Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

Если у пациента есть хроническая синегнойная инфекция, то для предотвращения ее обострения при возникновении острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин.

5. Микробиологический статус больного

Подходы к терапии инфекции Pseudomonas aeruginosa являются наиболее разработанными. Тактика определяется микробиологическим статусом пациента. Pseudomonas aeruginosa может персистировать, элиминировать и вновь колонизировать дыхательные пути, приводить к формированию хронической инфекции, что характеризуется повторными позитивными культурами и повышением уровня специфических антисинегнойных антител.

С практической точки зрения наиболее приемлемыми являются критерии, предложенные Lee и со-авт. в 2003 г. [40], согласно которым выделено 4 группы больных в соответствии с результатами бактериологического исследования микрофлоры дыхательных путей за последние 12 месяцев:

• к больным с хронической синегнойной инфекцией отнесены пациенты, у которых Pseudomonas aeruginosa идентифицировалась более чем в 50% образцов мокроты или фарингеальных смывах в течение предшествующих 12 месяцев;

• больные с интермиттирующим высевом Pseudomonas aeruginosa в случае высева синегнойной палочки менее чем из 50% биообразцов в течение предшествующих 12 месяцев;

• пациенты, свободные от Pseudomonas aeruginosa, при отсутствии высева в течение 12-ти последних месяцев, но при наличии анамнеза ее предшествующей колонизации;

• больные, которые никогда не были инфицированы Pseudomonas aeruginosa.

В клинической практике выделяют больных с первым высевом Pseudomonas aeruginosa.

Необходимым условием для применения этих критериев является регулярный, не реже одного раза в 3 месяца, бактериологический контроль микрофлоры дыхательных путей больного. Микробиологический статус в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность терапии, режим бактериологического контроля.

6. Назначение антибиотиков для первичной эрадикации

В настоящее время разработана эрадикационная терапия для Pseudomonas aeruginosa при первом высеве, однако рекомендации ряда стран значительно различаются [42–44]. Аналогичная ситуация имеет место при первом высеве MRSA, Burkholderia cepacia сomplex, Аchromobacter (Alcaligenes) spp. Терапия (ее характер и пути введения антимикробных средств) определяется состоянием больного и выраженностью обострения хронического бронхолегочного процесса. В дальнейшем микробиологический анализ мокроты у больных МВ проводится ежемесячно.

При повторных высевах – тактика ведения, как при первичном высеве.

7. Назначение антибиотиков для лечения хронической инфекции (контроль за инфекцией)

Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты, описанные в разделах, посвященных определенному виду инфекции. Применяется длительное профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против Pseudomonas aeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического бронхолегочного процесса, снижении функции легких курсом 2 недели и более. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмму у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца.

8. Назначение антибиотиков при обострении бронхолегочного процесса

Выбор антибиотика для лечения обострения бронхолегочного процесса определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам, тяжестью состояния.

9. АБТ при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно 2 недели и более у разных больных может варьироваться от 1–2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними [1, 9, 18, 19, 45, 46].

Чаще применяются противостафилококковые антибиотики для приема внутрь (оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколения, макролиды, ко-тримоксазол, рифампицин).

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколения парентерально (Табл. 1). Фармакокинетические особенности цефтриаксона лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса с помощью введения внутривенно.

Haemophilus influenzae может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ, особенно в раннем возрасте. Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне вирусных респираторных инфекций у больных МВ. В связи с этим АБТ рекомендуется с профилактической целью при острых респираторных инфекциях у больных МВ как без признаков обострения бронхолегочного процесса, так и при его обострении. Длительность курса обычно составляет 14 дней. Применяется один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин/клавулановая кислота, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол – согласно антибиотикограмме. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АБТ внутривенно (цефтриаксон и другие цефалоспориновые антибиотики).

При обострении бронхолегочного процесса или в период респираторных инфекций возможно ингаляционное применение ацетилцистеина-тиамфеникола. Доказательных исследований не проводилось (уровень доказательности – D).

Таблица 1. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Примечание: * Джозамицин назначается только при стафилококковой инфекции.

10. АБТ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно повысились с появлением новых антибиотиков (АМГ, пенициллинов, цефалоспоринов 3–4-го поколения, фторхинолонов, карбапенемов), активных против Pseudomonas aeruginosa (Табл. 2).

Таблица 2. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

10.1. Внутривенная антибиотикотерапия при Pseudomonas aeruginosa-инфекции

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся обычно внутривенно. Внутривенная АБТ показана:

1. При обострении бронхолегочного процесса.

2. У больных без признаков обострения бронхолегочного процесса:

• при первых высевах из мокроты Pseudomonas aeruginosa в целях предупреждения развития хронической синегнойной инфекции (при отсутствии ингаляционных антисинегнойных антибиотиков);

• больным с хронической синегнойной инфекцией и рецидивирующими обострениями в целях предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса и снижения функции легких.

При внутривенной АБТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами [1, 9, 18, 19, 45, 46]:

1) терапия обычно проводится двумя антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности;

2) для меньшей травматизации больного при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими катетерами (реже – центральными катетерами или имплантируемыми устройствами для венозного доступа (Portacaths);

3) препараты первой линии: цефалоспорины 3–4-го поколения (цефтазидим или цефепим) + АМГ (тобрамицин или амикацин);

4) препараты второй линии: карбапенемы (меропенем и др.) + АМГ (тобрамицин или амикацин);

5) альтернативные комбинации: тобрамицин + пиперациллин/тазобактам или амикацин + тиенам;

6) внутривенная комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется;

7) длительность лечения составляет 14–21 день и более;

8) для избежания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием АМГ. При использовании АМГ рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 ч после первого введения. При применении высоких доз АМГ определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1–2 раза в неделю.

10.2. Таблетированная антибиотикотерапия при Pseudomonas aeruginosa-инфекции

В настоящее время эффективным антибиотиком для приема внутрь против P. aeruginosa является ципрофлоксацин из группы фторхинолонов, успешно применяемый при синегнойной инфекции у больных МВ. Применение ципрофлоксацина (левофлоксацина) внутрь после курса внутривенной антибиотикотерапии позволяет улучшить и пролонгировать клинический эффект. Эффективно сочетание с ингаляционными антибиотиками – как для лечения легких обострений легочной инфекции, так и для эрадикации возбудителя [22, 47–50]. Для монотерапии хронической инфекции доказательств недостаточно [20].

10.3. Ингаляционная терапия синегнойной инфекции

При аэрозольном пути доставки антибиотиков лекарственное средство попадает непосредственно в просвет бронхов. При этом в бронхиальном секрете создаются высокие концентрации препарата при низком их уровне в сыворотке крови [17–20], что дает дополнительные возможности для преодоления часто наблюдаемой при МВ антибиотикорезистентности. Ингаляционная АБТ назначается как самостоятельно, так и в комбинации с внутривенной и оральной антимикробной терапией [51, 52].

С учетом низких уровней антибиотиков в сыворотке крови при аэрозольном пути доставки препарата риск развития системных побочных эффектов ничтожен даже при длительном лечении и применении высоких доз (тобрамицин 400–600 мг) [19].

Бронхиальный секрет снижает равномерность поступления лекарства в просвет бронхов, а соответственно, и эффективность лечения. Поэтому при незначительной продукции мокроты у более сохранных больных ингаляции антибиотиков более эффективны. В этом контексте очевидна и необходимость сочетания аэрозолей антибиотиков с применением бронхо- и муколитиков, кинезитерапией [17–20].

Тобрамицин. Аминогликозид тобрамицин – это антибактериальный препарат, который ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S. Он эффективен против большинства грамотрицательных бактерий. Применение тобрамицина для ингаляций у больных МВ является оправданным с точки зрения доказательной медицины и рекомендовано международными Руководствами по лечению инфекции легких, вызванной Pseudomonas aeruginosa [19, 20, 26, 27]. Зарегистрированные на территории РФ ингаляционные тобрамицины рекомендованы также Европейским консенсусом (пересмотр 2014 г.) и Федеральным агентством по надзору за качеством лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA, США): в форме раствора для ингаляций – Брамитоб (тобрамицин, раствор для ингаляций 300 мг/4 мл, производства «Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия) и порошка – Тоби Подхалер 112 мг («Новартис Фарма»). Осмолярность препарата Брамитоб, приближенная к физиологическому уровню секрета бронхов у пациентов с МВ, позволяет снизить риск бронхоспазма при ингаляции препарата [53]. Разработанная в последние годы и зарегистрированная инновационная форма тобрамицина в виде порошка для ингаляций сокращает время, необходимое для ингаляции, и не требует стерилизации ингаляционного оборудования [54]. Нежелательные явления, связанные с применением ингаляционного тобрамицина, в большинстве случаев наблюдаются со стороны органов дыхания. Чаще возникновение кашля отмечается при использовании тобрамицина в форме порошка для ингаляций [54]. Применение бронхолитиков помогает нивелировать возникающие нежелательные явления.

Тобрамицин-Гобби (ООО «Генфа») зарегистрирован в РФ.

Колистиметат натрия – это циклический полипептидный антибиотик, производное Bacillus polymyxa varietas colistinus, относится к группе полимиксинов. Благодаря своей катионной природе полимиксиновые антибиотики способны повреждать клеточные мембраны и проявляют бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий. Важной особенностью является практически полное отсутствие развития резистентности Pseudomonas aeruginosa к препарату даже при длительном его применении [19, 22, 46].

Пациенты с МВ в целом хорошо переносят колистиметат натрия, однако нередко наблюдается бронхоконстрикция, особенно у больных с астмой или гиперреактивностью дыхательных путей. Необходимо проводить ингаляцию колистиметата натрия сразу после разведения, поскольку по прошествии длительного времени препарат гидролизуется с образованием оснований колистина А (полимиксин Е1) и колистина Б (полимиксин Е2) [55].

В наcтоящее время возможно применение нескольких схем ведения пациентов при Pseudomonas aeruginosa-колонизации: с применением ингаляционных тобрамицинов (например, в комбинации с ингаляционным тобрамицином в форме раствора – Брамитоб) или с колистиметатом натрия (Колистин) в сочетании с оральным ципрофлоксацином [18, 19, 22, 46].

10.4. Первичная эрадикация Pseudomonas aeruginosa

Исследования показали, что хроническая инфекция Pseudomonas aeruginosa ведет к необратимому повреждению легочной ткани, что влечет за собой прогрессирующее снижение респираторной функции, нутритивную недостаточность, высокую смертность [15]. Убедительно доказано клиническое преимущество ранней эрадикации Pseudomonas aeruginosa и превентивных мер профилактики хронической инфекции [9, 51-61].

Успех первичной эрадикации Pseudomonas aeruginosa составляет в среднем 81,2% (от 63 до 100%, по результатам различных исследований) [18, 42, 43, 62-66]. Получены убедительные доказательства, что первичная эрадикация Pseudomonas aeruginosa является эффективной, но ни один режим не является предпочтительным ввиду высокой эффективности [9]. Лечение максимально эффективно при его проведении в течение 4 недель после выявления Pseudomonas aeruginosa [64, 65]. В нашей стране длительное время с целью эрадикации использовали курс тобрамицина (28 дней) в ингаляциях или сочетание ингаляционного колистина с ципрофлоксацином в течение 1-3 месяцев. Однако исследования последних лет и их обобщающие зарубежные консенсусы показали, что более эффективны пролонгированные курсы антибактериальной терапии до 6-12 месяцев (Табл. 3) [9, 18, 62, 67, http://www.rbht.nhs.uk/patients/condition/cystic-fibrosis/cf-centre/, http://ecysticfibrosisreview.org/ index.html, http://cfmedicine.com/cfdocs/cftext/pseudomonaseradication.htm].

Рекомендуется использование раствора для ингаляций (Брамитоб, 300 мг/4 мл) в суточной дозе 600 мг или, при условии возможности обеспечения пациентом эффективного инспираторного потока более 30 л/мин, препарата Тоби Подхалер. Оба препарата одобрены FDA, США. Трехмесячные курсы раствором колистиметата натрия (Колистин) 2-4 млн ЕД/24 ч. Выбор схемы терапии определяется индивидуальными особенностями и возможностями организовать терапию.

Внутривенная АБТ может c успехом использоваться для эрадикации Pseudomonas aeruginosa при совпадении первичного высева с обострением бронхолегочного процесса, отсутствии возможности организовать ингаляционную терапию. Добавление системного антибиотика целесообразно при недостаточно отработанной технике ингаляций у маленьких детей. Следует принимать во внимание и вопросы безопасности. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с сохранной функцией почек ингаляционное применение тобрамицина 600 мг в сутки признано безопасным [68]. Установлено, что эрадикационая терапия не всегда бывает успешной [67, 68]. В этих случаях рекомендуется внутривенная терапия с последующим назначением ингаляционных антибактериальных препаратов.

Для эрадикации можно выбрать одну из схем, описанных ниже.

Таблица 3Схемы эрадикационной антибактериальной терапии при первом высеве синегнойной палочки (Необходимо выбрать одну из схем терапии в зависимости от возможностей лекарственного обеспечения, регулярности наблюдения и обследования пациента.)

1-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий (см. Раздел 4.4)

1. 1-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

2. 2-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева.

3. 3-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

4. 4-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева.

5. 5-й месяц – тобрамицин в ингаляциях – Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

6. Отрицательный посев мокроты – стоп-терапия.

В случае положительного высева после первого месяца ингаляций тобрамицином:

1. Ингаляции колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2 раза в день 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

2. Ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

3. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности действия.

4. Затем продолжение чередования ингаляций колистиметат натрия (Колистин) 1-2 млн х 2-3 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) в течение 3 мес.

5. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки:

a. ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) циклами по 28 дней 6 курсов в год

b. или ингаляции колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно

c. или чередование колистиметата натрия (Колистин) 1-2 млн х 2 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день), 6 курсов в год каждого.

2-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий (см. раздел 4.4)

1. 1-й месяц

a. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сутки в 2 приема 1 мес.

b. Колистиметат натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 1 мес

c. Посев мокроты через 7-10 дней после окончания лечения. В случае отрицательного высева в группе детей до 3 лет без признаков поражения бронхолегочной системы терапию можно прекратить. Бактериологический контроль проводить ежемесячно до 6 мес.

2. 2-3-й месяц – колистиметат натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 2 мес. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сут в 2 приема 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения.

3. При отрицательном высеве – продолжение ингаляций колистиметата натрия (Колистин) в ингаляциях 1 (2) млн х 2 раза в день 3 мес. При сохраняющемся отрицательном высеве – стоп-терапия.

4. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности флоры действия.

5. После курса внутривенной терапии продолжить чередование ингаляций тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) 28 дней, с колистиметатом натрия (Колистином) 1 (2) млн х 2 раза в день, 1 мес в течение 3 мес (2 курса тобрамицина и 1 курс колистиметата натрия).

6. При сохраняющемся высеве синегнойной палочки терапия назначается по одному из нижеперечисленных вариантов с учетом чувствительности:

I. Ингаляции тобрамицина (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день) циклами по 28 дней, 6 курсов в год.

II. Ингаляции колистиметата натрия (Колистина) 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно.

III. Чередование колистиметата натрия (Колистина) 1-2 млн х 2 раза в день с тобрамицином (Брамитоб 300 мг х 2 раза в день или Тоби Подхалер 112 мг х 2 раза в день), по 6 курсов в год каждого. Назначается при появлении мукоидной формы P. aeruginosa и/или увеличении степени обсемененности.

Таблица 4. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции8

Ингаляции тобрамицина в растворе (Брамитоб) 300 мг или тобрамицина в пудре (Тоби Подхалер) – 112 мг (4 капсулы) дважды в сутки интермиттирующими курсами: 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год или раствор колистиметата натрия (Колистина) 2-4 млн ЕД/24 ч постоянно, или чередование колистиметата натрия и тобрамицина в ингаляциях постоянно всем детям с хронической колонизацией синегнойной палочки.

У больных с прогрессирующим снижением функции легких и частыми обострениями легочной инфекции, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим терапии включает: 2-недельный курс внутривенной антимикробной терапии каждые 3 месяца.

Препараты для внутривенного введения:

Тобрамицин 10-12 мг/кг или амикацин 20 мг/кг 1 раз в день (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) + цефтазидим 150-200 мг/кг в день в/в, или + меропенем 60-120 мг/кг/24 ч в/в, или + другой антибиотик, активный против синегнойной палочки.

При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальной терапии до 3 нед, и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина/офлоксацина 20-40 мг/кг /сут внутрь между курсами в/в антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия курсами тобрамицина и колистиметата натрия.

10.5. Стратегия антибиотикотерапии Pseudomonas aeruginosa-инфекции при МВ

При интермиттирующей инфекции Pseudomonas aeruginosa возможность санации мокроты больных МВ значительно выше, чем при хронической. В многолетних исследованиях показано, что активная АБТ позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической Pseudomonas aeruginosa-инфекции более чем у 80% больных МВ. Если эрадикация Pseudomonas aeruginosa после проведенного курса антибиотикотерапии не произошла и у больного развилась хроническая синегнойная инфекция, то назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (тобрамицин в форме порошка или раствора тобрамицина (Брамитоба) позволяет уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов АБТ и улучшить показатели функции внешнего дыхания (Табл. 4).

Кроме того, отрицательный результат бактериологического исследования не всегда означает 100% эрадикацию Pseudomonas aeruginosa. В результате существенного подавления роста микроорганизмов идентификация Pseudomonas aeruginosa может быть затруднительной. В этой связи рациональным является проведение ингаляционной терапии тобрамицином в течение 6–12 месяцев в зависимости от клинико-функционального состояния респираторного тракта пациента и результатов высева [69, 70].

В случае неудачи эрадикационной терапии должна быть предпринята вторая попытка лечения с использованием системных внутривенных антибиотиков или ингаляционных, и/или пероральных, что менее предпочтительно. Бактериологический контроль должен проводиться не ранее чем через 1–2 недели после окончания курса терапии. При отсутствии эрадикации после внутривенной терапии показана схема лечения, соответствующая хронической синегнойной инфекции.

11. АБТ при высеве из бронхиального секрета Burkholderia cepacia complex

С 90-х гг. в центрах муковисцидоза РФ появились сообщения об участившихся случаях высева из бронхиального секрета Burkholderia cepacia complex. На сегодняшний день доказано, что инфицирование Burkholderia cepacia complex достоверно ухудшает клиническое состояние больного и прогноз [75–77]. Высокая вирулентность Burkholderia cepacia complex требует немедленного терапевтического вмешательства. Есть отдельные сообщения об успешной эрадикации некоторых изолятов Burkholderia cepacia complex c применением ранней агрессивной АБТ до формирования хронической инфекции [78].