидон), бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам), гидантоины (фенитоин, фосфенитоин), карбоксамиды (карбамазепин), топирамат (в высоких дозах), руфинамид (слабый потенциал индукции).

Для фенобарбитала и карбамазепина присуща самоиндукция – способность ускорять собственный метаболизм. Данные препараты могут также усиливать выведение назначаемых одновременно с ними других АПМ.

При совместном использовании индуктора с другим препаратом дозу последнего иногда необходимо увеличивать, а при отмене индуктора – снижать. Решение базируется на клинической эффективности и переносимости конкретных препаратов, при наличии сомнений – данных о концентрации в плазме, ширине «терапевтического окна» и других фармакодинамических параметрах.

Классическим примером вышеописанного взаимодействия является сочетание варфарина и фенобарбитала. Иногда причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Среди АПМ основным ингибитором микросомальных ферментов является вальпроевая кислота. Например, при одновременном назначении вальпроевой кислоты и фенитоина, даже в низких дозах, возможно развитие токсических эффектов. Вальпроевая кислота увеличивает терапевтическое и/или токсическое действие карбамазепина, фенобарбитала, ламотриджина, диазепама, примидона, этосуксимида.

Помимо вальпроевой кислоты, ингибиторами печеночного метаболизма являются фелбамат, в меньшей степени – окскарбазепин, эсликарбазепин, топирамат (в низких дозах), каннабидиол.

Также, как и индукторы, ингибиторы печеночных ферментов представлены огромным количеством препаратов и их классов. Например, ингибиторами ферментов печени являются Н2-антигистаминные препараты (циметидин); некоторые антибиотики (макролиды, хлорамфеникол); некоторые антидепрессанты.

Следовательно, необходимо изучать инструкции к препаратам и оценивать степень воздействия препарата на печеночный метаболизм («сильным» или «слабым» ингибитором печеночных ферментов является тот или иной препарат.

Для практического врача сложным является прогнозирование эффекта при одновременном назначении индуктора и ингибитора микросомальных ферментов. Например, индуцирующая активность карбамазепина снижает эффект вальпроевой кислоты, но ингибирующее действие вальпроата уменьшает микросомальную активность карбамазепина и увеличивает его терапевтическое и токсическое действие.

Современные» АПМ, в большинстве случаев, не проявляют свойств индукторов или ингибиторов, или они выражены в минимальной степени [224].

С точки зрения математики, учитывая огромное количество препаратов для лечения коморбидной патологии и АПМ, существует бесчисленное количество вариантов их сочетания. Следовательно, в реальной клинической практике можно использовать специальный алгоритм оценки межлекарственного взаимодействия, например, https://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm.

Помимо онлайн-версий, существуют многочисленные приложения для смартфонов, которыми можно пользоваться в том числе врачам на амбулаторном приёме, например, приложение drugs.com, раздел interactions checker.

Более подробно особенности ведения пациентов с эпилепсией и конкретной коморбидной патологией описаны в последующих главах.

Сбор анамнеза и клинический осмотр у пациентов с эпилепсией

Особенностью диагностики эпилепсии является то, что диагноз практически полностью зависит от данных, которые сообщает пациент и/или свидетели приступа, результаты инструментального исследования (ЭЭГ, МРТ и другие) могут лишь подтвердить уже имеющуюся у врача гипотезу (за исключением ряда эпилептических синдромов детского возраста, когда существенное значение имеет морфология разрядов на ЭЭГ). Тщательно собранный анамнез является краеугольным камнем корректной диагностики эпилепсии. Диагноз эпилепсии настолько правилен, насколько правильно собран анамнез, беседа с пациентом является самым информативным методом обследования. Не меньшее искусство требуется от врача также при проведении клинического осмотра. Ошибки и упущения в начале диагностического поиска позже приведут к неверной интерпретации полученных данных в соответствии с первоначальной ошибочной установкой. В то же время следует избегать избыточных и неинформативных инструментальных исследований (например, постоянные рутинные ЭЭГ у лиц зрелого и пожилого возраста с нечастыми приступами, реоэнцефалография, низкопольная МРТ и так далее). На их проведение требуется значительное время, финансовые затраты. Зачастую они не привносят ничего нового для постановки диагноза и назначения лечения [93]. Задержка постановки правильного диагноза в связи с проведением ненужных исследований может приводить к катастрофическим последствиям. Однако только опыт врача позволяет в каждом конкретном случае определить необходимость и достаточность тех или иных исследований.

СБОР АНАМНЕЗА

Целью опроса, прежде всего, является максимально точное восстановление картины внезапного, короткого и неожиданного приступа, который имеет яркую эмоциональную окраску, и может быть описан частично, нередко в искаженной манере, как самим пациентом, так и окружающими. К одной и той же цели можно прийти разными путями и воспользовавшись разными видами транспорта. Цели сбора анамнеза стандартные, а методика опроса индивидуальная. Она зависит от врача и медицинского учреждения, характерологических особенностей пациента (комплаентность, мнительность), его информированности о заболевании, общей культуры, успешности предшествующей терапии, влияния родственников и т. д.

Порой незначительные детали, которые случайно сообщил пациент, позволяют верифицировать эпилептический синдром. Эффективность взаимодействия врача с пациентом закладывается прежде всего при их первой встрече. Обстановка в кабинете должна быть комфортной. Необходимо предусмотреть места для лиц, сопровождающих пациента. Не должно быть отвлекающих факторов (телефонных звонков, стука в дверь, появления коллег и т.д.).

Пациент должен чувствовать, что доктор полностью сосредоточен на его проблемах, никуда не спешит, старается вникнуть во все детали. Задача врача не только дать возможность пациенту высказаться, но и не позволить обсуждать вопросы, уводящие от достижения целей сбора анамнеза. Таким пациентам целесообразно задавать конкретные вопросы, на которые можно ответить «да» или «нет». Задаваемые вопросы должны быть простыми, понятными, без профессиональной терминологии. Особенно это относится к детям. Чем старше ребёнок, тем больше у него возможности рефлексии, более развёрнутый рассказ о своих ощущениях. Немногословным пациентам целесообразно дать возможность высказаться, а затем начать задавать наводящие вопросы. Экономия времени на сборе анамнеза может привести к игнорированию деталей пароксизмального события, которые могут иметь ключевое значение для его правильной трактовки. Иногда необходимы повторные собеседования, перед которыми врач и пациент могут продумать интересующие их вопросы или вспомнить новые детали.

Очень важно при сборе анамнеза получать информацию от свидетелей приступов. Если их нет на приёме, то можно попросить пациента им позвонить, и выслушать их рассказ. Идеальным является опрос нескольких свидетелей одного и того же эпизода, что позволяет получить взаимодополняющие данные. Следует уточнить, видели ли они весь эпизод от начала до конца или только его часть. Для уточнения продолжительности приступа при расспросе необходимо привязать длительность эпизода к определенным событиям: сколько минут прошло до того, как родственники вызвали скорую помощь, позвали на помощь соседей, позвонили доктору и т. д. В ряде случаев свидетелей приступов следует просить «изобразить приступ», так как это помогает выявлять детали, недоступные при устном описании: асимметричная установка конечностей, изменение постурального тонуса и т. д. Выясняя мелкие детали произошедшего события, можно понять степень информированности и объективности. Сведения из первых уст намного более информативны, чем пересказ чужих слов. Опрос нескольких свидетелей приступов с одной стороны позволяет получить изначально больше «информации для размышления», с другой стороны данные могут быть противоречивыми, что ставит врача перед проблемой выбора достоверного источника. К полученным данным необходимо относиться критически. Порой эпизоды, происходящие с пациентом, подгоняются под установленный шаблон «эпилептических приступов» (так, как их представляет рассказчик), что может привести к трактовке неэпилептических приступов как эпилептических, фокальных – как генерализованных и т. д.

Критически необходимо относиться и к ранее поставленным коллегами диагнозам. Порой профессионалы описывают приступы такими, какими они должны быть теоретически. Нередко ошибочный диагноз, основанный на неправильно собранном анамнезе, сопровождает больного годами, отдаляя начало адекватного лечения. Поставить правильный диагноз сложнее, чем опровергнуть неправильный. Это требует дальнейшего изменения схемы терапии, даже отмены АПМ.

То же самое можно сказать и про собственные первоначальные умозаключения. Важен детальный опрос о наличии и характере приступов при каждой встрече с пациентом, а не просто автоматическое повторение ранее установленного диагноза. Некоторые детали, открывшиеся на повторных приемах, могут в корне поменять диагностическую и лечебную концепцию.

Информацию о пароксизмальных событиях целесообразно собирать в виде описания конкретных эпизодов, а не «просто приступов». Лучше всего пациенты помнят последний приступ, на описании которого следует максимально сконцентрироваться. У пациента может быть несколько типов приступов, следовательно, необходимо вести опрос о последних приступах каждого типа.

Также важно описание первого приступа, который может отличаться от последующих эпизодов [212]. Очень важным является и описание наиболее тяжелого приступа, на основании чего можно оценить степень опасности приступов для жизни и здоровья пациента. Для каждого типа приступов необходимо выяснить регулярность, частоту, склонность к объединению в серии или кластеры.

Весьма полезной является видеофиксация приступов, выполненная родственниками пациента. Однако по ней сложно судить об уровне сознания, речевых нарушениях, ощущениях пациента.

В последние годы очень часто приступы фиксируются камерами видеонаблюдения (в магазинах, офисах, у входа в подъезд и так далее). При возможности следует попросить такие видеозаписи у службы охраны и продемонстрировать их врачу.

Следует учитывать, что мочеиспускание или прикус языка могут быть не только у пациентов с эпилепсией, но и при психогенных приступах, обмороках.

Не следует ограничиваться описанием только самого приступа. Важно выяснить условия его возникновения, провоцирующие факторы, что ему предшествовало, и что развивалось после его завершения.

Ключевым вопросом для диагностики конкретного эпилептического синдрома являются условия возникновения приступов. Необходимо установить приуроченность приступов к бодрствованию или сну. При ночных приступах – на каких стадиях сна (после засыпания, в середине ночи или перед пробуждением). В случае дневных приступов – утром после пробуждения, днём или вечером.

Необходимо определить характер деятельности пациента в момент возникновения приступов (отдых или работа, физическая или интеллектуальная нагрузка и т.д.).

Важно установление провоцирующих факторов. Наиболее частыми провокаторами приступов являются стресс, снижение дозы или отмена АПМ, менструация, лихорадка, прием алкоголя и депривация сна. В то же время другие провоцирующие факторы – физическая активность, усталость и гипервентиляция встречаются реже.

Подтверждение связи приступов с определенными стимулами может быть более информативным, чем описание самого пароксизма. Характер стимула является важнейшим диагностическим фактором. Например, признаками аноксических приступов (развивающихся при нарушении энергетического обмена в коре головного мозга, вызванного аноксией или гипоксией) является регулярное возникновение «приступов» при виде крови или проведении инъекций, длительном стоянии, нахождении в жарких или душных помещениях, незначительных травмах. Напротив, мелькающий свет, как провокатор приступов, скорее говорит в пользу эпилептических приступов.

Для эпилепсии наличие продромальных состояний нехарактерно. Изменения поведения (возбудимость, сонливость, беспокойство) гораздо чаще предшествуют приступам мигрени, чем эпилептическим приступам, а ощущение голода и гипотермия характерны для гипогликемии.

Анализ ауры является необычайно важной задачей и должен проводиться максимально подробно. Ауры могут предшествовать не только эпилептическим, но и неэпилептическим пароксизмам – например, приступам мигрени и обморокам. При эпилептических приступах ауры чрезвычайно разнообразны – от трудно описываемых висцеральных ощущений до сложных сенсорных, моторных, или психосенсорных феноменов. К сожалению, описание ауры можно получить только «со слов больного». Это надо учитывать в случаях аггравации и симуляции, особенно при принятии экспертного решения. Внешними признаками ауры могут быть внезапные, регулярно повторяющиеся изменения поведения: прекращение ранее начатой деятельности, озабоченный или сосредоточенный вид, испуг, плач. Данные феномены могут свидетельствовать о том, что приступ начинается не с моторных проявлений, как это кажется стороннему наблюдателю, а имеет предшествующую стадию.

Необходимо отделить длительность собственно приступа от длительности постиктальной комы, спутанности или сна, которые не являются продолжением приступа. По клиническим феноменам (паралич Тодда, афазия) и продолжительности постиктальной фазы можно судить о латерализации очага эпилепсии (очаг контралатерален параличу Тодда, левосторонний очаг при афазии) и тяжести приступов. Следует, впрочем, отличать постиктальную спутанность от истинной афазии. Данные симптомы служат подтверждением фокального характера приступов, описываемых окружающими как генерализованные.

В анамнезе жизни наиболее важной является история развития пациента. Необходимо выяснить, в каком возрасте ребенок начал ходить и говорить, какова была школьная успеваемость, уровень адаптации к школе, наличие когнитивных нарушений, освобождался ли от воинской службы, имеется ли высшее образование, какая профессия. На основании этого можно судить о физическом развитии и когнитивном статусе. Очень важно оценить влияние эпилепсии на качество жизни и личность пациента. Люди с активным образом жизни, сложных профессий в большей степени будут страдать от ограничений, накладываемых заболеванием, чем ведущие малоподвижный образ жизни.

Изучение личности пациента помогает установить его реакцию на болезнь, а также влияние болезни на становление личности. Социальный статус и уровень образования определяют понимание пациентом объяснений и советов врача. Необходимо уточнить, имеются ли у пациента проявления тревоги и депрессии, которые могут сопровождать эпилепсию [139]. Традиционно выявляют, имеются ли у пациента вредные привычки – курение, употребление алкоголя и наркотиков. К сожалению, боясь вызвать социальное порицание, пациенты скрывают факт их употребления.

Следует изучить обстановку в семье и на работе пациента. Семья и коллектив могут оказывать существенную поддержку или служить источником дополнительных стрессов и проблем для пациента, а порой и для врача.

Необходимо выяснить, имелись ли приступы у кровных родственников. Однако в большинстве случаев пациенты могут лишь сообщить, что у их родственников когда-то «были приступы», клиническое значение которых трудно оценить. Также выставленный диагноз эпилепсии у родственников мог быть ошибочным. Наибольшее внимание необходимо уделять тяжелым или неизвестным заболеваниям в прошлом, менингиту, энцефалиту, фебрильным судорогам. В последнем случае крайне важными являются данные об их продолжительности, возможной латерализации, наличии какого-либо постиктального дефицита и уровне сознания во время приступов. Не следует считать, что различные пароксизмальные расстройства в прошлом, свидетельствуют о том, что наблюдающиеся в настоящее время у пациента приступы являются эпилептическими.

Очень важно выяснить, как у женщины протекали беременности и роды, как это влияло на течение болезни, менялась ли в тот период схема терапии, планируется ли последующая беременность. Пациентки очень внимательно относятся к рекомендациям врача, когда они касаются беременности и родов.

При сборе анамнеза заболевания врач должен учитывать мельчайшие детали. Следует выяснить возраст начала эпилептических приступов, их первые клинические проявления, изменения частоты и типа приступов, эпизоды статуса, периоды стагнации или ухудшения когнитивных и/или психических функций, наличие и результаты предшествующих обследований. Устанавливается динамика заболевания с учетом возрастной эволюции (включая периоды гормональных перестроек).

К сожалению, выясняя историю предшествующей терапии АПМ, врачу приходится сталкиваться с тем, что пациенты могут не помнить названия, дозировки, кратность и длительность приема, эффективность и побочные эффекты назначавшихся ранее препаратов. Необходимо выяснить, какие препараты оказались наиболее эффективными, имели минимальные побочные эффекты.

Архиважным является установление условий приёма АПМ, выяснения факторов, влияющих на их концентрацию в крови (недостаточность дозировки, нерегулярность приёма, частая рвота, некомплаентность).

Некомплаентность пациентов с эпилепсией, выражающаяся в отказе от АПМ или их приеме в заведомо недостаточных дозах, может повлечь за собой целый ряд серьезных нежелательных последствий. Опрос пациентов и изучение дневников приема лекарств малоэффективны для выявления единичных пропусков приема препарата, однако позволяют обнаружить такие важные аспекты некомплаентности, как игнорирование врачебных предписаний, использование заведомо неадекватных доз медикаментов, замена препарата аналогом и многое другое. Следует выяснить, не вызывали ли те или иные препараты аггравацию приступов.

КЛИНИЧЕСКИЙ ОСМОТР

Клинический осмотр в дополнение к тщательно собранному анамнезу позволяет сузить область диагностического поиска и во многих случаях установить диагноз. В то время как ЭЭГ, нейровизуализация и лабораторные тесты дороги и могут быть инвазивными, квалифицированное физикальное обследование остается важным компонентом оценки пациента [93].

Исследование неврологического статуса является основным при клиническом осмотре пациентов с эпилепсией. При проведении осмотра больного спустя минуты или часы после приступа следует уделить особое внимание поиску постиктальных феноменов, таких, как паралич Тодда или афазия, имеющих существенное значение для локализации очага эпилепсии. Целью осмотра, проводимого через значительное время после приступа, является выявление перманентного неврологического дефицита, который может свидетельствовать о симптоматической этиологии эпилепсии и/или остром повреждении головного мозга. Диагностическую ценность имеют только бесспорные неврологические симптомы. Так называемая «рассеянная очаговая микросимптоматика» не является доказательством морфологического повреждения головного мозга. Следует обращать внимание на нарушения речи, а также признаки токсического воздействия лекарств: диплопия, нистагм, атаксия и тремор. Интерес представляет определение доминантного полушария. Пациенты с симптоматической эпилепсией, обусловленной структурным поражением головного мозга, чаще бывают левшами или амбидекстрами, чем страдающие идиопатической эпилепсией.

Нейрокожные синдромы зачастую являются важной диагностической находкой. Необходимо обращать внимание на дерматологические проявления туберозного склероза – очаги депигментации, участки «шагреневой кожи», фиброзные бляшки, а также на признаки синдрома Штурге—Вебера – плоские ангиомы на лице, располагающиеся в зоне иннервации тройничного нерва. Следует искать линейные невусы на лице, кожные признаки нейрофиброматоза и нарушения пигментации (например, синдром недержания пигмента, или гипомеланоз Ито).

Эпилепсия часто является основным проявлением целого ряда дизморфий, например, болезни Ангельмана, иногда встречается гемигипертрофия. Височная эпилепсия часто ассоциируется с асимметрией лица. Необычная форма или размер черепа могут быть признаком краниосиностоза, гидроцефалии, хронической субдуральной гематомы или арахноидальных кист.

При офтальмологическом обследовании следует обращать особое внимание на признаки отека диска зрительного нерва, а также наличие дефектов полей зрения, которые могут свидетельствовать об очаговом поражении головного мозга. Нарушение глазодвигательных функций нередко служит симптомом поражения ствола мозга, третьего или четвертого желудочков.

Наличие у больного нарушений сердечного ритма позволяет предположить кардиогенную природу приступов. Измерение артериального давления помогает в установлении этиологии приступов у пациентов с гипертензивной энцефалопатией.

Следует ещё раз отметить, что в эпилептологии анамнез и клинический осмотр являются основой диагноза, а дополнительные методы исследования лишь подтверждают и уточняют его. Диагностику необходимо проводить, основываясь на нескольких клинических гипотезах, содержание которых гибко изменяется по мере установления новых фактов. Тщательно собранный анамнез и внимательный клинический осмотр позволяют сократить количество времени и ресурсов, затраченных на ненужные обследования, повысить эффективность диагностики и лечения.

Лабораторное обследование у пациентов с эпилепсией

Особенностью диагностики эпилепсии является превалирование данных анамнеза и клинического обследования над результатами лабораторных исследований.

Практически, к лабораторным исследованиям у пациентов с установленным диагнозом эпилепсии прибегают для измерения концентрации АПМ в плазме крови и мониторинга возможных побочных эффектов терапии.

Скрининг в эпилептологии применяется для выявления врожденных и приобретенных метаболических нарушений. Анализируются вещества промежуточного метаболизма – полиненасыщенные жирные кислоты, кетоновые тела, мукополисахариды, аминокислоты, органические кислоты, пурины, пиримидины, ферменты лейкоцитов.

Рутинные лабораторные тесты направлены, в основном, на выявление инфекции, аллергии, патологии печени, почек, нарушений гемопоэза. Биохимический анализ крови позволяет выяснить, связаны ли судорожные приступы с гипогликемией, гипо- или гипернатриемией, гипо- или гиперкальциемией. Специальные тесты позволяют определить тиреотоксикоз, порфирию, интоксикацию свинцом или мышьяком. В некоторых случаях (менингит, энцефалит, ВИЧ, сифилис, вирусная патология) может производиться анализ ликвора [270]. Определение относительной плотности мочи производится с целью оценки концентрационной способности почек, нарушение которой может быть, как при несахарном диабете без патологии почек, так и при неврогенном несахарном диабете – рецепторная патология почек.

Лабораторные анализы могут дать указание на потенциальное развитие жизнеугрожающих побочных эффектов, а также позволяют дополнительно обезопасить врача от судебного преследования, обусловленного развитием серьезных нежелательных реакций.

Лабораторный скрининг целесообразно проводить перед началом приема АПМ для выявления нераспознанных соматических заболеваний, нарушений метаболизма, отклонений в анализах, которые могут быть в дальнейшем ошибочно связаны с началом приёма препарата.

При появлении клинических симптомов патологии печени, почек, нарушений гемопоэза, эксфолиативного дерматита анализы проводятся немедленно. Основной акцент в мониторинге лабораторных анализов делается на уровень печеночных ферментов и картину периферической крови. Необходимо также обращать внимание на наличие лейкопении у пациентов, принимающих карбамазепин, и тромбопении у получающих вальпроаты. Однако необходимо учитывать, что незначительное повышение печеночных ферментов (до 2—3 норм верхнего референса) и умеренная лейкопения часто регистрируются у лиц, получающих АПМ. Таким образом, постоянный мониторинг анализов, помимо материальных затрат, может обернуться еще и гипердиагностикой побочных эффектов, что ведет к назначению все новых обследований или необоснованной отмене лечения.

При лечении эпилепсии важен не только подбор дозы, но и контроль за достижением необходимой плазменной концентрации (ПК) активного вещества. Определение концентрации АПМ необходимо для оптимизации лечения, профилактики приступов, предупреждения и выявления токсического действия, обнаружения низкого уровня препарата в крови. Принимаемая доза может оказаться недостаточной в силу различных причин (ускоренный метаболизм препарата в печени, усиленное выведение с мочой и т.д.). Однако препарат может эффективно работать при ПК ниже или выше нормативных значений. Следовательно, уровень ПК необходимо соотносить с клиническими данными, результатами лечения, побочными эффектами. Только клиническая картина может определить, можно ли выходить за границы стандартного диапазона в сторону повышения или понижения ПК. Учитывая то, что «кто умножает познания, умножает скорбь», нет смысла выполнять дорогостоящие анализы по определению ПК, если лечение проходит эффективно и отсутствуют побочные эффекты. Прибегать к данному исследованию необходимо не ради самой процедуры, а при необходимости принятия решения об изменении тактики лечения. Например, принимаемый АПМ в стандартной терапевтической дозе неэффективен, и требуется коррекция дозировки; при срыве ремиссии, особенно в случае развития у пациента нехарактерного для него ранее тяжелого приступа [13]; в случае назначения или отмены препаратов, способных повлиять на метаболизм АПМ; появлении симптомов медикаментозной интоксикации; замене АПМ. Определённые изменения в состоянии организма пациента, влияющие на уровень ПК, также могут вызвать необходимость проведения анализов. Это период детства [191]; пубертатный период, сопровождающийся гормональной перестройкой и ускоренным метаболизмом; пожилой возраст, при котором, наоборот, снижается метаболизм, появляются коморбидные заболевания [22]; беременность (ускорение метаболизма, гормональная перестройка, увеличение массы тела) [16]; соматические заболевания (гипоальбуминемия, почечная и печёночная недостаточность, нейроэндокринные расстройства); употребление алкоголя и наркотиков [15].

Для контроля комплаентности, учитывая то, что пациент сам платит за данное исследование, этот анализ неэффективен [11]. Используемая в некоторых странах практика лабораторного контроля концентрации назначенного врачом препарата и негативного санкционирования некомплаентного пациента в России не имеет юридического обоснования.

ПК определяется после того, как пациент закончит титрацию, и концентрация препарата станет стабильной. Если измерять рано утром (до приема утренней дозы), концентрацию препаратов с коротким периодом полужизни, таких, например, как карбамазепин, вальпроаты или леветирацетам, то их концентрация может быть ниже референсных значений, что создает ошибочное впечатление о некомплаентности. Согласно общепринятой мировой практике, забор крови необходимо выполнять утром натощак, вначале до приема препарата, затем через 2 часа после его приёма.

АПМ нового поколения в виде пролонгированных форм обладают линейной фармакокинетикой, позволяющей удлинить абсорбцию, уменьшить колебания ПК. Практически нет необходимости в проведении мониторирования ПК при коррекции лечения данными препаратами.

В настоящее время, титрование АПМ остается, в основном, эмпирическим. Зачастую пациенты в ремиссии имеют более низкие уровни АПМ чем те, у кого продолжаются приступы. Это говорит о существовании так называемого «потолочного уровня», выше которого ремиссия маловероятна и дальнейшее титрование не имеет смысла, требуется изменение схемы лечения [83].

В настоящее время никакие постприступные лабораторные показатели не могут окончательно доказать или исключить диагноз эпилептического приступа. Постиктальный анализ крови необходим для выявления причины приступов из-за эндокринной, метаболической, токсической или инфекционной этиологии. Лабораторные анализы используются для выявления пациентов, которые подвержены риску развития таких осложнений, как рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, кардиомиопатии. Анализ крови на пролактин после приступа позволяет дифференцировать эпилептические приступы от психогенных неэпилептических приступов у взрослых и подростков. Он обладает высокой специфичностью и умеренной чувствительностью. Полезность теста ограничивается необходимостью получения крови через 10—20 минут после эпизода [106]. Повышение уровня креатинкиназы характерно после тонико-клонических, приступов; имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность [210].

В настоящее время часто используется анализ гематологических показателей у пациентов, получавших кетогенную диету. У пациентов с резистентной эпилепсией кетогенная диета повышает уровень гемоглобина, гематокрита и сывороточного витамина В12 [163].

Учитывая высокую частоту сексуальной дисфункции и неудовлетворенности половой жизнью у мужчин с рефрактерной фокальной эпилепсией, актуальным является контроль гормонального фона [167].

Проведение лабораторных обследований пациентам с эпилепсией требует существенных материальных затрат. Многие виды анализов выполняются только в коммерческих лабораториях за счёт денежных средств пациентов.

Пациенты, не предъявляющие активных соматических жалоб, не нуждаются в более углубленных лабораторных обследованиях.

Тем не менее, врачу при наличии показаний, необходимо назначить лабораторные исследования в целях принятия решения об изменении тактики лечения.

Анестезиологическое пособие у пациентов с эпилепсией

Как и любым другим, пациентам с эпилепсией также может требоваться проведение анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах, инвазивных диагностических процедурах, родах, стоматологической помощи и т. д. При этом могут возникать приступы независимо от наличия в анамнезе эпилепсии.

Мышечные сокращения могут наблюдаться во время введения анестезии, но это не обязательно эпилептические приступы. И наоборот, эпилептиформная электрокортикальная активность обычно вызывается энфлураном, этомидатом, севофлураном и, в меньшей степени, пропофолом, но она редко прогрессирует до генерализованных тонико-клонических приступов. Судороги чаще всего возникают во время введения в наркоз или при выходе из наркоза, когда концентрация анестетика относительно низкая [275].

АПМ могут взаимодействовать с анестетиками, снижая их эффективность или, наоборот, вызывая увеличение концентрации в крови и токсические побочные действия.

В свою очередь, некоторые общие анестетики (ингаляционные и внутривенные) могут провоцировать эпилептические приступы. Эпилептические приступы, могут встречаться при анестезии севофлураном, изофлураном, этомидатом, местными анестетиками, опиоидами, пропофолом, а также другими анестетиками и вспомогательными препаратами [297]. У пациентов с высоким риском развития эпилептических приступов следует принимать во внимание эпилептогенные свойства обычно используемых анестетиков, а также возможность неблагоприятных фармакологических взаимодействий [162, 275].

АНТИПРИСТУПНЫЕ МЕДИКАМЕНТЫ

Фенобарбитал усиливает токсичность ингаляционных анестетиков. При применении фенобарбитала препаратом выбора для проведения анестезии считается изофлуран [53, 192].

Вальпроаты увеличивают фармакологическую активность диазепама [192].

Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме тиопентала, пропофола, мидазолама, опиоидов, нейромышечных недеполяризующих блокаторов [53, 192].

Карбамазепин снижает концентрацию в плазме тиопентала, пропофола, мидазолама, опиоидов, нейромышечных недеполяризующих блокаторов.

Габапентин потенцирует анальгетический эффект опиатов, обладает опиат-сохраняющим эффектом.

ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ

Ингаляционные и внутривенные анестетики обладают про- и антиконвульсивным действием. Разные типы ответа пациентов на введение анестетика могут объясняться различиями в биодоступности, одновременным воздействием на возбуждающие и ингибиторные нейроны, разной скоростью поступления препарата и изменения его концентрации в сыворотке. В зависимости от глубины анестезии, данные препараты вызывают характерные изменения на ЭЭГ. На начальном этапе введения анестетиков характерно усиление бета-активности, которое затем сменяется прогрессирующим замедлением основной активности (вплоть до прямой линии) или формированием паттерна «вспышка-подавление». В послеоперационном периоде замедление обычно персистирует в течение нескольких дней и, в редких случаях, недель.

Все галогензамещенные ингаляционные препараты обладают антиконвульсивным эффектом и способны останавливать эпилептический статус.

Среди летучих анестетиков галотан обладает наименьшим возбуждающим воздействием на ЦНС, энфлуран – наибольшим, изофлуран и десфлуран занимают промежуточное положение. Изменение валентности этих соединений, которая зависит от степени фторирования атомов углерода, образующих эфирную связь с кислородом, может параллельно влиять на возбудимость коры мозга. Изофлуран, наименее фторированный и наиболее основной из этих эфиров, вызывает наименьшую реактивность коры. Механизм индуцированной энфлураном гипервозбудимости у людей остается неизвестным. У животных энфлуран ингибирует синапсы и стимулирует возбуждающую нейротрансмиссию в кортикальных и субкортикальных областях.

Пациенты, использующие кетогенную диету, могут спокойно подвергаться общей анестезии. Во время оперативного вмешательства должны использоваться внутривенные препараты, не содержащие углеводов. В случае если пациент подвергается длительной операции, следует обязательно мониторировать уровень глюкозы и рН. У пациентов на кетогенной диете гликемия, как правило, стабильна, но нередко развивается метаболический ацидоз, требующий назначения внутривенных бикарбонатов.

Диагностировать эпилептический приступ во время общей анестезии сложно, особенно при использовании миорелаксации. Неспецифическими симптомами приступа могут быть тахикардия, гипертензия, повышение мышечного тонуса, повышение EtCO₂, расширение зрачков [29].

Относительно доступной возможностью инструментального мониторинга судорожной активности во время общей анестезии является контроль биспектрального индекса (Bispectral Index – BIS), получаемого при анализе ЭЭГ-сигналов головного мозга пациента. Внезапное резкое снижение BIS с появлением медленных волн высокого вольтажа свидетельствует о развитии генерализованного судорожного приступа, а увеличение BIS после введения антиконвульсантов – о его прекращении [66].

Терапия приступа включает углубление анестезии с помощью анестетиков с противосудорожным эффектом, ингаляция 100% кислорода без гипервентиляции, антиконвульсантную терапию (бензодиазепины, пропофол, тиопентал натрия), устранение провоцирующих факторов [29].

Некоторые препараты могут вызывать миоклонус (этомидат, меперидин, низкие дозы пропофола, высокие дозы севофлурана), мышечную ригидность (фентанил), фибрилляцию мышц (сукцинилхолин) или дистонические реакции (нейролептики, метоклопрамид, ондансетрон), что может быть ошибочно расценено как судорожные приступы [162, 219,226].

У пациентов, принимающих фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, которые индуцируют печёночные ферменты, совместно с галогенированными анестетиками имеется повышенный риск развития галотанового гепатита [31, 53].

Риск гепатотоксичности также возникает при анестезии галотаном, энфлураном и, возможно, севофлураном [53, 192].

Изофлуран – наиболее часто используемый ингаляционный анестетик. Это изомер энфлурана, обладающий минимальным эпилептогенным потенциалом. Наркотизирующий эффект развивается быстро (хирургическая стадия наркоза наступает через 7—10 мин), выход из наркоза после прекращения ингаляции также непродолжителен. Препарат потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов. Противопоказан при повышенном внутричерепном давлении, а также при злокачественной гипертермии в анамнезе. Обладает выраженным антиконвульсивным действием [226] и способен как останавливать лекарственно-индуцированные судороги у животных, так и прекращать эпилептический статус у людей (при вдыхании смеси, содержащей 0,5%—3% изофлурана). Также может применяться для купирования рефрактерного эпилептического статуса. Подобными свойствами также обладает десфлуран [162, 226, 297]. При совместном использовании изофлурана с закисью азота возможна провокация эпилептических приступов. Изофлуран снижает частоту и ограничивает зону распространения спайков на электрокортикограмме у пациентов с эпилепсией. В настоящее время, изофлуран постепенно замещается севофлураном и десфлураном, а также средствами для неингаляционного наркоза.

Энфлуран используется для общего обезболивания при кратковременных хирургических вмешательствах, в акушерстве – при кесаревом сечении. Противопоказан при гипотонии, нарушениях ритма сердца. Большинство анестезиологов избегают применять энфлуран у пациентов с эпилепсией, так как он способен снижать «порог приступов». У детей и взрослых без эпилепсии в анамнезе энфлуран может вызывать эпилептиформную активность, сопровождающуюся миоклонусом лица или конечностей, а иногда – генерализованными тонико-клоническими судорогами. У пациентов с эпилепсией повышается амплитуда (но не частота) спайковой активности на ЭЭГ. Эпилептогенный очаг может быть активирован при применении энфлурана у пациентов во время хирургического лечения эпилепсии. По мере углубления наркоза энфлураном на ЭЭГ выявляются высокоамплитудные спайки и спайк-волны, переходящие в феномен «вспышка-подавление». Несмотря на то, что низкие концентрации (1%—1,5%) энфлурана, использующиеся у пациентов с нормальным РаСО₂ (40 мм. рт. ст.) редко провоцируют приступы, повышение концентрации препарата до 2%—3% или гипервентиляция ассоциируются с высоким риском приступов. Гипервентиляция, ведущая к повышению РаСО₂, так же влияет на риск приступов, как снижение концентрации энфлурана на 1%. В связи с тем, что гипервентиляция часто используется анестезиологами для уменьшения мозгового кровотока и внутричерепного давления, следует избегать назначения энфлурана в случаях, когда она показана. Повышение РаСО₂ от 40 до 60 мм рт. ст. повышает минимальную концентрацию энфлурана (1%), при которой происходят приступы. Генерализованные тонико-клонические и миоклонические приступы после наркоза энфлураном могут происходить как в раннем послеоперационном периоде, так и в течение нескольких дней после вмешательства. Возможно, это связано с воздействия на организм органических и неорганических фторированных производных энфлурана. При развитии эпилептиформной активности на фоне энфлурана применение диазепама и тиопентала вызывает парадоксальное потенцирование данного эффекта, несмотря на антиконвульсивный эффект последних. Хотя диазепам и тиопентал нередко используются анестезиологами как антиконвульсивные препараты, существуют данные, что их применение потенцирует у людей эпилептиформную активность, спровоцированную применением энфлурана. Закись азота не обладает подобным эффектом.

Севофлуран используется чаще всего для поддержания общей анестезии. Вместе с десфлураном севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота. Его действие развивается быстро, без раздражения дыхательных путей. Запрещен к применению у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии. Севофлуран и энфлуран вызывают эпилептиформную ЭЭГ-активность и могут провоцировать судорожные приступы, особенно при высокой концентрации в дыхательной смеси, при гипокарбии и у детей [53, 226]. Пациенты с резистентной эпилепсией, получавшие препарат в дозе 0,5 МАК (минимальная альвеолярная концентрация) имели достоверно меньшую представленность спайков на ЭЭГ по сравнению с пациентами, получавшими 1,5 МАК. У пациентов без эпилепсии электроэнцефалографические и клинические проявления приступов наблюдались при дозах от 2 МАК. Использование мидазолама, тиопентала или закиси азота предотвращает появление эпилептиформной активности, спровоцированной севофлураном.

Галотан (российское наименование – фторотан) оказывает быстрое наркотическое действие, прекращающееся вскоре после окончания ингаляции. Его пары в смеси с кислородом и закисью азота в соотношениях, применяемых для наркоза, взрывобезопасны, что является ценным его свойством при использовании в условиях современной операционной. При наркозе фторотаном нельзя применять адреналин и норадреналин во избежание аритмий. При гинекологических операциях следует учитывать, что фторотан может вызвать понижение тонуса мускулатуры матки и повышенную кровоточивость. Осторожно надо применять его у пациентов с нарушениями ритма сердца, при гипотензии, органических поражениях печени. Не использовать при феохромоцитоме и в других случаях, когда повышено содержание в крови адреналина, при выраженном гипертиреозе. Препарат обладает антиконвульсивным эффектом и может прекращать эпилептический статус. В случае, если он не комбинируется с другими анестетиками, галотан не повышает возбудимость ЦНС. Описано несколько случаев провокации эпилептических приступах галотаном, использовавшимся совместно с закисью азота. В редких случаях острые волны с максимальной амплитудой в области вертекса регистрируются в течение недели после операции под галотановым наркозом. Вероятно, это связано с образованием эпилептогенного метаболита галотана – трифторуксусной кислоты.

Закись азота является слабым общим анестетиком, и поэтому обычно не используется отдельно при общей анестезии, а используется в качестве газа-носителя (в смеси с кислородом) для более мощных препаратов для общей анестезии, таких как севофлуран или десфлуран. Закись азота считается нейтральной по отношению к эпилептиформной ЭЭГ-активности мозга, однако имеются публикации как о её противосудорожном [168, 240], так и проконвульсивном действии [294]. Не рекомендуется сочетать ингаляцию закиси азота с севофлураном [192].

Тиопентал натрия применяется как самостоятельное средство для наркоза при непродолжительных хирургических вмешательствах, а также для вводного и базисного наркоза с последующим использованием других средств для наркоза. Препарат можно использовать в сочетании с мышечными релаксантами при условии проведения искусственной вентиляции легких. Тиопентал натрия противопоказан при органических заболеваниях печени, почек, сахарном диабете, сильном истощении, шоке, коллапсе, бронхиальной астме, воспалительных заболеваниях носоглотки, лихорадочных состояниях, при резко выраженных нарушениях кровообращения. Указание в анамнезе на наличие у больного или его родственников приступов острой порфирии служит абсолютным противопоказанием к применению тиопентала натрия. Тиопентал натрия нельзя смешивать с сукцинилхолином, пентамином, аминазином, морфином, дипразином, кетамином (выпадает осадок).

Тиопентал натрия применяется при терапии генерализованных судорожных приступов, в том числе и вызванных передозировкой местных анестетиков. Проконвульсивный эффект тиопентала натрия меньше по сравнению с метогекситалом, он реже провоцирует эпилептиформную активность у пациентов с эпилепсией. Тиопентал натрия может быть более предпочтительным препаратом для введения в наркоз, чем метогекситал.

По сравнению с гексеналом тиопентал натрия оказывает более сильное возбуждающее влияние на блуждающий нерв и может вызвать ларингоспазм, обильную секрецию слизи и другие признаки ваготонии. Поэтому для бронхоскопии тиопентал натрия менее пригоден, чем гексенал. Тиопентал натрия быстро разрушается (главным образом в печени) и выводится из организма. После однократной дозы наркоз продолжается 20—25 мин.

Метогекситал – метилбарбитурат ультракороткого действия, не вызывающий приступов у пациентов без эпилепсии. Препарат, однако, может вызывать такие двигательные феномены, как икота, тремор и аномальные движения мышц. У пациентов с эпилепсией электрографические и клинические проявления приступов могут наблюдаться после внутривенного (0,5—1,0 мг/кг), внутримышечного (10 мг/кг) или ректального (25 мг/кг) введения препарата. Низкие дозы метогекситала (<0,5 мг/кг) могут провоцировать интериктальные и иктальные эпилептиформные разряды у пациентов с эпилепсией во время электрокортикографии. Активирующий эффект метогекситала, очевидно, присущ исключительно пациентам с фокальной эпилепсией, у которых препарат провоцирует эпилептиформную активность в 72% случаев. По-видимому, препарат, использующийся как средство для вводного наркоза, не провоцирует приступы у пациентов с генерализованной эпилепсией. В высоких дозах метогекситал подавляет эпилептиформную активность и ведет к уплощению ЭЭГ. Данный эффект препарата лежит в основе метогекситалового теста подавления, использующегося в прехирургическом исследовании у пациентов с резистентной эпилепсией и феноменом вторичной билатеральной синхронизации или мультифокальными разрядами на ЭЭГ для выявления первичного очага. Особую ценность данное исследование представляет у пациентов с резистентной височной эпилепсией. Доза метогекситала постепенно наращивается от 0,5 до 1,0 мг/кг до тех пор, пока не будет регистрироваться изолиния или единственный фокус эпилептиформной активности. В случае достижения изолинии постепенное снижение концентрации препарата может помочь выявить первичный очаг, появляющийся по мере восстановления амплитуды электроэнцефалограммы. В отличие от многих других барбитуратов, метогекситал фактически снижает судорожный порог, свойство, которое делает его особенно полезным, когда обеспечивается анестезия для электросудорожной терапии. Метогекситал используется при хирургическом лечении эпилепсии, для выявления локализации эпилептогенного очага, при проведении электрокортикографии.

Бензодиазепины – мощные и эффективные антиконвульсанты, часто использующиеся для лечения эпилептического статуса. Внутривенный мидазолам может быть более эффективен при рефрактерном статусе, чем другие препараты данной группы. У пациентов с эпилепсией бензодиазепины могут использоваться перед оперативным вмешательством для купирования тревоги. Кроме того, данные препараты (с учетом их фармакокинетики и продолжительности действия) применяются для предотвращения приступов во время выхода из наркоза, когда за счет прекращения действия системных анестетиков у пациентов с эпилепсией повышается риск развития приступов. Следует отметить, что у пациентов, отмечающих в анамнезе приступы в послеоперационном периоде, для снижения риска во время выхода из наркоза, помимо применения низких доз бензодиазепинов используется и увеличение дозы обычных АПМ (увеличение дозы пероральных препаратов перед операцией или внутривенное введение во время вмешательства).

Диазепам, мидазолам, лоразепам оказывают противосудорожное действие, потенцируют активность АПМ. Могут использоваться для премедикации у пациентов с эпилепсией и как препараты первой линии терапии генерализованных судорожных приступов [53, 108]. Однако у детей с синдромом Леннокса-Гасто бензодиазепины вызывают короткие периоды судорожной активности на ЭЭГ [192].

У пациентов без эпилепсии применение стандартных доз наркотических анестетиков не связано с риском развития приступов. Тем не менее, высокие дозы опиатов способны провоцировать приступы. Практика показывает, что нередко «эпилептические приступы» после введения опиатов представляют собой миоклонии, напряжение мышц и другие лекарственно-индуцированные двигательные акты, не имеющие эпилептической природы. В подобных случаях одновременная регистрация скальпной ЭЭГ и ЭМГ не выявляет эпилептиформной активности.

У пациентов с эпилепсией высокие дозы опиатов иногда провоцируют приступы. В подобных случаях рутинная ЭЭГ может быть неинформативной и для выявления эпилептиформной активности должна использоваться электрокортикография.

Индукция микросомального окисления АПМ может увеличить потребность в опиатах [40].

Габапентин потенцирует анальгетический эффект опиатов, оказывает опиат-сохраняющий эффект, снижает риск опиат-индуцированной гипералгезии [40, 53].

У людей стандартные дозы морфина практически не влияют на вероятность развития приступов. Однако было описано возникновение приступов после эпидурального введения морфина пациенту с эпилепсией, а также неудачного интратекального введения препарата онкологическому больному без приступов в анамнезе. У животных очень высокие дозы внутривенного морфина могут вызывать эпилептические приступы. Морфин, суфентанил и альфентанил могут вызывать генерализованные судорожные приступы, особенно при применении высоких доз и интратекальном введении [226]. В клинических дозах проконвульсивный эффект морфина встречается крайне редко [53].

Миоклонии и мышечная ригидность, отмечавшиеся у пациентов при введении высоких доз фентанила или его аналогов, послужили причиной сообщений о том, что данные препараты способны провоцировать приступы. Следует, впрочем, отметить, что вышеуказанные сообщения базировались исключительно на результатах внешнего осмотра и не были подтверждены регистрацией эпилептиформной активности на ЭЭГ. Параллельная регистрация ЭЭГ и ЭМГ во время введения в наркоз фентанилом не выявила эпилептиформной активности у пациентов с грубой мышечной ригидностью или другими типами движений, которые можно было трактовать как приступы.

У восьми из девяти пациентов с фокальной эпилепсией фентанил индуцировал эпилептиформную активность на электрокортикограмме. У четырех из этих пациентов эпилептиформная активность не соответствовала очагу эпилепсии. Некоторые эпилептологические центры используют фентанил и его аналоги для усиления интериктальной эпилептиформной активности в амигдале или гиппокампе.

У 104 пациентов, получавших комбинированную анестезию фентанилом в сочетании с дроперидолом, ни в одном случае не было выявлено ни приступов, ни эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Фентанил в дозе до 5 мкг/кг массы тела минимально влияет на ЭЭГ. В дозе 15—35 мкг/кг вызывает эпилептиформную активность на ЭЭГ и может вызвать генерализованные судорожные приступы. При более высоких дозах ослабляет электрическую активность мозга [53, 98].

Ремифентанил на электрическую активность мозга почти не влияет [53, 98]. Однако ремифентанил в больших дозах поддерживает эпилептиформную активность [162].

Этомидат – небарбитуровый гипнотик и анестетик ультракороткого действия. Применяется главным образом для вводного наркоза в качестве гипнотического средства в составе многокомпонентной анестезии у декомпенсированных пациентов, в связи с отсутствием депрессивного влияния на миокард. Способен стабилизировать функцию сердечно-сосудистой системы. Введение этомидата сопровождается непроизвольными движениями у 10%—70% пациентов. Они могут быть довольно сильными и имитировать приступы. У пациентов без эпилепсии во время миоклоний скальпная ЭЭГ не выявляет эпилептиформной активности. Подобные двигательные проявления являются дозозависимыми и регистрируются при использовании высоких доз препарата. Предотвратить миоклонус позволяет введение небольшой части препарата за 50 секунд до основной дозы.

Этомидат также может быть проконвульсантом. В дозе 0,2 мг/кг способен активировать эпилептогенные очаги у пациентов с эпилепсией в течение 30 секунд после введения и используется интраоперационно с этой целью. Несмотря на отсутствие серьезных данных о том, что препарат способен провоцировать приступы у пациентов без эпилепсии, эпилептиформная активность выявлялась у 6 из 30 пациентов, которым применялся вводный наркоз этомидатом по поводу операции замены клапанов сердца.

Пропофол применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Пропофол в значительной степени заменяет тиопентал натрия для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом натрия.

Пропофол обладает мощным антиконвульсивным эффектом, что доказано как экспериментами на животных, так и в клинической практике. Внутривенное капельное введение пропофола может остановить эпилептический статус, резистентный к другой терапии [162]. Однако быстрое его введение может индуцировать эпилептиформную активность на ЭЭГ, миоклонус, непроизвольные движения за счет неравномерного распределения в тканях мозга и неодновременного тормозного действия.

Пропофол нередко провоцирует спонтанные движения, которые не сопровождаются эпилептиформной активностью на ЭЭГ. При применении препарата описаны дистония, хорея, атетоз, опистотонус и другие типы двигательных нарушений. Подобные расстройства, особенно происходящие в послеоперационном периоде, часто имитируют эпилептические приступы. В редких случаях через 20—30 секунд после болюсного введения пропофола отмечается провокация эпилептиформной активности на электрокортикограмме у пациентов с эпилепсией. У пациентов, получающих баклофен, пропофол способен вызывать повторные тонико-клонические приступы. Приступы могут повторяться через 7—23 дня после анестезии пропофолом, что, вероятно, связано с наличием проконвульсивного эффекта у его метаболитов.

У пациентов с эпилепсией, подвергнутых стоматологическому лечению, введение пропофола в субтерапевтических дозах с целью седации не привело к провокации приступов или появлению эпилептиформной активности.

Препарат также успешно использовался для быстрого введения в наркоз у детей с эпилепсией, нуждающихся в проведении амобарбиталового теста.

Кетамин применяют для мононаркоза и комбинированного наркоза, особенно у пациентов с низким АД, при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, или для проведения ИВЛ дыхательными смесями, не содержащими закиси азота. Он показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности у пациентов с травматическим шоком и кровопотерей, при различных хирургических операциях (включая кардиохирургию), при комбинированной внутривенной анестезии, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает АД, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислороде, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус скелетной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

Кетамин – препарат, обладающий про- (в низких дозах) и антиконвульсивными (в дозах, вызывающих хирургический уровень анестезии) свойствами [98]. Может применяться при эпилептическом статусе [101].

Из 8 стоматологических пациентов, у которых для анестезии использовался кетамин, у 2 отмечались фокальные моторные, а у 1 – генерализованные судорожные приступы. У ряда пациентов с ранее выявленной эпилептиформной активностью введение кетамина в дозе 2—4 мг/кг провоцировало развитие ЭЭГ-картины приступов. У всех таких пациентов, впрочем, картина ЭЭГ в течение недели вернулась к исходному уровню. Согласно другим данным, кетамин не провоцировал возникновение эпилептиформной активности или приступов у пациентов с эпилепсией.

Кетамин должен использоваться с осторожностью у пациентов с эпилепсией. Если во время введения препарата произошли приступы, продолжать его введение с целью углубления анестезии нецелесообразно, показано применение бензодиазепинов или барбитуратов.

Учитывая наличия у препарата как угнетающего, так и стимулирующего влияния на ЦНС, пациентам с эпилепсией перед применением кетамина показана премедикация с использованием седативных и/или противосудорожных препаратов.

Оксибутират натрия может вызвать абсансоподобные изменения ЭЭГ и генерализованные судороги, особенно при быстром внутривенном введении [71, 78]. Не рекомендован к использованию при отягощенном эпилептическом анамнезе.

Клонидин и дексмедетомидин не имеют про- или антиконвульсивной активности, поэтому могут безопасно использоваться у пациентов с эпилепсией [192].

МЕСТНАЯ АНЕСТЕЗИЯ

Местная анестезия в большинстве случаев безопаснее, чем общая. Она не противопоказана пациентам с эпилепсией [297]. При данном виде анестезии пациенты находятся в сознании, у них легче выявляются судорожные приступы, имеется более раннее возвращение к пероральному приему АПМ [12, 219].

Судорожные приступы у пациентов, оперируемых под местной анестезией, могут быть как эпилептическими, так и проявлением системной токсичности местного анестетика. Судорожным приступам при системной токсичности обычно предшествуют следующие предвестники: онемение вокруг рта, парестезии языка, шум в ушах, головокружение, нарушение зрения, эйфория, возбуждение или седация. Для предотвращения нейротоксичности требуется строгое соблюдение техники проведения анестезии, медленное фракционное введение анестетика небольшими объемами, применение минимально достаточных доз анестетика, применение адъювантов-вазоконстрикторов для замедления абсорбции. Следует избегать методик анестезии, при которых возможно быстрое увеличение концентрации местного анестетика в крови: внутривенная региональная анестезия (блок Бира), межреберная анестезия более трёх нервов, внутриплевральная анестезия.

Неотложное лечение судорожных приступов, возникших в период до 120 мин после проведения местной анестезии, наряду с антиконвульсантами включает введение липидной эмульсии по протоколу Lipid Rescue и проведение оксигенации 100% кислородом [79].

Спинномозговая анестезия, из-за введения небольшой дозы местного анестетика, является наиболее безопасным методом регионарной анестезии у пациентов с эпилепсией.

Лидокаин обладает про- и антиконвульсивными эффектами, характер его воздействия на ЦНС зависит от концентрации препарата в крови. Низкие дозы лидокаина (2—3 мг/кг) используются для лечения эпилептического статуса. При повышении концентрации препарата в крови отмечаются симптомы интоксикации: онемение губ, тошнота, шум в ушах, а также двигательные проявления от едва заметного тремора до генерализованных судорог и комы. У животных введение лидокаина провоцирует эпилептиформную активность в амигдале и гиппокампе.

Дозы лидокаина, использующиеся для местной анестезии, могут вызвать токсические эффекты со стороны ЦНС в случае, если их ошибочно ввели внутривенно. Например, для эпидуральной анестезии в эпидуральное пространство препарат обычно вводится в дозе 5—8 мг/кг. Случайное попадание такой дозы лидокаина в сосудистое русло может вызвать эпилептические приступы.

Помимо вышеуказанной ситуации, системная концентрация лидокаина может достигать токсического уровня (что наблюдается обычно через 10—20 минут после инъекции) в связи с быстрой абсорбцией препарата в месте введения. Зная о таких особенностях препарата, многие анестезиологи добавляют к лидокаину раствор адреналина, что замедляет абсорбцию и снижает пиковую концентрацию препарата в плазме. В случае недостаточной эффективности местной анестезии повторные инъекции лидокаина могут вызвать симптомы интоксикации (в том числе эпилептические приступы), в связи с тем, что повторное введение совпадает по времени с пиком абсорбции первой дозы препарата.

Высокие дозы лидокаина вызывают седацию. Повышение РаСО₂ снижает дозу лидокаина, необходимую для провокации генерализованной иктальной активности на ЭЭГ. Высокое РаСО₂ увеличивает мозговой кровоток, тем самым увеличивая количество анестетика, поступающего в ткань мозга, и, помимо этого, может непосредственно возбуждать амигдалу. По сравнению с пациентами в обычном состоянии, у которых гипервентиляция способна провоцировать эпилептические приступы за счет снижения мозгового кровотока, при передозировке лидокаина она обладает противосудорожным эффектом.

В ряде случаев с целью местной анестезии лидокаин вводится внутривенно (внутривенная региональная анестезия). При данной методике кровоток в конечности прекращается наложением манжеты, после чего внутривенно вводится препарат. Используется 0,5% раствор лидокаина в дозе 3 мг/кг без добавления адреналина. Быстрое снятие манжеты (раньше, чем через 20 минут после введения) может спровоцировать приступы за счет массивного поступления лидокаина в системное кровообращение. Впрочем, подобный эффект не исключен даже в случае более позднего снятия манжеты. Некоторые специалисты несколько раз быстро снимают и вновь накладывают манжету, чтобы замедлить поступление препарата в системное кровообращение.

Пролонгированные производные лидокаина (мепивакаин и прилокаин) существенно не отличаются от него по своим фармакологическим эффектам.

Приступы, спровоцированные лидокаином, могут отвечать на терапию барбитуратами.

Бупивакаин оказывает токсическое действие на ЦНС в дозе более 4 г/мл, а эпилептические приступы описаны при ошибочном внутривенном введении 2,3 и 3,0 г/мл у двух пациенток, которым проводилась эпидуральная анестезия перед родами. Однако самый опасный токсический эффект препарата – не приступы, а фибрилляция желудочков.

Кокаин может вызывать электрические и клинические проявления приступов в опытах на животных, при этом регистрируется эпилептиформная активность, исходящая из амигдалы. «Антидотами» при таких приступах могут быть хлорпромазин, резерпин, пиридоксин и другие препараты, но не традиционные антиконвульсанты. Таким образом, кокаин может провоцировать приступы за счет потенцирования норадренергической или дофаминергической нейротрансмиссии в амигдале.

Отечная и воспаленная слизистая оболочка может абсорбировать избыточное количество кокаина, что чревато развитием приступов. Чтобы снизить риск подобного осложнения у детей во время анестезии кокаином применяют бензодиазепины и барбитураты, а также местные вазоконстрикторы. Излишки препарата можно смывать со слизистой физиологическим раствором и другими инертными жидкостями.

Прокаин в низких дозах обладает антиковульсивными свойствами. Однако в дозах 18—29 мг/кг препарат вызывает генерализованные тонико-клонические приступы. Премедикация тиопенталом не предупреждает приступы, вызванные превышением дозы прокаина, однако введение тиопентала во время подобных приступов эффективно. Производное прокаина – р-аминобензойная кислота – может предотвращать приступы, вызванные местными анестетиками. Это может объяснять низкую частоту возникновения генерализованных судорог во время длительной внутривенной инфузии прокаина.

Профилактика судорог, связанных с применением анестетиков, может включать в себя:

1) отказ от препаратов, поддерживающих эпилептиформную активность (севофлуран, этомидат, изофлуран, опиоиды, пропофол)

2) применение дополнительно бензодиазепинов или препаратов, которые нарушают поступление кальция в нейроны

3) использование мониторинга электроэнцефалограммы для выявления ранних признаков нестабильности коры головного мозга и эпилептиформной активности [275].

АДЪЮВАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Во время анестезии эпилептический приступ, может быть замаскирован в связи с применением миорелаксантов. Индукция АПМ печёночных ферментов может вызвать потребность в увеличении дозировки недеполяризующих миорелаксантов, особенно препаратов со стероидным кольцом (атракурия безилат, цисатракурия безилат, рокуроний, панкурония бромид) [98].

Ни один из миорелаксантов, одобренных FDA (Food and Drug Administration -Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), не провоцирует эпилептиформной активности или приступов, антиконвульсивный эффект также не описан ни для одного из препаратов данной группы. Аккумуляция лауданозина, метаболита атракурия безилата, может незначительно понизить порог судорожной готовности.

Резистентность к атракурия безилату, векурония бромиду и их аналогам была описана у пациентов, длительное время получающих фенитоин.

Антихолинергические препараты (атропин, скополамин, гликопирролат) не влияют на судорожный порог и являются вполне безопасными для пациентов с эпилепсией [192].

Атропин обладает способностью подавлять эпилептиформную активность у пациентов с эпилепсией. Также препарат может подавлять абсансы, как спонтанные, так и вызванные гипервентиляцией. Очевидно, это объясняется центральным холиноблокирующим эффектом препарата.

Парацетамол подвергается ускоренному метаболизму у пациентов, получающих фенитоин и фенобарбитал. При этом может увеличиваться количество его токсичных метаболитов, что, в свою очередь, повышает риск развития эффекта передозировки парацетамолом.

Салицилаты конкурируют с фенитоином за связывание с белками плазмы. Несвязанная фракция фенитоина при приеме салицилатов может увеличиваться на 10%—16%, ее увеличение пропорционально количеству принятой ацетилсалициловой кислоты (от 900 до 3600 мг/сут). Несмотря на то, что высокие дозы ацетилсалициловой кислоты могут несколько увеличить уровень свободного фенитоина, и снизить его общую концентрацию, коррекции дозы фенитоина при приеме салицилатов обычно не требуется. Повышение концентрации свободной фракции вальпроатов может наблюдаться у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 15—30 мг/кг. В большинстве случаев данные изменения не имеют клинического значения.

Ибупрофен не продемонстрировал клинически значимого взаимодействия с антиконвульсантами или снижения порога судорожной готовности.

Эпилепсия и гипертермия

Вирусные и бактериальные инфекции, сопровождающиеся подъемом температуры (гипертермией) – одни из самых частых (если не самые частые) заболевания в мире. Дополнительную опасность данные состояния могут представлять для пациентов с эпилепсией, у которых во время лихорадки может отмечаться учащение приступов.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ ПРИСТУПЫ – ИНФЕКЦИОННЫЙ АГЕНТ, ОТВЕТ ОРГАНИЗМА (ГИПЕРТЕРМИЯ, ИНТОКСИКАЦИЯ) ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ?

Приступы у пациентов с эпилепсией во время острой инфекции, сопровождающейся гипертермией, могут быть вызваны комбинацией факторов, которые могут включать в себя сам инфекционный агент, реакцию организма на инфекцию, а иногда и лекарства, используемые для лечения инфекции.

1. Непосредственное влияние инфекционного агента: некоторые вирусы (например, вирус герпеса или гриппа) и/или бактерии могут напрямую поражать ЦНС, что приводит к вовлечению в процесс головного мозга (менингоэнцефалит) и вызывает приступы. Некоторые вирусные инфекции также нарушают баланс электролитов (например, гипонатриемия при сильной рвоте) или вызывают расстройства метаболизма (например, гипергликемию), что также может увеличить риск приступов.

2. Лихорадка – распространенная реакция на инфекцию – является хорошо известным триггером приступов, особенно у детей (фебрильные приступы). У людей с эпилепсией повышенная температура тела может снизить порог судорожной готовности, увеличивая вероятность приступов.

3. Некоторые лекарства, назначаемые во время инфекций, могут взаимодействовать с АПМ, изменяя их эффективность, или они сами могут иметь проконвульсивные свойства. Например, некоторые противовирусные препараты или безрецептурные препараты (антигистаминные или сосудосуживающие) могут влиять на ЦНС и потенциально вызывать судороги, хотя риск этого в целом невелик [175].

Подводя итог, можно сказать, что судороги во время острой вирусной инфекции у пациентов с эпилепсией обычно являются многофакторными. Оценить каждый из них в отрыве от остальных невозможно. По нашему мнению, наибольший «удельный вес» имеют гипертермия/интоксикационный синдром/метаболические нарушения, значительно реже отмечается непосредственное повреждение головного мозга вирусом или бактериальным агентом, ещё реже приступы могут быть обусловлены проконвульсивным действием лекарственных препаратов и/или их взаимодействием с АПМ.

ТИПИЧНЫЕ И АТИПИЧНЫЕ ФЕБРИЛЬНЫЕ ПРИСТУПЫ

У ДЕТЕЙ

Фебрильные приступы (ФП) являются наиболее распространенным типом приступов у детей, обычно они возникают в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. ФП связаны с лихорадкой (обычно> 38° C), но без признаков внутричерепной инфекции, метаболических нарушений или истории неспровоцированных приступов. ФП классифицируются на типичные (простые) и атипичные (сложные) на основе клинических признаков.

Типичные (простые) ФП – билатеральные тонико-клонические приступы, возникающие однократно в течение 24 часов. После них нет постиктальных неврологических нарушений (например, слабости, спутанности сознания), нет очаговых неврологических признаков во время или после приступа. Возникают у неврологически нормальных детей. Большинство простых ФП проходят спонтанно и не требуют лечения. Если приступы длятся дольше 5 минут, для их прекращения можно использовать бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам. Лечение лихорадки осуществляется жаропонижающими средствами (например, ацетаминофеном или ибупрофеном), хотя это не предотвращает будущие ФП. В последующей противосудорожной терапии нет необходимости, поскольку риск рецидива низок, а прогноз отличный. Важно просвещение и успокоение родителей. Простые ФП имеют отличный прогноз. В большинстве случаев повышенного риска эпилепсии нет (риск немного выше по сравнению с общей популяцией, но все еще низкий, около 1—2%). Частота рецидивов (речь идёт о повторении ФП, а не о риске эпилепсии): ~30% после первого ФП; ~50% при наличии семейного анамнеза ФП или если первый приступ произошел до 12-месячного возраста.

Атипичные (сложные) ФП имеют фокальное начало или фокальные признаки во время приступов (например, затрагивающие только одну конечность или одну сторону тела), длятся дольше 15 минут, возникают чаще одного раза в течение 24 часов, могут присутствовать постиктальные неврологические симптомы (например, паралич Тодда – временная слабость в контралатеральных конечностях). Если приступы длительные (> 5 минут) – назначают бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам (по аналогии с простыми ФП). Госпитализация может потребоваться при длительных или повторных эпизодах для мониторинга осложнений [80]. Дальнейшая тактика – дополнительные исследования, чтобы исключить основные структурные, метаболические или инфекционные причины; электролиты и уровень глюкозы в крови; люмбальная пункция при подозрении на менингит/энцефалит (особенно у младенцев младше 12 месяцев или при наличии признаков инфекции ЦНС); ЭЭГ и нейровизуализация (МРТ/КТ) при наличии очаговых признаков или задержки развития. Профилактические АПМ обычно не рекомендуются из-за побочных эффектов и ограниченной эффективности. Периодическая профилактика ректальным диазепамом или пероральным лоразепамом может рассматриваться в случаях высокого риска во время лихорадочных заболеваний. Прогноз – незначительно повышенный риск развития эпилепсии по сравнению с простыми ФП (~4—10% против ~1—2%). Частота рецидивов атипичных ФП выше (~50%), чем простых ФП.

Таблица 2.

Ключевые различия между простыми и сложными

фебрильными приступами

Итоговый прогноз при ФП. У большинства детей с ФП отличный долгосрочный прогноз. Факторы риска рецидива ФП включают первый ФП в возрасте до 12 месяцев, семейный анамнез ФП, небольшая температура на момент начала приступа.

Факторы риска развития эпилепсии включают сложные ФП, семейный анамнез эпилепсии, задержку развития или неврологические отклонения.

Обучение и поддержка родителей: убедите родителей, что ФП обычно доброкачественные и проходят сами собой; научите родителей, как справляться с приступами дома. Поведение при приступе:

• Положите ребенка на бок, чтобы предотвратить аспирацию.

• Не кладите ничего в рот ребенку.

• Обратитесь за медицинской помощью, если приступы длятся более 5 минут или если есть нетипичные признаки.

Объясните родителям, как контролировать лихорадку, но подчеркните, что жаропонижающие средства не предотвращают ФП [177].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ (НПВС)

Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) у пациентов с эпилепсией требует рассмотрения из-за возможных взаимодействий с АПМ, влияния на порог судорожной готовности и основного заболевания, по поводу которого и назначены НПВС.

Существуют единичные сообщения, что некоторые НПВС, такие как ибупрофен и диклофенак, снижают порог судорожной готовности, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (например, эпилепсия, черепно-мозговая травма или одновременное использование других проконвульсивных препаратов).

С другой стороны, гораздо больше публикаций сообщают об антиконвульсивном эффекте различных НПВС, в частности на животных моделях.

Считается, что это связано с уменьшением нейровоспаления, которое может играть роль в распространении приступов. Клиническое значение этого открытия для людей остается неясным [96, 290].

Побочные эффекты НПВС связаны не только с действием самих препаратов, но и с частым, долговременным, порой бесконтрольным их применением. Например, в США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43% приходятся на НПВС. Ежегодно в Великобритании 3700 человек умирают от язвенных осложнений вследствие приёма НПВС, а в 1999 году умерло свыше 16000 жителей [8].

НПВС могут взаимодействовать с АПМ через фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Многие НПВС (например, ибупрофен, напроксен) имеют высокую степень связывания с белками и могут вытеснять АПМ, такие как фенитоин, из белков плазмы, что приводит к повышению уровня свободных препаратов и потенциальной токсичности.

НПВС метаболизируются печенью (через ферменты цитохрома P450), что может конкурировать с АПМ, метаболизируемыми тем же путем (например, карбамазепин, вальпроат). Это может изменить концентрацию препарата в плазме и терапевтическую эффективность.

Дополнительные побочные эффекты, такие как раздражение желудочно-кишечного тракта или почечная недостаточность, могут возникать при сочетании НПВС с АПМ, которые также влияют на эти системы.

Пациенты с эпилепсией могут подвергаться более высокому риску определенных побочных эффектов от НПВС.

Желудочно-кишечное кровотечение: некоторые АПМ (например, вальпроат) могут нарушать функцию тромбоцитов, увеличивая риск кровотечения [214]. НПВС также подавляют агрегацию тромбоцитов (через ингибирование ЦОГ-1), что еще больше усугубляет этот риск.

Почечная недостаточность: хроническое использование НПВС может нарушить функцию почек за счет снижения почечного кровотока, опосредованного простагландинами. Это особенно касается пациентов, принимающих АПМ, такие как топирамат, которые могут предрасполагать к образованию камней в почках или нарушению функции почек [87].

Токсичность для печени: как НПВС, так и АПМ, такие как вальпроат и карбамазепин, метаболизируются в печени, что увеличивает риск гепатотоксичности при совместном применении.

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия у пациентов с эпилепсией должна проводиться с учетом потенциального взаимодействия между антибиотиками и АПМ.

В реальной клинической практике воспаление и интоксикация провоцируют приступы чаще, чем препараты для их лечения (не говоря уж о том, что без антибиотикотерапии многие пациенты просто погибнут), поэтому потенциальная польза от назначения антибиотиков практически всегда превышает потенциальный риск.

АПМ условно можно разделить на «старые», которые могут как ускорять печёночный метаболизм (снижая концентрацию в плазме крови большинства других лекарств), так и замедлять его (повышая концентрацию других препаратов) и «новые», большинство из которых практически не влияют на концентрацию других классов препаратов. «Старые» приведены в таблице 3 (представлена на следующей странице). К «новым» условно можно отнести препараты, вышедшие на рынок в последнем десятилетии XX века и позже: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, лакосамид, перампанел и ряд других, реже используемых препаратов.

Наиболее часто используемые АПМ выводятся путем метаболизма в печени, катализируемого ферментами цитохром P450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа, англ. cytochrome P450, (CYP)) и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (англ. uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)).

Таблица 3.

АПМ, антибиотики и некоторые другие распространенные

препараты, влияющие на печёночный метаболизм

Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин индуцируют ферменты CYP и UGT. Ламотриджин является слабым индуктором UGT. Вальпроат является ингибитором ферментов UGT широкого спектра действия, эпоксидгидролазы и ферментов CYP2C. Фелбамат индуцирует CYP3A4, но ингибирует субстраты CYP2C19. Топирамат ингибирует только субстраты CYP2C19. Этосуксимид, габапентин, тиагабин и вигабатрин не являются ни индукторами, ни ингибиторами метаболизма лекарственных средств. Ингибирование печеночных ферментов обычно происходит из-за конкуренции в месте действия фермента [42].

В клинической практике за редчайшим исключением на фоне назначения «индукторов» или «ингибиторов» плазменная концентрация других препаратов снижается или повышается на проценты или десятки процентов (но не в разы или десятки раз). Таким образом, в реальной жизни практически нереально «полностью вымыть» какой-либо препарат из плазмы или нарастить его концентрацию со среднетерапевтической до токсической или летальной путём назначения другого препарата.

Некоторые классы антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны и карбапенемы) сами по себе (а не за счёт изменения концентрации АПМ) могут ассоциироваться с повышением риска эпилептических приступов [82]. В то же время, как уже отмечалось выше, воспаление и интоксикация – более весомые факторы риска приступов, чем антибиотики. В реальной клинической практике врачу следует 99% внимания уделять тому, какой класс антибиотиков показан пациенту (по фармакокинетике, удобству введения, чувствительности флоры), а 1% – потенциальному риску развития приступов от этого класса антибиотиков.

В настоящее время по многим АПМ данных по межлекарственному взаимодействию с антибиотиками не найдено [74].

Медицинским работникам важно учитывать конкретный назначаемый антибиотик, тип эпилепсии и режим приема АПМ пациентом, чтобы свести к минимуму риск лекарственного взаимодействия и обеспечить эффективность как антибиотика, так и АПМ. В сомнительных случаях можно пользоваться чекерами совместимости лекарств, описанными в главе «Особенности ведения пациентов с эпилепсией и коморбидной патологией». Во время антибактериальной терапии у пациентов с эпилепсией также рекомендуется тщательный мониторинг любых изменений частоты приступов или уровня АПМ.

Пациенты с эпилепсией всегда должны информировать своих лечащих врачей о своем состоянии и лекарствах, которые они принимают, прежде чем начинать любое лечение антибиотиками, чтобы обеспечить безопасное и эффективное лечение обоих состояний.

Вакцинация у пациентов с эпилепсией

Вакцинация является важной профилактической мерой для сохранения здоровья населения, включая людей с эпилепсией. Однако у пациентов с эпилепсией или с приступами в анамнезе могут быть особенности, связанные с вакцинацией. Ниже приведены основные сведения относительно вакцинации пациентов с эпилепсией:

Вакцины, как правило, безопасны и эффективны для людей с эпилепсией. Нет никаких доказательств того, что вакцины ухудшают эпилепсию или вызывают долгосрочные осложнения, связанные с приступами.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «Литрес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.