- -
- 100%
- +
Посев мокроты не является ни чувствительным, ни специфичным для диагностики АБПА.
Иммунологическая реактивность против антигенов Aspergillus устанавливается по различным показателям, из которых наиболее дискриминативными являются уровень общего IgE в сыворотке, уровень общего А. fumigatus-специфического IgE в сыворотке и кожная инъекционная проба с рекомбинантными антигенами А. fumigatus (rAspf). У пациентов с активным заболеванием наблюдаются повышенные уровни общего IgE в сыворотке. При MB уровень общего IgE в сыворотке более 500 МЕ/мл может считаться диагностическим, но описаны случаи с более низким уровнем общего IgE[179]. Отличить пациентов с ассоциированным АБПА от пациентов без ассоциированного АБПА могут помочь уровни A. fumigatus-специфического IgE[180]. При проведении кожной инъекционной пробы пациенты, страдающие MB в сочетании с АБПА, реагировали по крайней мере на один из двух антигенов rAspf, в отличие от пациентов без АБПА[181]. Серийные определения уровня общего IgE и общего A. fumigatus-специфического IgE в сыворотке также очень полезны для мониторинга «вспышек АБПА»[182]. Биологическая диагностика АБПА может быть улучшена за счет комбинирования различных маркеров[183].
3.2. Лечение
Основными целями лечения являются выявление потенциальных источников заражения в окружающей среде, контроль астматических явлений, быстрое обнаружение, лечение обострений и профилактика дальнейшего поражения легких. Фармакологические вмешательства включают назначение кортикостероидов системного действия, противогрибковых препаратов и антител к IgE.
К сожалению, оральные кортикостероиды остаются краеугольным камнем терапии по причине их мощных противовоспалительных свойств. У пациентов с бронхиальной астмой наиболее широко используемая схема лечения включает назначение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут в течение 2 недель с последующим переходом на введение препарата через день и медленным снижением дозы в течение 3–6 месяцев. Для пациентов с MB унифицированный протокол лечения отсутствует; в некоторых сообщениях описано назначение более высокой начальной дозы преднизона, составляющей 1–2 мг/ кг/сут[184]. Проводится наблюдение за клиническими и биологическими реакциями; снижение уровня общего IgE в сыворотке более чем на 35 % указывает на ремиссию. После отмены оральных стероидов наблюдают за состоянием пациентов на предмет клинической и биологической ремиссии. Ежемесячную внутривенную пульс-терапию применяли с целью ограничения побочных эффектов [28, 29], для лечения рецидивов[185] или в случае обострений, угрожающих жизни[186][187]. Представляется, что пациентам, страдающим MB со стероидзависимым АБПА, показано назначение препаратов через день для уменьшения побочных эффектов.
По мнению специалистов, ингаляционные кортикостероиды в качестве монотерапии позволяют лишь обеспечить контроль бронхиальной астмы, но не являются средством для лечения АБПА[188].
Роль противогрибковых препаратов в лечении АБПА остается спорной. Их часто комбинируют с оральными кортикостероидами. Полагают, что они уменьшают грибковую нагрузку, ограничивают воспалительную реакцию и таким образом обеспечивают стероидсберегающий эффект; однако до настоящего времени не проведено рандомизированных контролируемых исследований[189]. На практике противогрибковые препараты (в частности, итраконазол) часто назначают в дозе 5 мг/кг/сут в течение 3–6 месяцев[190].
Итраконазол имеет ограниченную биодоступность при назначении внутрь, и только примерно у 50 % пациентов с MB достигаются терапевтические уровни в крови[191]. Субтерапевтические уровни создают как отсутствие терапевтического эффекта, так и развитие резистентности. Итраконазол может вызывать выраженные побочные эффекты (например, фоточувствительность, токсическое воздействие на печень), а также обусловливает значимые межлекарственные взаимодействия[192]. Как сильный ингибитор CYP3A4 (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков), препарат может значимо снизить метаболический клиренс оральных и ингаляционных кортикостероидов. В действительности «стероид-сберегающий» эффект может быть обусловлен ингибированием метаболизма кортикостероидов[193]. Имеются сообщения о ятрогенном синдроме Кушинга и/или недостаточности надпочечников у пациентов с MB, получавших лечение азолами и ингаляционными кортикостероидами одновременно и в течение длительных периодов. Для лечения пациентов, страдающих MB с АБПА, также применяли азолы второго поколения – вориконазол и позаконазол. Фармакокинетика, межлекарственное взаимодействие и профиль побочных эффектов были сходными с наблюдавшимися при применении итраконазола. У пациентов с MB, страдающих АБПА, омализумаб – моноклональное антитело против IgE – применяли дополнительно или в качестве альтернативы пероральным кортикостероидам и противогрибковым препаратам. Результаты оказались в целом обнадеживающими: отмечено уменьшение симптоматики, улучшение функции легких, снижение частоты госпитализаций и обострений и, что самое важное, уменьшение дозы или даже отмена оральных кортикостероидов. Однако анти-lgE антитела не являются эффективными у всех пациентов, кроме того, имеется тенденция к занижению числа случаев неэффективности в исследованиях[194]. Ожидаются результаты эксплоративного рандомизированного исследования с целью оценки эффективности омализумаба у больных, страдающих MB с АБПА; до получения таких результатов стандартное применение омализумаба не рекомендовано[195].
Другие терапевтические подходы включают небулизацию амфотерицина В для лечения острого АБПА или поддержания ремиссии. Многообещающими являются также лекарственные формы итраконазола в виде сухого порошка.
4. Прогрессирующая дыхательная недостаточность
Дыхательная недостаточность является большой проблемой и частым осложнением у пациентов с MB. Острые и хронические легочные инфекции и воспаление приводят к прогрессирующему повреждению легких, бронхоэктазам и фиброзу[196]. В результате этих изменений возникает гипоксемия. Гипоксемию определяют как снижение парциального давления кислорода в крови человека, дышащего комнатным воздухом, менее 60 мм рт. ст., или как снижение измеренной чрескожным методом сатурации кислородом, менее 90 %. Развитие гипоксемии может приводить к легочной гипертензии, что коррелируете менее благоприятным исходом[197][198]. За последние десятилетия разработано несколько лечебных ресурсов, многие из которых общеприняты для лечения пациентов с MB, страдающих легочной или вентиляционной недостаточностью. Лечение начинают с кислородной дотации с последующей НВЛ (неинвазивной вентиляцией легких). Новыми возможностями являются экстракорпоральная поддержка легких (ECLA) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЕСМО), которые обычно используют как переходный этап к трансплантации легких.
4.1. Лечение
У большинства пациентов с MB кратковременная кислородотерапия впервые становится необходимой ночью, во время обострения или физической нагрузки. Кратковременную терапию заменяют длительной терапией, когда кислород становится необходимым в покое. В Кокрановском обзоре был оценен исход кратковременной и длительной кислородотерапии у пациентов с MB[199]. Интересно, что длительная дотация кислорода не оказала значимого эффекта на продолжительность жизни, смертность, вызванную патологией легких или сердца, но улучшила регулярную посещаемость школы и работы. Дополнительная оксигенотерапия во время сна вызывала повышение сатурации кислородом, но с отрицательным эффектом в виде слабой гиперкапнии[200]. У этих пациентов качественные показатели сна значимо не изменялись. Во время физической нагрузки кислородотерапия значимо повышала сатурацию кислородом и увеличивала длительность физической нагрузки. К сожалению, дополнительная кислородотерапия во время физической нагрузки приводила к небольшому повышению уровня углекислоты в крови[201].
В то время как гипоксемия при MB является следствием поражения легких и снижения потребления кислорода, длительная гиперкапния дополнительно к гипоксемии является признаком дыхательной недостаточности и указывает на следующую стадию в направлении к конечной стадии заболевания. В это время специалисты группы, оказывающей медицинскую помощь при MB, должны обсудить возможность НВЛ[202]. Рекомендуемым и предпочтительным способом НВЛ у пациентов с MB является метод вентиляции с поддержкой давлением при двухуровневом положительном давлении в дыхательных путях[203][204], но для некоторых больных и в некоторых клинических ситуациях может быть подходящей вентиляция с контролем по давлению и постоянным положительным давлением в дыхательных путях[205][206]. Вентиляция с поддержкой давлением отличается от других режимов аппарата ИВЛ возможностью варьировать время вдоха при каждом дыхательном цикле, что позволяет обеспечить хорошее соответствие паттернам спонтанного дыхания пациента. Кроме того, на длительность вдоха может влиять чувствительный инициируемый пациентом триггер, сигнализирующий о реализации поддержки давлением на вдохе, и снижение инспираторного потока, заставляющее аппарат ИВЛ перейти к выдоху[207].
Для обеспечения комфорта пациента у лиц с MB большинство клиницистов используют для НВЛ назальные интерфейсы. При применении назальных масок пациент может кашлять и отхаркивать мокроту без перерывов в вентиляции, что является одним из самых важных преимуществ. К начальному применению НВЛ существуют два возможных подхода: начать с низкого инспираторного давления (8-10 см вод. ст.) и постепенно повышать его с учетом переносимости пациентом или начать с более высокого инспираторного давления (20 см вод. ст.) и регулировать в его сторону понижения[208].
В острых ситуациях может быть показана инвазивная механическая вентиляция, но прогноз в этом случае является очень неблагоприятным. В исследовании, проведенном Эфрати и соавт. (Efrati et al.), у пациентов, поступивших в ОИТ и получавших лечение путем механической вентиляции по поводу острой дыхательной недостаточности или в период ожидания трансплантации легких, была установлена смертность, равная 94 %, по сравнению с 30 % в группе пациентов, получавших НВЛ[209]. Но существуют различия между больными, переводимыми в ОИТ. При переводе по поводу обратимых легочных и внелегочных осложнений в условиях ОИТ может быть оказана соответствующая помощь. Например, при эндотрахеальной интубации по причине кровохарканья и пневмоторакса прогноз благоприятен[210]. Поскольку многие пациенты с MB получают НВЛ в качестве переходного этапа перед трансплантацией легких, клиницистам следует подумать о перспективе больного, если НВЛ окажется неэффективной. С пациентом и его семьей, а также с коллегами в ОИТ следует обсудить разные процедуры, от доступности которых зависят перспективы. В центрах, где проводится трансплантация легких, стандартно имеются средства для инвазивной механической вентиляции, ECLA и ЕСМО, но это должно быть резервным показанием, поскольку вентиляцию экстракорпоральными аппаратами можно проводить лишь в течение ограниченного времени. В настоящее время ЕСМО в состоянии бодрствования со спонтанным дыханием является новой и перспективной стратегией для переходного периода[211][212]. Пациенты способны кашлять и отхаркивать самостоятельно или с помощью физиотерапевтов и выполнять активные движения ногами и руками для стабилизации функции и силы мышц. Поскольку это является резервной терапией и доступно только в специализированных центрах, следует разработать новую систему назначения трансплантации легких, чтобы пациенты с MB получали орган до достижения ими стадии терминальной дыхательной недостаточности и необходимости ECLA. В заключение следует отметить, что для оказания помощи при прогрессирующей дыхательной недостаточности у пациентов с MB существует широкий спектр возможностей, включающий кислородотерапию, НВЛ, механическую вентиляцию, ECLA и ЕСМО. Обязательным условием для применения этих аппаратов является «стандартная рабочая процедура», принятая в группе специалистов, оказывающих помощь пациентам с MB, и подключение ОИТ и центра трансплантации к лечению конечной стадии заболевания легких при MB.
Глава 3
Усложнение проблем, обусловленных МВ: новые инфекции, нетуберкулезные микобактерии и грибковые
Anne Prevotat, Marianne Skov, Tacjana Pressler
Введение
При муковисцидозе (MB) сложность заболевания меняется по мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни популяции пациентов. Помимо классических легочных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, важными факторами, влияющими на течение болезни, стали другие патогенные микроорганизмы, в том числе нетуберкулезные микобактерии и грибы. В настоящей главе описываются эти новые патогенные микроорганизмы, инфицирующие легкие при MB, и обсуждаются проблемы, которые они создают для клиницистов и пациентов.
1. Новые инфекции
Специфическая подгруппа микроорганизмов, которые обычно инфицируют нижние дыхательные пути лиц, страдающих MB, со временем претерпела эволюцию. Когда в 1938 г. MB впервые был признан отдельной нозологической формой, его связывали преимущественное легочными инфекциями, обусловленными S. aureus[213][214]. После появления пенициллина детям с MB и стафилококковыми инфекциями впервые стали назначаться эффективные противомикробные препараты, при этом были получены впечатляющие клинические ответы[215]. В 1950-е и 1960-е гг. важным патогенным микроорганизмом при MB был признан P. aeruginosa[216]. Организмы комплекса Burkholderia cepacia, ранее именовавшиеся Pseudomonas cepacia, стали известными в 1970-е гг., и они обусловливали быстрое снижение функции легких и повышение смертности[217]. С годами было достигнуто значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни при MB, но такое долголетие сопровождалось выявлением все более широкой и сложной группы микроорганизмов, которые инфицируют дыхательные пути при MB, изменяя эпидемиологию инфекции дыхательных путей у пациентов, страдающих MB[218][219].
Помимо развития мультирезистентности патогенных микроорганизмов, часто встречающихся при MB, таких как P. aeruginosa, все более распространенными становятся несколько новых, изначально резистентных видов грамотрицательных микроорганизмов, таких как Stenotrophomonas malto philia, Ach ro то bacter (Alcaligenes) xylosoxidans, некоторые виды Ralstonia и микробы нового рода Pandoraea. Многие из этих патогенных микроорганизмов являются близкородственными и имеют сходные фенотипы, что делает затруднительной точную их идентификацию лабораторными методами; в то время как некоторые выступают безусловно патогенными[220][221], роль других в патогенезе заболевания легких при MB еще не ясна.
1.1. Комплекс Burkholderia cepacia
Когда в 1992 г. род Burkholderia получил свое название, он состоял из семи видов. С тех пор в ходе дальнейших таксономических исследований были идентифицированы многочисленные дополнительные виды Burkholderia[222]. В настоящее время род включает более 60 видов, большинство из которых обнаружены в природной окружающей среде и не являются патогенными для здоровых людей. Однако несколько видов способны вызывать хронические и часто тяжелые инфекции дыхательных путей у людей, страдающих MB[223][224].
По имеющимся данным, распространенность (в 2010 и 2012 гг.) хронической инфекции, вызванной Burkholderia, в популяции пациентов с MB, посещающих различные центры по лечению MB, варьируется от 0 до 13 %[225][226]. Примерно у 20 % пациентов с MB, инфицированных Burkholderia, этот микроорганизм вызывает летальное заболевание, называемое «цепация-синдромом». При этом синдроме у пациентов развиваются инфекции дыхательных путей с быстрым снижением функции легких и частой бактериемией, что очень необычно для пациентов с MB. Полагают, что видом, входящим в этот комплекс и являющимся основной причиной цепация-синдрома, является В. cenocepacia, хотя с синдромом также связывали В. multivorans и В. dolosa[227][228]. В. cenocepacia или В. multivorans выделены в 80 % случаев инфекций, вызванных комплексом В. cepacia у пациентов с MB[229]. Все эти клоны могут передаваться от человека к человеку, хотя многие пациенты имеют уникальные клоны, которые, вероятно, могли быть получены из окружающей среды[230][231]. Признание эпидемического распространения и увеличение смертности, связанной с эпидемическими штаммами, привели в 1990-х гг. к политике строгой сегрегации в отделениях клиник[232][233].
Поскольку В. cepacia и В. multivorans коррелируют с более быстрым снижением функции легких и высокой смертностью и часто являются панрезистентными к противомикробным препаратам, для пациентов с MB, инфицированных этими бактериями, методом лечения, спасающим жизнь, обычно считалась трансплантация легкого. В последующем было выявлено, что у больных, страдающих MB, с хронической инфекцией, вызванной В. cenocepacia, смертность после трансплантации легких была выше по сравнению с пациентами с MB, перенесшими трансплантацию, но инфицированными другими бактериями. У некоторых больных, инфицированных В. cenocepacia, в ранний посттрансплантационный период развивался сепсис с положительным результатом посева крови[234][235]. В результате большинство центров больше не предлагают трансплантацию легких пациентам с MB, инфицированным В. cenocepacia.
Лечение хронической инфекции, вызванной Burkholderia, является трудным в связи с высоким уровнем резистентности к антибиотикам. Было предложено лечение несколькими антибиотиками в комбинации с иммуносупрессивными препаратами[236]. В недавних исследованиях комбинация ингаляционного амилорида и тобрамицина не позволила провести эрадикацию В. dolosa[237], и не удалось показать эффективность ингаляции азтреонама при лечении инфекции, вызванной этими микроорганизмами[238]. Инфекции, обусловленные комплексом В. cepacia, представляют значительную проблему для клиницистов, занимающихся диагностикой и лечением MB, и пациентов с MB. Проблема контроля и лечения этих инфекций становится все более значимой по мере старения популяции пациентов с MB. Существует очевидная необходимость клинических испытаний с целью оценки эффективности различных схем применения антибиотиков у пациентов с MB, инфицированных микроорганизмами комплекса В. cepacia[239].
1.2. Achromobacter xylosoxidans
Achromobacter xylosoxidans представляет собой обитающую в водной среде грамотрицательную бациллу, которая является патогенным микроорганизмом для организмов-хозяев с нарушением иммунитета. Как и в случае видов Burkholderia и Stenotrophomonas, ее трудно точно идентифицировать, а ее номенклатура является запутанной. В настоящее время распространенность A. xylosoxidans при MB лежит в диапазоне от 2 до 11 %[240], и, по-видимому, она возрастает[241][242]. Сообщалось о перекрестном заражении пациентов с MB, инфицированных и не инфицированных Achromobacter[243][244]. Виды Achromobacter характеризуются множественной резистентностью к лекарственным препаратам даже во время первого инфицирования, и в ходе течения хронической инфекции частым является развитие дальнейшей устойчивости к антибиотикам[245][246].
Клиническую значимость инфекции, вызванной Achromobacter, трудно доказать[247], но сообщалось о ее корреляции с острыми обострениями[248]. Хроническая инфекция, обусловленная A. xylosoxidans, коррелировала с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, сходными с концентрациями, наблюдаемыми у пациентов, страдающих хронической инфекцией, вызванной Burkholderia или P. aeruginosa, что указывает на развитие в организме воспалительной реакции. Опубликовано всего несколько исследований, давших противоречивые результаты, относительно эффектов хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans, на течение болезни легких при MB[249][250].
Однако имеется несколько сообщений о конкретных случаях, в которых описаны пациенты с быстрым снижением функции легких и ухудшением клинического состояния после развития хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans[251][252]. Были выявлены заметные генетические корреляции между штаммами, выделенными у одних и тех же пациентов в разное время, а также корреляция между генетическими профилями штаммов A. xylosoxidans и клиническим течением болезни легких при MB, а также способность штаммов A. xylosoxidans вызывать персистирующую инфекцию[253].
1.3. Stenotrophomonas maltophilia
S. maltophilia представляет собой аэробную грамотрицательную палочку, которая впервые была выделена в 1943 г. и названа Bacterium bookeri. В 1961 г. она формально была классифицирована как Pseudomonas maltophilia, в 1981 г. после дальнейшего таксономического анализа была переименована в Xanthomonas maltophilia и наконец, в 1993 г., повторно классифицирована как S. maltophilia. Распространенность S. maltophila варьирует от 3 до 20 %[254]. Такая вариабельность распространенности может отражать различия в способности идентифицировать организм в разных клинических лабораториях. Неясно, просто ли S. maltophilia колонизирует легкие людей с MB без развития неблагоприятного эффекта, или микроорганизм вызывает истинную инфекцию, ведущую к воспалению легких и клиническому ухудшению. Применение стероидов или антисинегнойных препаратов, включая хинолоновые антибиотики и ингаляционные аминогликозиды, определено как фактор риска заражения S. maltophilia. При исследовании эффекта вызванной S. maltophilia хронической инфекции, производимого на функцию легких и клиническое состояние пациентов с MB, результаты оказались противоречивыми: установлено, что у больных с хронической инфекций, обусловленной S. maltophilia, имеют место более низкие уровни функции легких и повышенный риск обострения заболевания легких по сравнению с контрольными лицами, не страдающими хронической инфекцией, вызванной S. maltophilia, однако не был продемонстрирован отрицательный клинический эффект, связанный с развитием хронической инфекции, обусловленной S. maltophilia.
1.4. Другие микроорганизмы
Иногда в секрете дыхательных путей пациентов, страдающих MB, выявляют ряд других микроорганизмов. Некоторые из них представляют собой бактерии, обитающие в окружающей среде, которые редко вызывают инфекции, в то время как другие являются компонентами нормальной микрофлоры человека.
1.4.1. Pandoraea apistaPandoraea представляет собой недавно описанный род грамотрицательных бацилл, обитающих в окружающей среде. Видом, наиболее часто ассоциированным с MB, является Р. apista, хотя у пациентов с MB при посеве также были выделены другие виды[255]. Имеются ограниченные данные о клиническом значении инфицирования Pandoraea у пациентов с MB, но эту бактерию связывают с хронической инфекцией, распространением от пациента к пациенту и быстрым ухудшением состояния легких[256][257][258].
1.4.2. Inquilinus limosusРод Inquilinus был описан в 2002 г. после всесторонней таксономической оценки изолятов из мокроты пациентов с MB[259]. Этот организм способен к хронической персистенции в дыхательных путях пациентов с MB и может приобретать мукоидный фенотип. В одном исследовании образцов мокроты, взятых у детей и взрослых с MB, распространенность I. limosus составила 4,9 % у взрослых и 1,2 % у детей[260]. Клиническое значение данной бактерии остается неясным, но в одном сообщении первичное инфицирование I. limosus коррелировало с ухудшением состояния дыхательных путей у одного пациента[261][262].
1.4.3. Ralstonia spp.Другая группа грамотрицательных бацилл, иногда выделяемых у лиц, страдающих MB, принадлежит к роду Ralstonia. И в данном случае идентификация этих бактерий может быть проблематичной, но существует перспектива, что новые молекулярные подходы дадут более удовлетворительные результаты[263]. Клиническое значение бактерий Ralstonia при MB остается неясным.
1.4.4. Анаэробные бактерииВ секрете дыхательных путей при MB напряжение кислорода является низким[264][265], что указывает на наличие ниши, пригодной для роста анаэробных бактерий, и в ряде сообщений указано, что анаэробные бактерии действительно присутствуют в дыхательных путях при MB[266]. Все микроорганизмы, обычно считающиеся принадлежащими к нормальной микрофлоре ротоглотки (Prevotella, Veillonella и группа Streptococcus anginosus), обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с MB[267]. Микробные сообщества являются удивительно стабильными, даже после повторных курсов противомикробной терапии[268]. Анаэробы, выявленные в мокроте путем секвенирования, коррелировали с меньшей выраженностью воспаления и лучшей функцией легких по сравнению с Pseudomonas на раннем этапе обострения[269]. Необходимы новые терапевтические подходы, нацеленные на модулирование бактериальных сообществ дыхательных путей, и они могут привести к большей эффективности лечения болезни легких при MB[270][271].