Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

Р. Андерс Флото,{1},2 Кеннет Н. Оливье,3 Лиза Сайман,4 Чарльз Л. Дейли,5 Жан-Луи Херрманн,67 Джерри А. Ник,8 Пидар Дж. Нун,9 Дайэна Билтон,10 Пол Коррис," Рональд Л. Гибсон Ро,12 Сара Э. Хемпстед,13 Карстен Кетц,14 Кэтрин А. Сабадоса,13 Изабель Серме-Годелю,15 Алан Р. Смит,16 Якко ван Инген,17 Ричард Дж. Уоллас,18 Кевин Л. Уинтроп,19 Брюс С. Маршалл,20 Чарльз С. Хаворт2

Аннотация

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) представляют собой группу микроорганизмов, которая широко распространена в окружающей среде и может стать причиной развития хронической легочной инфекции особенно у пациентов с уже имеющимся воспалительными изменениями в легочной ткани, например, при муковисзидозе (MB). Поражение легких, вызванное НТМБ, может представлять серьезную опасность для здоровья пациентов с MB, однако на современном этапе диагностика и лечение микобактериозов не стандартизированы. В рамках работы над данной проблемой Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) создали комиссию врачей-специалистов, целью которой стала разработка рекомендаций по скринингу, исследованию, диагностике и лечению поражений легких, вызванного НТМБ – микобактериозов – у пациентов с MB. В работе комиссии приняли участие девятнадцать специалистов. Для составления рекомендаций был использован метод формулировки проблемы PICO (пациент/популяция – вмешательство – сравнение – исходы), а также систематические обзоры научной литературы по данной теме. Консенсус достигался путем проведения анонимного голосования среди членов комиссии, которым было предложено оценить каждое утверждение по шкале от 0 до 9, где 0 означал бы полное несогласие, а 9 – полное согласие с тем или иным утверждением. Если в результате 80 % и более полученных ответов располагались на оценочной шкале между 7 и 9, то такой результат считался «положительным» согласием. Кроме того, комиссия представила результаты своей работы на суд профессионального сообщества специалистов по MB в США и Европе и учла полученные отзывы при составлении итоговых рекомендаций. Для достижения 80 % консенсуса между участниками комиссии по каждому пункту рекомендаций было проведено три тура голосования. Таким образом, удалось выработать ряд практически ориентированных, научно обоснованных рекомендаций для скрининга, исследования, диагностики и лечения НТМБ у пациентов с MB, предложенных в качестве начальной ступени по оптимизации процесса ведения пациентов с MB, осложненным микобакретиозом.

Введение

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) все чаще выделяют в мокроте взрослых пациентов и детей с MB проживающих как в Северной Америке, так и в Европе1-17. По оценкам ученых, распространенность НТМБ среди больных MB выросла с 1,3 %, по результатам самого первого исследования, проведенного в 1981 году1, до 32,7 % по данным исследования взрослых пациентов в возрасте 40 лет и старше с MB в штате Колорадо, США9. На сегодняшний день, в трех самых крупных опубликованных исследованиях, в которых изучался материал от 9866, 121615 и 158217 пациентов с MB, культуры НТМБ были обнаружены в 13,0 %, 13,7 % и 6,6 % случаев соответственно. Не так давно проведенный анализ данных регистра Американского фонда MB выявил, что распространенность НТМБ среди пациентов с MB в США составляет 12 %18, однако в разных штатах показатели значительно отличались (0-28 %)19. В Северной Америке и Европе у пациентов с MB чаще всего выявляются культуры, относящиеся к группе медленнорастущих микобактерий, в частности представители Mycobacterium avium complex (MAC) (в том числе М. avium, M. intracellular и М. chimaera), которые встречаются при анализе распространенности НТМБ, выделенных из мокроты пациентов приблизительно в 72 % случаев6. А также представители быстрорастущих видов – М. abscessus complex (MABSC) (включающей подвиды М. abscessus subsp abscessus (M. a. abscessus), M. a. bolletii20 и М. a. massiliense21, 22 (последний, в настоящее время, считается частью подвида М. a. bolletii)). На настоящий момент, последний комплекс во многих профильных центрах считается самой распространенной группой НТМБ, встречающейся у пациентов с MB7, 15, 17, 21. К другим реже выделяемым видам НТМБ, выделяемым от пациентов с MB относятся М. simiae11, M. kansasii и М. fortuitum26. Стоит отметить, что в отношении распространенности НТМБ и относительной частотности различных видов наблюдается географический разброс, причем как от страны к стране, так и внутри отдельно взятых стран6, 17, 19, 24, 25, 27. Инфицирование НТМБ прочно связано с возрастом пациента с MB – чем старше пациент, тем больше вероятность выделения НТМБ из клинического материала. У 10-летних детей НТМБ встречается в 10 % случаев, а у взрослых пациентов старше 40 лет – в более чем 30 % случаев9.

У более 50 % пациентов, у которых MB был диагностирован во взрослом возрасте (в основном, у женщин), НТМБ колонизируют дыхательные пути9. Наблюдается тенденция преобладания того или иного вида НТМБ в зависимости от возраста пациента с MB: MAC чаще встречаются у пациентов старше 25 лет6, 7, 17, 27, а бактерии MABSC характерны для всех возрастных групп, однако, согласно данным некоторых исследований, пик инфицированности приходится на пациентов в возрасте 11–15 лет 17, 28. Кроме того, по данным Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) различные виды НТМБ характеризуются различной вирулентностью, так, у пациентов с MABSC чаще других диагностируется микобактериоз (см. раздел «Диагноз микобактериоз при MB»). Заболевание протекает у таких пациентов тяжелее, а смертность выше, чем в других случаях, что связано с более быстрыми темпами снижения функции легких15, 27, 29, 30. За последние 40 лет было зафиксировано увеличение частоты распространения НТМБ, выделенных из мокроты с MB1, 6, 15, 17, 18, 23, что частично отражает те изменения, которые наблюдались в указанный период у пациентов, не страдающих MB31–38. С одной стороны, рост частоты диагностики микобактериозов может быть связан с улучшением качества наблюдения за больными, с другой, с усовершенствованием методов микробиологического исследования и выделения микроорганизмов6, 27, 39, 42, тем не менее есть прямые доказательства того, что за данной тенденцией стоит реальный рост заболеваемости микобактериозами. В ряде исследований MB43 приведена статистика роста заболеваемости микобактериозами из года в год, при этом интенсивность наблюдения за больными и методики выделения культур остаются на прежнем уровне. Исследования кожных проб среди населения США выявили увеличение числа случаев реагирования на антигены НТМБ44, что косвенно указывает на возможность роста заболеваемости НТМБ (см. ниже). Кроме того, относительная частота обнаружения бактерии М. abscessus в клиническом материале, собранном от пациентов с MB, за последнее время значительно возросла как в США, так и в Европе2, 6, 15, 17, 23, 27, что скорее говорит о реальном изменении уровня инфицированности НТМБ, чем об увеличении количества проб, собранных от населения. К числу возможных причин, объясняющих то, что выделение НТМБ стало встречаться у пациентов с MB все чаще и чаще, можно отнести следующие: рост риска заражения НТМБ, связанный с более щадящими температурными настройками домашних бойлерных систем43, более частый контакт с мелкодисперсной (аэрозольной) водой в душе46, 47, более частое применение антибиотиков, в результате которого в легких создается благоприятная для НТМБ среда27, длительное применение медицинских препаратов, которые способствуют снижению сопротивляемости организма человека по отношению к НТМБ43 и/или распространение НТМБ посредством контактов между людьми48, 49.

НТМБ может вызвать прогрессирующее воспалительное поражение легких – заболевание, которое называется микобактериозом50, 51 и характеризуется наличием специфических микробиологических, клинических и рентгенологических признаков, описанных в разделе «Диагноз НТМБЛ при MB». Однако в последнее время было доказано, что НТМБ могут также присутствовать в легких пациента с MB, временно, нерегулярно или постоянно, не вызывая при этом развитие микобактериоза и представляя собой бессимптомную инфекцию, обнаружение и диагностирование которой в этом случае сопряжено со значительными трудностями30. Кроме того, есть и другие трудности – например, выделение НТМБ из мокроты и других легочных проб или определение того, когда и как нужно начинать лечение микобактериоза (как отмечено в последнем систематическом обзоре Кокрейновского сотрудничества52), а также то, какое влияние НТМБ могут оказать на пациентов, которых готовят к трансплантации легких. Как следствие всего вышесказанного, Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) предприняли попытку выработать согласованные рекомендации для врачей с целью упорядочивания и стандартизации процедуры ведения больных с одновременным диагнозом микобактериоз и MB, что позволило бы провести проспективную оценку имеющихся в настоящее время наилучших практик и сформировать базу для научно-исследовательских программ в будущем. Представленные в статье консенсусные утверждения были выработаны для ведения, как взрослых пациентов, так и детей с MB, инфицированных НТМБ. Учитывая фактическое отсутствие опубликованных материалов, содержащих руководство для врачей-педиатров53, рекомендации по лечению детей с MB, инфицированных НТМБ, составлены путем экстраполяции данных по взрослым пациентам с учетом практического опыта экспертов и необходимости корректировки схемы приема лекарственных препаратов и, в большинстве своем, (кроме случаев, когда указано иное) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Методология

Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) пригласили экспертов принять участие в работе комиссии по выработке положений-рекомендаций. Комиссия была сформирована из 19 специалистов (10 из США и 9 из стран Европы) по MB и микобактериозам с обширным опытом работы, в число которых вошли специалисты по MB у взрослых и детей, специалисты по трансплантации легких, микробиологи, инфекционисты, а также родственник пациента с MB. Комиссия была созвана в мае 2012 года, и ее участники были разбиты на пять рабочих подгрупп, каждая из которых отвечала за отдельную тему: эпидемиология и факторы риска, скрининг, микробиология, лечение и трансплантация. Каждая подгруппа выработала по своей теме ряд вопросов, используя схему PICO (метод постановки вопросов по четырем составляющим: пациент/популяция – вмешательство – сравнение – исходы)54. После этого вопросы обсуждались и утверждались всей комиссией, а потом проводился систематический информационный поиск по базам научной литературы.

Участники каждой из экспертных подгрупп использовали метод формулировки проблемы PICO в качестве руководства для поиска информации в базе данных PubMed. Все поисковые операции проводились на английском языке и ограничивались периодом с 1984 по 2013 года. Кроме того, подгруппы искали относящиеся к своей теме рекомендации через вебсайты Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA), а также на вебсайтах Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и Фонда MB Великобритании (UK CF Trust). После обзора существующих в научной литературе положений и рекомендаций члены подгруппы приступали к выработке собственных рекомендаций. В октябре 2012 года было проведено повторное собрание, в ходе которого члены подгрупп отредактировали предварительные рекомендации. Кроме того, с помощью голосования было установлено пороговое значение для принятия каждой рекомендации – для этого рекомендация должна была получить одобрение 80 % всех экспертов-участников комиссии (19). Комиссия также проголосовала за неиспользование системы оценки, разработки и изучения рекомендаций GRADE, учитывая скудность имеющихся данных клинических испытаний. Каждая подгруппа загрузила полученные в ходе работы предварительные вопросы в электронный поисковый инструмент (программа Survey Monkey) для проведения анонимного голосования и получения комментариев от всех участников комиссии. Процесс контролировался проектным координатором, который попросил всех участников комиссии оценить каждое утверждение по шкале от 0 до 9, где 0 означал бы полное несогласие с высказанной мыслью, а 9 – полное согласие; при этом 80 % ответов между 7 и 9 по шкале согласия считалось «положительным», достаточным согласием. Под каждым из утверждений было выделено место для комментариев, где голосующие могли привести цитаты из научных источников в подтверждение высказанного мнения или для обоснования предложенных поправок. Члены комиссии должны были проголосовать по всем без исключения утверждениям независимо от личного опыта, специализации и роли в работе комиссии. Было проведено несколько последовательных туров голосования с последующим внесением поправок в текст рекомендаций, и в каждом случае членов комиссии просили проголосовать в течение трех недель. Перед каждым следующим туром голосования председатели комиссии анализировали полученные результаты и редактировали положения-рекомендации исходя из оставленных респондентами комментариев.

Полученные таким способом предварительные рекомендации были представлены на Североамериканской конференции по MB и на съезде Европейского общества MB в 2013 году. Кроме того, экспертный комитет разослал рекомендации специалистам по MB из профессиональных сообществ США и Европы, в том числе врачам, медсестрам, физиотерапевтам и специалистам по респираторной терапии, а также родителям пациентов и самим пациентам с MB, с просьбой выслать замечания и комментарии. Все полученные таким образом комментарии были обработаны и учтены экспертной комиссией в ходе подготовки итоговой версии рекомендаций.

Результаты

Для достижения 80-процентного порога одобрения по каждому утверждению-рекомендации было проведено три тура голосования. В первом туре на голосование были вынесены 53 рекомендации, во втором и третьем – 50 рекомендаций.

Ниже в Таблице 1 приведены итоговые рекомендации и уровень консенсуса по каждой из них (в процентах).

ТАБЛИЦА 1. Рекомендации по НТМБ

Рекомендация 1: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что потенциал перекрестного заражения НТМБ (в особенности, это касается комплекса Mycobacterium abscessus) между пациентами с MB должен быть сведен к минимуму за счет соблюдения государственных санитарно-эпидемических норм – 94 %

Рекомендация 2: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют ежегодно брать пробу на культуры НТМБ при наличии непроизвольного отхаркивания у пациентов со стабильным течением болезни – 94 %

Рекомендация 3: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при отсутствии клинических проявлений, свидетельствующих о возможном развитии микобактериоза, пациентам, у которых нет непроизвольного отхаркивания мокроты, скрининг на культуры НТМБ не требуется – 100 %

Рекомендация 4: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что для скрининга НТМБ нужно использовать посевы и мазки на наличие кислотоустойчивых бактерий, которые берутся из мокроты пациента – 100 %

Рекомендация 5: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют брать орофарингеальные мазки для скрининга НТМБ – 100 %

Рекомендация 6: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что посевы культур и мазки на кислотоустойчивые бактерии, взятые из мокроты пациента, индуцированной мокроты, смыва бронхов или образцов бронхоальвеолярного лаважа могут быть использованы для проверки подозрений, что пациент с MB имеет также и микобактериоз – 100 %

Рекомендация 7: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют использование трансбронхиальной биопсии (ТББ) как рутинной медицинской практики, для обнаружения НТМБ у пациентов с MB, если есть основания подозревать у них микобактериоз – 100 %

Рекомендация 8: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют взятие орофарингеальных мазков на посев культур для диагностики микобактериоза у пациентов с MB – 100 %

Рекомендация 9: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить посев клинического материала из дыхательных путей на плотные и жидкие питательные среды – 100 %

Рекомендация 10: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что длительность инкубации для выделения НТМБ должна быть не менее шести недель – 100 %

Рекомендация 11: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить манипуляции с биоматериалом в течение 24 часов с момента его сбора для оптимизации обнаружения НТМБ. Если предвидится задержка, и проба поступит в работу по истечении этого времени, рекомендуется подвергнуть ее предварительной заморозке – 100 %

Рекомендация 12: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить деконтаминацию образцов биоматериала, взятого из дыхательных путей, стандартным методом с 100 использованием N-ацетил-L-цистеина, NALC (0.5 %) и гидроокисид натрия, NaOH (2 %) – 100 %

Рекомендация 13: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что если после обработки материала стандартным раствором NALC-NaOH образец остается загрязненным грамотрицательными бактериями, его необходимо обработать или 5 % раствором щавелевой кислоты, или 1 % раствором хлоргексидина – 100 %

Рекомендация 14: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют использовать некультуральные методы для обнаружения НТМБ в образцах материала из дыхательных путей пациента – 100 %

Рекомендация 15: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что все изоляты НТМБ, выделенные у пациентов с MB, должны пройти молекулярную идентификацию – 100 %

Рекомендация 16: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что необходимо идентифицировать все изоляты НТМБ, выделенные у пациентов с MB, до вида, за исключением М. intracellular, М. avium и М. chimaera, для которых достаточно установить принадлежность к комплексу MAC, а также за исключением комплекса М. abscessus, в случае с которым необходимо установить подвид – 83 %

Рекомендация 17: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проведение теста на чувствительность к кларитромицину для микроорганизмов группы MAC, причем тест должен проводиться на изоляте, выделенном из материала до начала лечения пациента. Тест на чувствительность к кларитромицину следует также проводить и на последующих изолятах, в том случае, если: (а) пациент не подает признаков конверсии бактериальной культуры по прошествии б месяцев с момента начала лечения НТМБ; (б) после начальной конверсии культуры в период проведения терапии в образцах мокроты пациента снова выявляются MAC при высеве или (в) MAC снова выделяется при высеве после завершения лечения микобактериоза – 94 %

Рекомендация 18: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют для группы видов М. abscessus complex проводить тест на чувствительность, как минимум, к кларитромицину, цефокситину и амикацину (а также желательно включить тигециклин, имипенем, миноциклин, моксифлоксацин и линезолид) – 89 %

Рекомендация 19: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить тесты на чувствительность к антибиотикам, руководствуясь правилами Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) – 100 %

Рекомендация 20: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют использовать для диагностики микобактериоза у пациентов с MB критерии, сформулированные Американским торакальным обществом (ATS) и Американским обществом инфекционных заболеваний (IDSA) (Официальное заявление ATS/IDSA от 2007 года) – 100 %

Рекомендация 21: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют при определении клинической значимости выделения НТМБ считать другие присущие MB патогенные микроорганизмы и сопутствующие заболевания факторами, которые потенциально способны вызывать у пациента те или иные симптомы и влиять на рентгенологическую картину заболевания – 100 %

Рекомендация 22: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют назначение терапии против НТМБ пациентам с MB, у которых присутствует выраженный микобактериоз в соответствии с критериями ATS/IDSA – 100 %

Рекомендация 23: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что во время I проведения исследований на инфицированность НТМБ пациенты, принимающие азитромицин в рамках лекарственной схемы для лечения MB и инфицированные НТМБ, должны приостановить прием препарата, так как монотерапия азитромицином может привести к резистентности к нему. При условии соблюдения критериев для инфицирования НТМБ может быть введена схема комбинированного лекарственного лечения с макролидом – 89 %

Рекомендация 24: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить двухфазное лечение микобактериоза, вызванного представителями М. abscessus complex – фаза интенсивного лечения должна сменяться фазой поддерживающего лечения – 100 %

Рекомендация 25: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что интенсивная фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) в сочетании самикацином внутривенно на протяжении 3-12 недель, а также одного или нескольких из следующих препаратов: внутривенно тигециклин, имипенем или цефокситин, что определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам. Длительность фазы интенсивного лечения зависит от степени тяжести заболевания, результатов назначенного лечения и переносимости пациентом лекарственной схемы – 83 %

Рекомендация 26: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что поддерживающая фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) и ингаляции амикацином в сочетании с двумя-тремя из следующих дополнительных антибиотиков перорально: миноциклин, клофазимин, моксифлоксацин и линезолид. Выбор препаратов определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам – 89 %

Рекомендация 27: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считает, что лечением пациентов с микобактериозом, вызванным НТМБ из группы М. abscessus complex должны совместно заниматься специалисты по MB и микобактериозам, поскольку довольно часто у таких пациентов появляется лекарственная непереносимость и интоксикация, и тогда требуется изменить схему приема антибиотиков – 89 %

Рекомендация 28: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) категорически не рекомендуют применение монотерапии макролидами или иным антимикробным средством при лечении микобактериоза, вызванного НТМБ из группы М. abscessus complex – 100 %

Рекомендация 29: Американский фонд MB(CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют одну и ту же схему лекарственной терапии для всех видов НТМБ, относящихся к группе MAC – 94 %

Рекомендация 30: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют в случае с чувствительной к кларитромицину формой микобактериоза, вызванного НТМБ группы MAC применять лекарственную схему лечения на основе ежедневного перорального приема макролида (предпочтительно азитромицина), рифампина и этамбутола – 89 %

Рекомендация 31: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют применять прерывистую схему (три раза в неделю) перорального приема антибиотиков для лечения микобактериоза, вызванного НТМБ из группы MAC – 89 %