Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Diabetes y enfermedad cardiovascular: aspectos actuales de su manejo

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Gustavo Adolfo Castilla Agudelo

Carlos Arturo Martínez Cano

Clara Inés Saldarriaga Giraldo

Resumen

La diabetes es una enfermedad prevalente con casos en aumento en todo el mundo directamente relacionadas con otras afecciones como la obesidad. Este trastorno impone un riesgo cardiovascular mayor a los pacientes que lo padecen y hace del infarto agudo de miocardio (IAM), de los eventos cerebrovasculares y de la enfermedad arterial periférica causas notorias de morbimortalidad. A lo largo de los últimos años se ha identificado un cambio en el paradigma del manejo de esta enfermedad que ha dejado de lado un enfoque glucocéntrico para hacer una aproximación integral del riesgo global y demás factores asociados. Los estudios recientes han aportado valiosa información de seguridad cardiovascular, pero lo más interesante es que han demostrado que algunos grupos farmacológicos tienen un beneficio adicional en esta población con disminución en trastornos cardiovasculares, con tal impacto que se están posesionando como la estrategia de manejo inicial de esta enfermedad.

Palabras clave: obesidad, diabetes mellitus, infarto del miocardio, enfermedades cardiovasculares.

Introducción

La diabetes mellitus se ha convertido en una de las condiciones más prevalentes en las últimas décadas de la mano de la pandemia de la obesidad y ahora es la séptima causa de muerte en los Estados Unidos y el mundo con 5,2 millones de muertes atribuidas de manera directa con una tasa de 82,4 por 100 000 personas (1). Además, este es un factor de riesgo mayor para desarrollar enfermedad cardiovascular, lo que aumenta las muertes relacionadas con esta enfermedad.

Como lo han descrito reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), todos los tipos de la enfermedad (tipo 1, 2, gestacional y otros tipos específicos) han aumentado de manera exponencial en las últimas décadas en el mundo pasando de 108 millones (4,7 %) en 1980 a 425 millones en 2017 (8,5 %), y se estima que para 2045 serán 629 millones de personas con diabetes. En adición a estas alarmantes cifras de prevalencia, la enfermedad aún no se diagnostica en 193 millones de personas en el mundo, de las que 120 millones se encuentran en Asia y el oeste del Pacífico en relación con factores de acceso a cuidados de salud y la evolución silente de la enfermedad (1).

La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (enfermedad coronaria, cerebrovascular, arterial periférica y aterosclerosis y aneurisma aórtico torácico o abdominal) es la principal causa de morbimortalidad en personas diabéticas y genera un estimado de USD 37,3 billones de costos anuales relacionados con su manejo (2). Enfermedades comunes que coexisten en pacientes diabéticos son claros factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y dislipidemia, con estudios clínicos que han demostrado que el manejo de todos estos previene o enlentece la enfermedad aterosclerótica.

Luego de la publicación en 2007 de un metanálisis del uso de rosiglitazona que mostró un aumento del riesgo de infarto de miocardio (43 %) y de muerte cardiovascular (3), las agencias reguladoras de medicamentos consideraron la necesidad de exigir estudios de seguridad cardiovascular en una población per se de alto riesgo antes de aprobar una nueva molécula. Aunque de manera inicial estos experimentos clínicos buscaron lograr un margen seguro de no inferioridad en comparación con el placebo cuando se adicionaban al manejo basal del paciente, los resultados han sido consistentes y han demostrado no solo seguridad, sino un beneficio en la salud cardiovascular, lo que en la actualidad ha generado un cambio en el paradigma en cuanto al manejo en este grupo especial de pacientes. Ahora el control de la diabetes debe lograrse no solo con medicamentos hipoglucemiantes, sino también con aquellos que han demostrado beneficios cardiovasculares (macrovasculares), lo que implica un trabajo articulado entre endocrinólogos y cardiólogos.

Morbilidad y mortalidad de la enfermedad cardiovascular en personas diabéticas

La muerte cardiovascular genera el 44 % de todas las defunciones en personas con diabetes tipo 1 y el 52 % en las personas con diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 aumenta de 2 a 6 veces el riesgo de muerte de etiología cardiovascular y la prevalencia ajustada a la edad de estadounidenses para enfermedad coronaria es el doble en personas diabéticas en comparación con aquellos que no presentan la afección (4). La presentación inicial de la enfermedad cardiovascular en diabetes comúnmente es la enfermedad arterial periférica (16,2 % o 3 veces más) e insuficiencia cardiaca (14,7 %) seguido de infarto de miocardio no fatal y angina. En el estudio del corazón de San Antonio que tuvo 4875 pacientes seguidos por 7-8 años, se demostró que los diabéticos tenían un incremento significativo de la mortalidad por todas las causas (RR 2,1 IC 95 % 1,3-3.5 hombres; RR 8,5 IC 95 % 2,8-25,2 para mujeres) (5). El riesgo de insuficiencia cardiaca se aumenta un 40 % en pacientes diabéticos en comparación con sus controles ajustados para la edad (OR 2,8 IC 95 % 2,2-3,6) y tienen de 2 a 3 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad. En la encuesta nacional de salud y nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés), el 26,3 % de los eventos cerebrovasculares se asociaron con diabetes con 2 veces aumento del riesgo para eventos isquémicos y el 50 % para eventos hemorrágicos (6). Las tasas de mortalidad posinfarto del miocardio son mayores en diabéticos que en personas sin la enfermedad y la tasa de muerte se elevada 4,4 veces en diabéticos sin otros factores de riesgo cardiovascular (7).

La diabetes mellitus como equivalente de riesgo coronario

Este aspecto es un asunto controversial. Previamente se ha comprobado que los pacientes diabéticos sin historia de infarto de miocardio tienen un riesgo de muerte por enfermedad coronaria similar a las personas sin diabetes, pero que han tenido un evento coronario tanto en hombres como e mujeres. Para las mujeres no diabéticas con enfermedad cardiaca isquémica, el riesgo de muerte fue de 3,39 (IC 95 % 3,08-3,73) y de 3,0 para las diabéticas sin enfermedad coronaria (IC 95 % 2,5-3,6) (8). Sin embargo, se han observado datos opuestos. Un metanálisis de 12 estudios con 45 108 pacientes demostró que los diabéticos sin historia de enfermedad coronaria tienen actualmente una baja tasa de eventos de enfermedad cardiaca isquémica en comparación con las personas que tienen dicha enfermedad establecida pero sin diabetes (9); otro estudio de riesgo global de enfermedad cardiovascular en adultos diabéticos en los Estados Unidos mostro que el 50 % de las mujeres y el 30 % de los hombres están en riesgo bajo e intermedio (menos del 20 % de eventos cardiovasculares a 10 años) (10). En la NHANES y el UKPDS (por sus siglas en inglés), el riesgo de enfermedad isquémica fue del 12,6 % para mujeres y del 11,6 % para hombres, y demostró que la diabetes no alcanza el equivalente de riesgo del 20 % a 10 años (11). En un estudio en California, la diabetes tampoco fue un equivalente de riesgo coronario, pues su exceso de riesgo fue de 1,7 (1,66-1,74) (12). En el estudio MESA (por sus siglas en inglés) basados en el calcio coronario, se mostró una variación de 10 veces en el riesgo de enfermedad coronaria en un rango que oscilaba del 0,4 al 4 % por año para riesgo de eventos anuales evidencia adicional en contra de ser un equivalente de enfermedad coronaria (13). El estudio REGARDS (por sus silgas en inglés) (14) también ha aportado datos para aclarar esta controversia al volver a demostrar que los diabéticos sin enfermedad coronaria tenían en su estudio en general menor riesgo de eventos cardiovasculares que aquellos no diabéticos con enfermedad coronaria establecida. Además, se encontró que entre los diabéticos sin enfermedad coronaria aquellos con afección grave definida como la necesidad de insulina en el manejo o la presencia de albuminuria tenían similar riesgo que aquellos con enfermedad coronaria establecida. Se concluye, entonces, que la gravedad de la diabetes se debe considerar cuando se quiere establecer si esta es o no equivalente a enfermedad coronaria.

Por todos estos motivos las guías recientes de diabetes y enfermedad cardiovascular establecen que aquellos pacientes diabéticos de muy alto riesgo, es decir, aquellos que tienen un riesgo de más del 20 % de muerte cardiovascular a 10 años son los que tienen diabetes con daño de órgano blanco (albuminuria, disfunción renal, retinopatía), diabéticos con tres o más factores de riesgo y diabéticos tipo 1 con más de 20 años de evolución (15).

Escenarios clínicos específicos

Enfermedad coronaria

Las anormalidades del metabolismo de la glucosa son comunes en pacientes con enfermedad coronaria estable y en síndrome coronario agudo (SCA) que se asocia a peor pronóstico. Aproximadamente el 20-30 % de los pacientes con enfermedad coronaria tiene diabetes y de la población restante hasta el 70 % se les puede diagnosticar diabetes o intolerancia a los hidratos de carbono cuando se realiza una curva de tolerancia (15).

Enfermedad arterial periférica

La enfermedad vascular periférica es una complicación frecuente en pacientes diabéticos y 30 % de los pacientes hospitalizados por enfermedad arterial la tienen de base. Una diabetes de larga duración, control subóptimo, coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular y daño de otros órganos aumenta la prevalencia. En pacientes diabéticos, esta enfermedad tiene un diagnóstico en general tardío relacionado con la neuropatía concomitante; esta última aumenta el riesgo de infección y explica la presentación clínica atípica vista en este grupo de pacientes (15).

Falla cardiaca

La diabetes es un importante factor de riesgo de falla cardiaca. En pruebas clínicas de medicamentos antidiabéticos, el 4-30 % de los participantes tiene falla cardiaca. La enfermedad sin diagnóstico es frecuente en datos observacionales de cohortes de pacientes diabéticos que indican que hasta el 28 % tienen falla cardiaca, el 25 % fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) reducida y el 75 % FEVI preservada. Los pacientes diabéticos sin falla cardiaca tienen 2 a 5 veces más de riesgo de desarrollar esta enfermedad. También el riesgo se incrementa con el aumento de la hemoglobina glicosilada que es del 20 al 40 % para aquellos con niveles entre el 5,5 y el 6,4 % (prediabéticos). La falla cardiaca en sí también aumenta la prevalencia de diabetes y otros estados disglicémicos, y se considera un factor de riesgo de diabetes mellitus. La información disponible de la prevalencia de diabetes en falla cardiaca muestra datos similares a los mencionados independiente de la FEVI. El 30-40 % de los pacientes con falla cardiaca han sido reportados diabéticos o prediabéticos en los estudios clínicos de falla cardiaca. La mortalidad cardiovascular que incluye la muerte por empeoramiento de falla cardiaca es del 50 al 90 % mayor en pacientes con las dos enfermedades independiente del fenotipo de la insuficiencia cardiaca. Los estudios han mostrado que la diabetes y la prediabetes no diagnosticadas en pacientes con falla cardiaca se asocian a mayor riesgo de muerte y eventos adversos. En pacientes con empeoramiento de insuficiencia cardiaca de FEVI reducida, el diagnóstico nuevo de prediabetes es un factor independiente de mayor riesgo de muerte global y cardiovascular. En pacientes con episodios de descompensación de falla cardiaca, la diabetes aumenta el riesgo de muerte intrahospitalaria como mortalidad global a un año de seguimiento y de rehospitalización (15).

Implicaciones de los resultados de beneficio cardiovascular de los ensayos clínicos contemporáneos

Agonistas del receptor de GLP-1 (péptido tipo 1 similar al glucagón)

Siete estudios clínicos han evaluado los efectos de este grupo de medicamentos en eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes de alto riesgo cardiovascular. El estudio ELIXA (por sus siglas en inglés) se realizó en 6068 pacientes de los cuales todos tenían enfermedad cardiovascular previa. El medicamento no fue inferior ni afectó los puntos evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable) en pacientes posterior a sufrir un evento coronario agudo (16). En el estudio EXSCEL (por sus siglas en inglés) que avaluó la seguridad del medicamento exenatida, se aleatorizaron 14 752 pacientes de los cuales el 73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular. Los resultados mostraron no inferioridad en comparación con placebo con respecto a los resultados primarios evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal), con una tendencia numérica pero no significativa de disminución del 14 % en cuanto a estos para el grupo de tratamiento activo (17). En un análisis con intención a tratar, se evidenció una reducción importante en la mortalidad por todas las causas del 14 %, pero este resultado es considerado exploratorio. Para los pacientes del grupo de enfermedad cardiovascular conocida, mostraron una reducción relativa del riesgo del 10 % en el resultado primario (HR 0,9 IC 95 % 0,816-0,999). En el estudio LEADER (por sus siglas en inglés), 9340 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (81 % con enfermedad cardiovascular previa) se aleatorizaron a recibir liraglutide o placebo. Todos los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución y factores de riesgo cardiovascular bien controlados. Después de 3,1 años de seguimiento, el medicamento se asoció a una disminución del compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal y enfermedad cerebrovascular (ECV) no fatal en un 13 %. Además, el medicamento disminuyó la muerte cardiovascular y la muerte global en el 22-15 %, respectivamente, con una disminución no significativa de los eventos de infarto y cerebrovasculares (18). Los análisis secundarios mostraron además tasas menores de desarrollo y progresión de enfermedad renal en el grupo de tratamiento activo. El estudio SUSTAIN-6 (por sus siglas en inglés), un ensayo clínico de fase III, aleatorizó 3297 pacientes diabéticos y de alto riesgo cardiovascular (73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular) a recibir semaglutida o placebo. Después de 2,1 años de seguimiento, el grupo de tratamiento activo mostró una disminución del 26 % en desenlaces MACE (por sus siglas en inglés; los cuales eran infarto no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) que fue dirigido en gran medida por una disminución del 39 % de eventos cerebrovasculares no fatales. También se encontró una reducción numérica no significativa de los eventos de infarto de miocardio. Además, los pacientes tuvieron reducción de los resultados secundarios de seguridad renal (19). En el experimento clínico de fase III PIONEER-6 (por sus siglas en inglés), 3182 pacientes de los cuales el 35 % tenían historia de enfermedad cardiovascular se aleatorizaron a la forma oral del compuesto comparado de nuevo con placebo. Se encontró que el medicamento fue no inferior y el grupo de tratamiento tuvo menos riesgo de muerte cardiovascular (12 eventos vs. 30 eventos placebo) y muerte global (23 eventos vs. 45 eventos placebo) en un seguimiento de 16 meses; sin embargo, por razones no claras, los pacientes del grupo de semaglutida presentaron un aumento de complicaciones en retina, lo que incluía hemorragia vítrea, ceguera y requerimiento de fotocoagulación o agentes intravitreos (20). El estudio Harmony (por sus siglas en inglés) aleatorizó 9463 pacientes de los cuales todos tenían historia de enfermedad cardiovascular a recibir albiglutida o placebo; aquí se presentó una disminución del 22 % en el compuesto de resultados cardiovasculares mayores (MACE) y de la tasa de infartos en un 25 % (21). Los metanálisis de los estudios anteriores muestran que este grupo de medicamentos disminuye MACE en un 12 % (HR 0,88 IC 95 % 0,84-0,94) (35). El estudio de seguridad de la dulaglutida REWIND (por sus siglas en inglés), realizado para evaluar los MACE en 9901 pacientes (31 % con historia de enfermedad cardiovascular) en comparación con placebo con una mediana de seguimiento de 5,4 años, encontró una disminución del 22 % del grupo de manejo activo (HR 0,88 IC 95 % 0,79-0,99) (23).