Гипергомоцистеинемия. Метформин и витамины B6, B9 и B12

1.1 Что такое гипергомоцистеинемия? Причины повышения уровня гомоцистеина

Что такое гипергомоцистеинемия?

Гипергомоцистеинемия – это заболевание, характеризующееся аномально высоким уровнем общего гомоцистеина (включая гомоцистин и дисульфид гомоцистеина-цистеина) в крови, обычно описываемым как превышающий 15 мкмоль/л.

Непротеиновый гомоцистеин имеет химическую структуру HSCH2CH2CH (NH2) CO2H. Это соединение структурно похоже на цистеин, отличаясь от него наличием одного метиленового фрагмента (-CH2-). Образование гомоцистеина происходит в процессе метаболизма метионина посредством удаления метильного заместителя у концевой части молекулы. В свою очередь, под воздействием витаминов группы B он способен превращаться обратно в метионин.

Причины повышения уровня гомоцистеина

Вследствие биохимических реакций, в которых участвует гомоцистеин, дефицит витамина B6, фолиевой кислоты (витамина B9) и витамина B12 может привести к повышению уровня гомоцистеина. Другие возможные причины гипергомоцистеинемии включают генетику, чрезмерное потребление метионина и другие причины.

Лечение гипергомоцистеинемии

Гипергомоцистеинемию обычно лечат с помощью добавок витамина B6, витамина B9 и витамина B12. Гипергомоцистеинемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний; добавки этих витаминов способны немного снизить риск инсульта, но не инфаркта миокарда, смерти по любой причине либо побочных эффектов.

1.2 Повышенный уровень гомоцистеина связан с рядом заболеваний

Было выявлено более 100 неблагоприятных исходов.

Сердечно-сосудистые риски

Повышенный уровень гомоцистеина является известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также тромбоза. Также было показано, что он связан с микроальбуминурией, которая является сильным индикатором риска будущих сердечно-сосудистых заболеваний и почечной дисфункции.

Гомоцистеин разрушает и подавляет образование трех основных структурных компонентов артерий

Гомоцистеин разрушает и подавляет образование трех основных структурных компонентов артерий – коллагена, эластина и протеогликанов.

Разрушения в белках

В белках гомоцистеин необратимо разрушает дисульфидные мостики цистеина и остатки аминокислот лизина, влияя на структуру и функцию.

Нейропсихическое заболевание

Существуют доказательства, связывающие повышенный уровень гомоцистеина с сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера. Также есть доказательства того, что повышенный уровень гомоцистеина и низкий уровень витаминов B6 и B12 являются факторами риска легкого когнитивного нарушения и деменции. Окислительный стресс, вызванный гомоцистеином, также может играть роль в развитии шизофрении.

Здоровье костей

Повышенный уровень гомоцистеина также связан с увеличением частоты переломов у пожилых людей. Гомоцистеин самоокисляется и реагирует с активными формами кислорода, повреждая эндотелиальные клетки и увеличивая риск образования тромбов.

Эктопия хрусталика

Гомоцистинурия является второй наиболее распространенной генетической причиной эктопии хрусталика. Это аутосомно-рецессивное расстройство обмена веществ, которое в большинстве случаев связано с почти полной нехваткой фермента цистатионин-β-синтазы. Сопутствующие симптомы включают снижение интеллектуальных способностей, хрупкость костей, аномалии строения ребер и склонность к образованию тромбов. Подвывихи хрусталика обнаруживаются примерно у 90% больных и, вероятно, возникают из-за повреждения зоны фиксации, вызванного дефицитом фермента. При гомоцистинурии такое положение глаза чаще всего затрагивает оба глаза и в 60% ситуаций – направлено вниз или же к переносице.

1.3 Причины повышения уровня гомоцистеина

Дефицит витаминов B6, B9 и B12

Дефицит витаминов B6, B9 и B12 может привести к повышению уровня гомоцистеина. Витамин B12 действует как кофактор фермента метионинсинтазы (которая является частью цикла биосинтеза и регенерации S-аденозилметионина (SAM)).

Дефицит витамина B12 препятствует превращению фолата в форме 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF) в THF из-за «метильной ловушки». Это нарушает путь метаболизма фолиевой кислоты и приводит к повышению уровня гомоцистеина, который повреждает клетки (например, повреждение эндотелиальных клеток может привести к повышению риска тромбоза).

Алкоголь

Хроническое употребление алкоголя также может привести к повышению уровня гомоцистеина в плазме.

Табак и курение

Бездымный табак считается фактором риска гипергомоцистеинемии. Курение также вызывает гипергомоцистеинемию. Генетическая причина

Гомоцистеин – это небелковая аминокислота, которая синтезируется из метионина и либо снова превращается в метионин, либо преобразуется в цистеин с помощью витаминов группы В.

Принятие препарата Метформин

Препарат Метформин назначают страдающим диабетом 2-го типа людям. Его влияние на содержание в организме витаминов B9, B6 и B12 является отрицательным.

1.4 Регенерация гомоцистеина в метионин. Диагноз. Терапия и ее сложности

Регенерация гомоцистеина в метионин

Регенерация гомоцистеина в метионин осуществляется преимущественно через реметилирование – процесс, затрагивающий около половины всего гомоцистеина. Этот ключевой путь использует метионинсинтазу, для эффективной работы которой необходимы активный фолат (в форме 5-метилтетрагидрофолата или 5-MTHF) и витамин B12, обеспечивающие передачу метильной группы. Альтернативный способ возвращения гомоцистеина в метионин предполагает использование триметилглицина (бетаина или TMG) в качестве источника этой самой метильной группы. Не переработанный таким образом гомоцистеин подвергается транссульфированию, превращаясь в цистеин, где важную роль играет витамин В6 в качестве кофактора.

Нарушения в работе фермента 5-MTHF-редуктазы вследствие генетических дефектов могут спровоцировать избыточное накопление гомоцистеина в крови – гипергомоцистеинемию. Наиболее часто встречающиеся генетические варианты связаны с полиморфизмами MTHFR C677T и MTR A2756G. Полное проявление мутации G;G (или эквивалентной C;C) наблюдается примерно у 10% людей европейского происхождения. Повышенный уровень гомоцистеина может также быть связан с редким наследственным расстройством – гомоцистинурией.

Диагноз

Анализ крови позволяет количественно определить общую концентрацию гомоцистеина в плазме, около 80% которого обычно связано с белками. Классификация гипергомоцистеинемии определяется по его концентрации в сыворотке следующим образом:

Умеренная: 15—30 нмоль/мл (или мкмоль/л)

Промежуточная: 30—100 нмоль/мл

Тяжелая:> 100 нмоль/мл

Если общая концентрация гомоцистеина не повышена, но клиническое подозрение по-прежнему высоко, можно провести пероральную нагрузочную пробу с метионином за несколько часов до количественного определения концентрации гомоцистеина, чтобы повысить чувствительность к незначительным отклонениям в метаболизме гомоцистеина. Иногда рекомендуется голодание в течение 10 часов перед измерением уровня гомоцистеина, но это может не являться необходимым для повышения диагностической ценности.

Терапия и ее сложности

Витамины группы B – B6, B9 (фолиевая кислота) и B12, применяемые по отдельности или вместе, способны понижать концентрацию гомоцистеина и потенциально незначительно сокращать вероятность инсульта, хотя не влияют на риск инфаркта миокарда согласно результатам клинических исследований, проводимых на фоне стандартной терапии либо плацебо. Совместное использование этих препаратов с гипотензивными средствами затрудняет оценку их эффективности в профилактике инсультов у отдельных пациентов.

Существуют различные предположения относительно того, почему снижение уровня гомоцистеина посредством лечения не всегда приводит к уменьшению сердечно-сосудистых патологий. Например, прием фолиевой кислоты в качестве добавки может спровоцировать увеличение отложений бляшек в артериях. Другая теория предполагает изменение метилирования генов в сосудистых клетках под воздействием фолиевой кислоты и витамина B12, что также может ускорить развитие бляшек. Кроме того, модифицированное метилирование способно стимулировать превращение L-аргинина в асимметричный диметиларгинин – вещество, известное своей ролью в повышении риска развития сосудистых заболеваний.

2.1 Снижение уровня витамина B12, или дефицит витамина B12. Советы для медицинских работников. Советы медицинских работников, которые им следует дать пациентам

Снижение уровня витамина B12, или дефицит витамина B12

Снижение уровня витамина B12, или дефицит витамина B12, в настоящее время считается частым побочным эффектом у пациентов, принимающих метформин, особенно при его более высокой дозе или более длительном лечении, а также у пациентов с имеющимися факторами риска. Поэтому рекомендуется проверять уровень витамина B12 в сыворотке крови у пациентов, принимающих метформин и имеющих симптомы, указывающие на дефицит витамина B12. Также рекомендуется рассмотреть возможность периодического мониторинга у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12.

Советы для медицинских работников

Метформин обычно может снижать уровень витамина B12 у пациентов, что способно привести к дефициту витамина B12. Риск низкого уровня витамина B12 увеличивается с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12.

Рекомендуется:

Проверять уровень витамина B12 в сыворотке, если есть подозрение на его дефицит (например, у пациентов с мегалобластной анемией или впервые выявленной невропатией), и следовать текущим клиническим рекомендациям по обследованию и лечению дефицита витамина B12 (например, см. Клинический обзор NICE).

Рассмотреть возможность периодического контроля уровня витамина B12 у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12.

Проводить коррекционную терапию дефицита витамина B12 в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Продолжать терапию метформином до тех пор, пока он переносится и не противопоказан.

Сообщать о предполагаемых побочных реакциях на метформин в желтой карточке.

Советы медицинских работников, которые им следует дать пациентам (обращение к пациентам)

Если вы принимаете метформин, обратитесь за медицинской помощью, если у вас появятся новые или ухудшатся имеющиеся симптомы сильной усталости, болезненный и красный язык, покалывание или бледная или желтая кожа – это могут быть признаки низкого уровня витамина B12. Вам могут потребоваться анализы крови, чтобы выяснить причину ваших симптомов; эти симптомы также могут быть вызваны диабетом или другими не связанными с ним проблемами со здоровьем. Вы можете продолжать принимать метформин, пока уровень витамина B12 корректируется. не прекращайте лечение, не обсудив это предварительно с врачом.

Лицам, осуществляющим уход, также необходимо довести эти советы.

2.2 О метформине и дефиците витамина B12. Обновление информации о продукте. Факторы обусловливания риска дефицита витамина B12

О метформине и дефиците витамина B12

Метформин – лекарственный препарат, разрешенный для лечения сахарного диабета 2 типа и профилактики этого заболевания у пациентов с высоким риском его развития. Метформин выпускается в форме таблеток с немедленным и модифицированным высвобождением, а также раствора для приема внутрь.

Витамин B12 (кобаламин) – это питательное вещество, способствующее поддержанию здоровья нервов и кровяных клеток организма. Он содержится в продуктах животного происхождения, таких как молоко, сыр, йогурт и яйца. Его также добавляют в некоторые обогащенные продукты, например, в сухие завтраки. Распространенными причинами дефицита витамина B12 являются инфекции, мальабсорбция, заболевания (болезнь Крона, пернициозная анемия), резекция желудка и недостаточное питание.

Дефицит витамина B12 может протекать бессимптомно, либо у пациентов могут наблюдаться симптомы мегалобластной анемии или нейропатии, или их сочетания. Другие симптомы низкого уровня витамина B12 могут включать психические расстройства (депрессию, раздражительность, когнитивные нарушения), глоссит (отечность и воспаление языка), язвы во рту, а также зрительные и двигательные нарушения.

Пациентам с анемией или нейропатией, вызванными дефицитом витамина B12, важно как можно скорее пройти диагностику и начать лечение, чтобы избежать развития стойких симптомов.

Снижение уровня витамина B12 является известным следствием длительного лечения метформином. В настоящее время считается, что этот механизм многофакторный и включает в себя нарушение моторики кишечника, избыточный рост бактерий и снижение всасывания витамина B12 в тонком кишечнике (или сочетание этих факторов).

Обновление информации о продукте

Недавно при участии Агентства по контролю за продуктами и лекарствами (MHRA) была проведена проверка известной нежелательной лекарственной реакции, связанной с дефицитом витамина B12, для препарата Глюкофаж (метформин), лидера рынка в Европе. После этого исследования последовало согласие с необходимостью обновления информации о лекарственных средствах, содержащих метформин.

Текущие литературные данные свидетельствуют о том, что частота этой побочной реакции на препарат выше, чем считалось ранее. Информация о препарате Глюкофаж для медицинских работников и пациентов была обновлена и теперь гласит, что дефицит витамина B12 является распространенной побочной реакцией на препарат и может возникнуть у 1 из 10 человек, принимающих его.

Информация о продукте также была обновлена с целью отметить, что риск возникновения этой побочной реакции возрастает с увеличением дозы метформина и продолжительности лечения, а также у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12.

Обновленная информация о продукте также включает новые рекомендации для медицинских работников по проверке уровня витамина B12 у пациентов с анемией или нейропатией, а также рекомендации о необходимости периодического контроля уровня витамина B12 у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12. Информация о других лекарственных средствах, содержащих метформин, также будет обновлена, включая комбинированные препараты с фиксированной дозировкой, содержащие метформин.

Факторы обусловливания риска дефицита витамина B12

Факторы риска дефицита витамина B12 разнообразны. К ним относятся:

базовый уровень витамина B12 на нижней границе нормы

состояния, связанные с уменьшением усвоения витамина B12 (например, пожилые люди и люди с желудочно-кишечными заболеваниями, такими как полная или частичная гастрэктомия, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания)

диеты с ограниченным количеством источников витамина B12 (например, строгая веганская и некоторые вегетарианские диеты)

сопутствующие препараты, которые, как известно, ухудшают усвоение витамина B12 (включая ингибиторы протонной помпы или колхицин)

генетическая предрасположенность к дефициту витамина B12, например, дефицит рецептора внутреннего фактора (синдром Имерслунда-Гресбека) и дефицит транскобаламина II.

Эта глава подготовлена с использованием источника [3].

Эта глава подготовлена с использованием источника [4].

3.1 Что такое витамин B6? Дефицит витамина B6. Симптомы

Источник: https://ken-ko.ru/2025/04/page/2/

Что такое витамин B6?

Витамин B6 – это общее название примерно 6 различных соединений, играющих важную роль в ряде функций, включая митохондриальную функцию, антиоксидантную функцию, глюконеогенез и гликогенолиз, превращение триптофана в ниацин, метаболизм одноуглеродных единиц, образование гемоглобина, иммунную функцию, неврологическое развитие и функционирование, клеточную сигнализацию; имеются ограниченные данные о том, что пиридоксин повышает концентрацию магния в крови и эритроцитах. Дефицит витамина B6

Дефицит витамина B6 может возникнуть у людей с уремией, циррозом печени, в пожилом возрасте, при недоедании, атеросклерозе и цереброваскулярных заболеваниях, нейродегенеративных заболеваниях, почечной недостаточности, при диализе, желудочно-кишечных заболеваниях, гипергомоцистеинемии, алкоголизме, дефиците ниацина, дефиците рибофлавина, дегенерации желтого пятна, у курильщиков и, вероятно, у других.

Симптомы

Симптомы включают:

нарушенный метаболизм триптофана, микроцитарная анемия – из-за снижения синтеза гемоглобина,

снижение гуморального и клеточного иммунного ответа, неврологические симптомы, включая сонливость, спутанность сознания, эпилептические судороги, болезнь Паркинсона, нарушение когнитивных функций, невропатию и т. д.

изменения кожи, включая себорейный дерматит, атрофический глоссит с изъязвлением, ангулярный хейлит, конъюнктивит, опрелость, пеллагроподобные высыпания, депрессию и т. д.

3.2. Предварительные данные. Влияние избыточного уровня пиридоксина

Предварительные данные

Предварительные данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень витамина. B6 может быть распространенным явлением у пациентов с трансплантацией почки. Существуют две статьи: в первом исследовании гиперпиридоксемия произвольно связывалась с чрезмерным потреблением витамина B6, в то время как во втором исследовании потребление витамина B6 было включено в протокол исследования, и не было обнаружено чрезмерного потребления витамина B6.

Влияние избыточного уровня пиридоксина

Избыточный уровень пиридоксина непропорционально влияет на крупные чувствительные волокна и вызывает онемение и сенсорную атаксию, потерю вибрации и проприоцепции с отсутствием рефлексов, а также положительную позу Ромберга (положительный результат наблюдается, когда человек не может сохранять равновесие с закрытыми глазами). Избыточное потребление, по-видимому, колеблется от 10 мг/день до 2 г/день, а симптомы могут проявиться через 1 месяц – 3 года после начала приема пиридоксина.

3.3 Гомеостаз. Транспортеры витамина B6. Клинические вопросы

Гомеостаз

Гомеостаз пиридоксина отражает баланс между следующими вещами:

(i) диетическое питание, (ii) производство микробиоты кишечника, (iii) почечная реабсорбция.

Для всасывания пиридоксина необходима кислая среда, а тонкий кишечник имеет кислый поверхностный микроклимат.

Транспортеры витамина B6

Кишечник-эпителий – ThTr1/2 (транспортеры тиамина 1/2), Из просвета лизосом в цитозоль во внутриклеточной среде (экспортер пиридоксина) – DIRC2 (нарушается при почечной карциноме 2). Переносчики – в основном связаны с альбумином плазмы и гемоглобином эритроцитов.

3.4 Метформин и витамин B6. Клинические вопросы

Метформин и витамин B6

Метформин отрицательно влияет на витамин B6: ингибирование абсорбции – метформин является одновременно субстратом и ингибитором ThTr2, ингибирование активации – метформин снижает доступность рибофлавина и тем самым увеличивает риск дефицита B6, поскольку рибофлавин необходим для активации B6, другие механизмы – вероятно, метформин влияет на доступность витамина B6 посредством ряда других механизмов, таких как трансмембранные переносчики – однако их трудно идентифицировать.

Клинические вопросы

Какие действия вы предпримете, когда увидите человека, чьи прописанные лекарства включают метформин?

запросите уточнение статуса B6?

рекомендуете регулярный мониторинг уровня пиридоксина при назначении метформина, чтобы выяснить, есть ли какие-либо тенденции?

если уровень B6 низкий, то проверите уровень рибофлавина, т.е. используете уровень B6 как косвенный маркер уровня рибофлавина?

Выводы

Учитывая, что метформин является четвертым по частоте назначаемым препаратом в мире, удивительно, что его негативное влияние на статус витамина B6 только сейчас стало привлекать исследовательский интерес. Неужели мы уже наблюдаем дефицит и/или избыток витамина B6, не осознавая этого?

Эта глава подготовлена с использованием источника [5].

4.1 Что такое фолат и фолиевая кислота. Примеры взаимодействия лекарств и питательных веществ. Метформин

Что такое фолат и фолиевая кислота

Источник: https://onedio.com/haber/folik-asit-nedir-folik-asitin-faydalari-nelerdir-1002709?v=1.0.24

Фолат и фолиевая кислота – это по сути разные формы одного и того же вещества, витамина B9. Они оказывают схожее воздействие на организм, однако обладают некоторыми ключевыми отличиями: фолаты содержатся в пищевых продуктах, а фолиевая кислота является синтетическим аналогом В9, чаще всего используемым в составе добавок.