Sobre hombros de gigantes

•Cuál era la dosis máxima tolerable de radiación o de quimioterapia para una persona;

•Cómo se inyectaría la sangre de la médula ósea para conseguir que las células madre proliferaran en el paciente;

•Cómo elegir cuál donante era adecuado para evitar el rechazo de la médula por el sistema inmune o a la inversa el del sistema inmune del donante contra el paciente;

•Cómo mantener vivo al paciente hasta que la función de la médula dañada fuera reemplazada por la médula nueva.

Cada una de estas interrogantes se iría resolviendo con mucho trabajo, pero también muchos fracasos que debieron enfrentar los pioneros del trasplante junto con las frustraciones de los pacientes y la constante crítica de sus pares que se opusieron por décadas a esta práctica.

No sería ese el mayor problema que enfrentarían los médicos al comenzar a hacer trasplantes, sino las dificultades que les presentaba la compatibilidad. Era una época en la que, básicamente, no se sabía de los genes que determinaban el destino de un trasplante ni cómo elegir un donante adecuado. El riesgo era sustantivo: si la médula no injertaba el paciente moriría de infección o hemorragia, pero si injertaba y no había compatibilidad entre el paciente y el donante, sería el sistema inmune del donante el que podría rechazar al paciente y causarle complicaciones severas. El único dato conocido era que el trasplante entre gemelos iba a resultar siempre porque ambos heredan los mismos genes, entre ellos los de compatibilidad.

Thomas realizó el primer trasplante de médula entre gemelos en 1950 y el paciente no sufrió ninguna complicación. El desafío era encontrar otros donantes. Decidió buscar las claves de la compatibilidad en perros, un animal más grande y fácil de trabajar que el ratón y en los individuos que podían heredar los mismos genes de compatibilidad, es decir, los hermanos de camada. Tras años de estudio, instaló las bases del sistema de histocompatibilidad canino, que fue capital para el descubrimiento del humano.

Como si hubieran salido de un libro, Felipe tenía una sola opción de donante. Su única hermana melliza, Nicole.

Los genes de compatibilidad para un trasplante de médula ósea, como todos nuestros genes, se heredan mitad del padre y mitad de la madre. Como las mitades se combinan de forma aleatoria, la probabilidad que dos hermanos hereden los mismos genes es una de cuatro, o sea un 25%. Según esto, lo más probable era que, teniendo solo una hermana, Felipe no tuviera donante. Sin entender de qué se trataba, Nicole dejó que la pincharan para ayudar a su hermanito. Los exámenes de compatibilidad arrojaron lo que todos queríamos: Felipe y Nicole eran 100% compatibles.

Me junté con Sandra y Hugo en la sala de reuniones del laboratorio y se los planteé: “Felipe está en remisión y su hermana es compatible. En Estados Unidos le harían un trasplante de médula ósea. Esto nunca se ha hecho en Chile en un niño. Tenemos lo que necesitamos para ello, pero Felipe tendrá que ser el primero”. Hugo no dudó un segundo: “Hagámoslo”, me respondió.

Empecé a buscar el apoyo que iba a necesitar y me contacté con el doctor Humberto del Favero, hematólogo del Hospital Militar, pionero del trasplante de médula en Chile. Él había realizado su especialización en la Universidad Católica y después había hecho un tiempo de práctica en la unidad de trasplante de un hospital de Estados Unidos. A su vuelta, en 1985, realizó los primeros trasplantes en pacientes adultos en Chile. Tito, como le llamamos, se alegró mucho por lo que íbamos a hacer y nos dio su completo apoyo. Todo estaba preparado para empezar.

El trasplante es un procedimiento médico que se realiza administrando a un paciente con leucemia una dosis muy alta de quimioterapia con o sin radiación a todo su cuerpo, con el fin de erradicar la enfermedad y permitir que el injerto funcione. Inmediatamente después se le inyecta por vía venosa una transfusión de células madre de la sangre de un donante compatible. Estas células son abundantes en la médula ósea (de ahí el término con el que se conoce el trasplante), en la sangre de los recién nacidos, extraída a través del cordón umbilical, y en la sangre de un individuo al que se le administra un medicamento que las moviliza desde la médula y son recolectadas mediante un procedimiento llamado aféresis. Por efecto de la radioterapia y quimioterapia la médula sana del paciente queda inutilizada y es necesario que las células nuevas se injerten para reconstituir todas las funciones de la sangre y el sistema inmune del paciente. Este proceso, entre que la médula antigua desparece y la nueva comienza a surgir, se llama aplasia y es uno de los momentos más críticos del procedimiento. Si las células del donante no injertan en el paciente y no recupera la función de su propia sangre, morirá en un tiempo corto de una infección o una hemorragia. En ese momento el niño debe permanecer hospitalizado, aislado, recibiendo más transfusiones y antibióticos hasta que aparezcan las células nuevas. Si injerta, que es lo que ocurre en la inmensa mayoría de las veces, la sangre del donante corre por las venas del paciente y lo hará de por vida.

Felipe ingresó a la habitación de aislamiento para iniciar el proceso de trasplante el 20 de diciembre de 1989. Recibió los medicamentos busulfan y ciclofosfamida durante seis días, descansó uno. Le prometí que esa sería la única Navidad que pasaría en el hospital y que una médula nueva era un excelente regalo, pero no lo encontró divertido. Siempre le recalco a mis colegas y alumnos que los niños no pertenecen a los hospitales, que debemos hacer todo lo posible para que no pasen ni un día o noche dentro sin necesidad, que los que trabajamos ahí terminamos la jornada y nos vamos a nuestra casa, pero los niños y las familias deben permanecer en un ambiente extraño y hostil. Por mucho que creamos que un niño se acostumbra a nuestras rutinas, la vida en el hospital es terrible para ellos.

El 28 de diciembre Tito Del Favero nos facilitó el pabellón del Hospital Militar para realizar la recolección de médula ósea de Nicole, donde contaban con todo el equipamiento y la experiencia. La hermana de Felipe recibió anestesia general y la acostamos boca abajo para poder perforar con unas agujas largas ambas crestas ilíacas posteriores, los huesos que separan la espalda de las nalgas. Luego, aspiramos con una jeringa la sangre interna, rica en células madre. Esta sangre era combinada con un anticoagulante, filtrada para remover la grasa y los fragmentos de hueso y almacenada en una bolsa de transfusión. Sin más procesamiento se infunde al paciente a través de una vía venosa. Las células madre de la sangre circulan por el cuerpo, son capaces de atravesar los vasos sanguíneos medulares, alojarse en los espacios adyacentes y proliferar para convertirse en glóbulos sanos de las distintas líneas celulares. Yo me lo imagino como que el tejido de sostén (estroma) de la médula tiene ganchitos que atrapan las células madre, las alimentan y las estimulan a proliferar. Las células madre constituyen solo el 1% de la médula y aun así son capaces de desarrollar todas las funciones de la sangre en un tiempo muy corto.

Completamos la cosecha a las 11 de la mañana y, acompañado de dos estudiantes de hematología que no quisieron perderse este evento histórico, bajamos al hospital de la Universidad Católica en un taxi aferrados a nuestra preciada carga. Mientras nos trasladábamos, yo pensaba en que diría el taxista si le explicáramos lo que llevábamos entre nosotros. Bajando por la Costanera con la ventana abierta, yo también disfrutaba ese momento histórico.

Sin dilación llevamos la bolsa con la médula ósea hasta la habitación de Felipe que estaba listo para recibirla. De pronto nos vimos todos vestidos con delantales, gorro, guantes y mascarilla en una habitación cerrada, asfixiados con el calor de los diciembres santiaguinos.

Sandra acompañaba a su hijo, Hugo se había quedado con Nicole. Mientras Felipe recibía la transfusión sin entender lo que estaba pasando, me puse a pensar cómo habíamos llegado hasta ahí y me di cuenta de que, como dicen, estaba parado en los hombros de gigantes.

El gigante Donnall Thomas sería reconocido, casi al mismo tiempo que esa conquista de nuestro equipo del hospital, con el premio Nobel de Medicina por su trabajo y descomunal aporte. Su compañera más fiel, sobre todo en los años más difíciles cuando el procedimiento no resultaba y la mayoría de los pacientes fallecía, fue su mujer, Dottie. Cuando sonó el teléfono en medio de esa noche de 1990, adormilado, Thomas recibió la noticia de la academia sueca y Dottie le preguntó quién era. “Nos acaban de dar el Nobel”, le dijo él. “Qué bueno”, le contestó ella, se dio vuelta y siguió durmiendo.

No sé si fue por la enorme preparación del procedimiento, la total compatibilidad entre Felipe y su hermana o la suerte del principiante, el hecho es que el trasplante de Felipe resultó impecable. Tuvo el período esperable de aplasia, con cero glóbulos blancos, recibió varias transfusiones de sangre y plaquetas, estuvo con los antibióticos de uso habitual. Incluso, previniendo la pérdida esperable de apetito y la posible mucositis, una inflamación que involucra aftas en la boca y diarrea con dolor abdominal, lo comenzamos a alimentar precozmente a través de su catéter venoso central, que al final se demostró innecesario porque nunca dejó de comer ni tuvo molestias.

Todos los días medíamos el número de glóbulos en su sangre y a los catorce días de trasplantado empezaron a asomarse. Primero tímidamente, pero después subieron de manera rápida y todos sus índices mejoraron hasta que no fue necesario volver a transfundirlo. Finalmente, a los 25 días de trasplantado, Felipe pudo dejar el hospital. Lo habíamos conseguido gracias al esfuerzo conjunto de tantos y a la confianza de la familia en nosotros, que no faltó nunca.

A Felipe, por una rivalidad natural a esa edad, nunca le gustó la idea de vivir toda su vida con sangre de mujer y se tuvo que convencer de que no tenía otra opción, sobre todo cuando la confirmación final del éxito la tuvimos gracias a que donante y paciente eran de sexo diferente. Las células masculinas y femeninas se diferencian al microscopio mediante una tinción que es capaz de distinguir el segundo cromosoma X de la mujer, mucho más grande que el cromosoma Y del hombre y cuando recibimos el resultado del examen confirmamos que la sangre de Felipe tenía dos cromosomas X, o sea, era la de su hermana.

A estas alturas Hugo y Sandra sabían más de leucemia y trasplante que la mayoría de los médicos que yo conocía y sus alcances y sugerencias siempre fueron un gran aporte. Qué pasaba dentro de ellos, no lo supe, y creo que nunca sabré cómo cada uno realiza esa procesión, incluso cuando hemos superado ya los mil niños tratados.

Felipe se fue a casa tomando muchos medicamentos. El más importante era la ciclosporina, un inmunosupresor, destinado a prevenir lo que conocemos como enfermedad de injerto contra huésped. Esta es la mayor complicación del trasplante y consiste en una reacción inflamatoria por la cual las células maduras del sistema inmune que siempre acompañan a la transfusión de médula ósea del donante “rechazan” al paciente. Este fenómeno lo explicaré en detalle más adelante.

Nuevamente, por la compatibilidad entre Felipe y Nicole y la suerte del principiante, no pasó absolutamente nada. Felipe se tomaba sus remedios de manera rigurosa y se recuperó físicamente. Le creció el pelo nuevamente, retomó de manera progresiva su vida normal y en septiembre lo dejamos volver al colegio cuando su aspecto externo no delataba ya ningún signo de que alguna vez estuvo enfermo. Era un niño feliz, que logró dejar atrás la odisea de haber recibido dos tratamientos de leucemia. Hugo y Sandra solo tenían palabras de agradecimiento y cada día que pasaba se afianzaba la esperanza de una curación. Al año del trasplante, cuando ya no había ninguna posibilidad de que Felipe tuviera la enfermedad de injerto versus huésped, suspendimos todos los medicamentos y volvió a ser un niño sano y normal.

Felipe fue muy importante para el desarrollo del programa de trasplante. Era la muestra viva de que el procedimiento era factible y que teníamos todo lo necesario para hacerlo. Él nos hizo creer en nosotros y trasplantar a otros pacientes con enfermedades muy diversas. Si bien tuvimos muchos tropiezos y varios niños no salieron adelante, ver a Felipe era el recuerdo constante de que podíamos. Nos ayudó a validar el trasplante en niños ante la comunidad médica aunque muchos escépticos, entre ellos colegas míos, no quisieron reconocer el potencial de este procedimiento para curar niños con leucemia que no tenían otra alternativa, sino hasta más de diez años después.

Lamentablemente la historia de Felipe no tendría un final feliz.

en busca de un donante

Ilan llegó a mi servicio anunciado por una reunión médico familiar a la que fui llamado. En la oficina de un colega y buen amigo de una clínica de Santiago nos encontramos él, sus abuelos y yo. Los padres, Jessica y Gianfranco, estaban de vacaciones fuera del país e intentaban conseguir el primer vuelo que los trajera de vuelta a Chile. El motivo de todo: después de varios días en que su abuela notaba que su nieto no estaba bien y el pediatra descubrió moretones sospechosos en su cuerpo, la guagua de nueve meses había sido diagnosticada de leucemia mieloide aguda y querían conocer mi opinión. El diagnóstico estaba claro, pero aún faltaban estudios para detectar o descartar alteraciones genéticas que podrían tener las células leucémicas que cambiarían el pronóstico y también el tratamiento. De todos modos había que iniciar quimioterapia, ver cómo respondía, confirmar que no hubiera marcadores genéticos de mal pronóstico y seguir con el tratamiento. Sin embargo, si cualquiera de los malos presagios se daba, tendríamos que pensar en trasplantarlo. Y ahí comenzaba la dificultad: Ilan era hijo único y, en 1992, no teníamos en Chile acceso a donantes que no fueran familiares. El sueño de los registros de donantes y bancos de sangre de cordón umbilical, todavía era lejano y si él necesitaba un trasplante, no tenía opción.

Decidieron trasladar a Ilan a nuestro servicio y que comenzara ahí su tratamiento. Cuando llegaron los papás conocí a dos personas jóvenes que iniciaban recién su vida con su único hijo. Ambas familias inmediatamente se cuadraron en torno a ese niño que parecía concentrar toda la atención y todo el amor del clan. Ilan recibió su primera quimioterapia y debió permanecer en el hospital por casi 30 días. Su madre no lo dejó ni un momento de los treinta días a pesar de que se fue cargando de frustración y cansancio.

Si para una familia completa el diagnóstico de leucemia en uno de sus niños es devastador, para una pareja es, quizá, aún más extremo. He visto arreglos de todo tipo: la mamá acompaña a su hijo en el día mientras el papá trabaja y, en la noche, él duerme con el hijo de ambos mientras ella vuelve a la casa a ver a los demás niños e, idealmente, descansar un poco. En otros casos la madre no quiere separarse de su cachorro amenazado y el padre resuelve parte de lo que queda pendiente y sus redes colaboran con lo demás. Las fórmulas son tantas como los pacientes, pero en todas sucede lo inexorable: la vida de la pareja sufre mientras el niño está hospitalizado. Lo tradicional, y más optimista, es pensar que estas tragedias tienden a acercar a las familias. Yo he visto lo contrario. El estrés por la cría en peligro demanda, desde la más profunda naturaleza, toda la atención materna y podría relatar pocos casos más claros de una mamá que abandona cada rincón de su vida por acompañar a su niño, que el de Jessica con Ilan.

Cuando los recibimos, yo ya era capaz de reconocer los signos de cansancio en una persona encerrada durante semanas en una habitación de hospital con un niño enfermo. Uno de los más claros es la irritabilidad que manifiestan contra enfermeras y médicos. Tuvimos discusiones acaloradas en algunas oportunidades y yo le pedí muchas veces que por una sola noche dejara a Ilan a cargo de su papá o su abuela, pero su negación siempre fue rotunda.

En algún momento el calvario cedió. El examen de médula ósea salió bueno, el niño estaba en remisión y los estudios genéticos confirmaban que su leucemia no tenía marcadores de mal pronóstico. Pudieron irse a su casa, conscientes de que podíamos seguir el tratamiento con quimioterapia y de que, si recaía, no había más alternativa que un trasplante para salvar a Ilan.

Jean Dausset vivió su infancia en la ciudad de Biarritz, en el país vasco francés. Su padre, médico igual que él, ejercía en el hospital de Bayona y convenció a su hijo cuando ya vivían en París, que entrara a estudiar medicina. Antes de graduarse estalló la Segunda Guerra y Dausset tuvo que abandonar sus estudios por un largo periplo por el norte de África. Destinado en Tunisia, tuvo su primer encuentro con la hematología a cargo de administrar transfusiones de sangre a numerosos soldados en una época en que esta práctica era muy rudimentaria, especialmente en el frente de batalla. Las reacciones que experimentaban algunos soldados a transfusiones en teoría compatibles le harían cuestionarse que otros mecanismos decidían la aceptación o rechazo de tejidos ajenos, lo que podría tener una enorme relevancia en el trasplante de órganos.

De vuelta en París, y antes de comenzar su carrera de científico, fue activista y empujó la reforma radical que sufrieron los hospitales de París de entonces y terminaron en la alianza entre estos y las universidades. Después de una breve estadía en Boston, en el hospital parisino de Broussais, Dausset se dedicó plenamente a buscar los anticuerpos contra glóbulos blancos que podían explicar el rechazo de tejidos.

En 1958, exponiendo el suero de tres pacientes a glóbulos blancos de otro individuo descubrió el primer anticuerpo aglutinante que nombró con las iniciales del apellido de los donantes, MAC. Era una época de gran actividad en el campo de la inmunohematología en que todos esperaban realizar importantes descubrimientos y Dausset con su grupo se adelantaron a todos al descubrir el primer antígeno humano que producía el rechazo de tejidos y que él nombró Hu-1. Esto sentó los cimientos del descubrimiento de lo que más tarde se denominó el sistema HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos). Por este trabajo sería reconocido con el Premio Nobel de Medicina en 1980.

De esos modestos inicios hasta hoy, en que reconocemos más de 13.000 antígenos de histocompatibilidad, el avance ha sido fruto del trabajo colaborativo de miles de personas que fueron lentamente desenredando la madeja de un sistema que ha sido mucho más complejo de lo esperado. Sin embargo, este trabajo tenía un fin ineludible: hacer que la medicina del trasplante de órganos y tejidos fuera exitosa y permitiera salvar miles de vidas de pacientes necesitados.

Un día en el hospital los padres de Ilan pidieron hablar conmigo. Fue ella quien me lo planteó directamente: ¿concebir otro hijo serviría para trasplantar a Ilan si era necesario? Fue la primera de muchas veces en que padres me plantearon esta inquietud, especialmente cuando no teníamos la posibilidad de un donante no emparentado. En esa oportunidad les contesté desde la intuición. Si bien ellos eran una pareja joven y su proyecto de familia contemplaba más niños, todo indica que, desde que surge la intención de tener un hijo hasta que nace, pasa un año en promedio y ese plazo era muy largo si el hermano recae. Además, la probabilidad de compatibilidad en estos casos es uno de cada cuatro y, si las cosas no salían como las planeaban, además de un esfuerzo en vano, tendrían que sumar al cuidado de Ilan, el de un recién nacido.

Poder concentrar los cuidados en un solo hijo es, en estos casos, una garantía de atenuar las posibilidades de sufrimiento. Porque cuando hay más hermanos, esos niños sanos no solo sufren por el hermano o hermana enfermo, sino que durante meses también notan que su mamá ha desaparecido detrás de él, que el papá está trabajando o yendo al hospital y la familia rápidamente se desintegra. Si a eso se suma una guagua en el momento de mayor necesidad de apego y lactancia, la solución puede ser peor que el problema, salvo que ese niño venga con la buena noticia de la compatibilidad.

Me hacía cierta gracia cuando yo contaba esta historia y muchas personas encontraban desafortunado que un niño fuera concebido para este propósito específico. En lo personal, encontraba maravilloso que un hermano llegara al mundo con una misión tan inmediata y trascendental como salvarle la vida a otro. Muchos niños -decía John Lennon- nacen fruto de una botella de güisqui un sábado por la noche. Había otros motivos ahora.

Les comenté todo eso y en adelante la decisión les correspondía enteramente a Jessica y Gianfranco. Ella me aclaró que no quería opiniones, sino estadísticas, que la decisión estaba tomada. Dos meses más tarde me comunicaron que estaba embarazada.

El tratamiento de Ilan ya había pasado a una fase de mantención y ella acudía al centro de oncología a que su hijo se realizara exámenes y recibiera medicamentos. Paralelamente, el embarazo avanzaba sin incidentes y cuando comenzó a acercarse la fecha de parto, nos preparamos para poder recolectar la sangre del cordón umbilical, que ya entonces era reconocida como una fuente útil y suficiente de células madre para un niño pequeño.

El parto fue por cesárea y nació una niña sana y linda, que no tenía idea alguna de la misión con que había llegado. Recolecté personalmente la sangre y la envié al laboratorio para que fuera criopreservada y se mantuviera en un sueño profundo a -196 ° C.

Al día siguiente hicimos el examen de compatibilidad. Era 100% igual. Teníamos la donante, teníamos la sangre de cordón. Nos tocaba decidir si usarla ahora o esperar una posible recaída. Nos asustaban los efectos del trasplante en el niño y de las secuelas a largo plazo que debería enfrentar a consecuencias de la quimioterapia preparatoria y la posibilidad de la enfermedad de injerto versus huésped. Finalmente, y de común acuerdo, elegimos esperar.

Afortunadamente para Ilan la enfermedad no volvió. Tuve la suerte de ser invitado a una ceremonia que su comunidad hizo para su sexto cumpleaños en que a Ilan se le permitió tocar el libro sagrado de la Torá en la sinagoga y luego a una fiesta muy emotiva en la que Jessica contó cómo esa experiencia le había cambiado la vida, dándole armas que antes no tenía y que mucha gente que poco conocía la tenía ahora como un referente. Habían escapado del infierno, sentían.

Pero el cáncer construye caminos subterráneos, corroe incluso a quienes creen haberse librado. Jessica y Gianfranco tuvieron cuatro hijos a quienes siguieron cuidando unidos a pesar de que finalmente se separaron en términos poco amistosos. ¿Sucumbieron por la traumática experiencia que tuvieron con Ilan y cómo develó aspectos ocultos de cada uno que los hicieron incompatibles? Nunca lo sabré con certeza, aunque sospecho que nada de eso puede ser inocuo. A Ilan, en cambio, la última vez que lo vi fue cuando estudiaba medicina, estaba ya muy cerca de graduarse y lucía esa gallardía de quien tiene toda la vida por delante.

Lamentablemente, y como todos suponen, el camino del cáncer no está sembrado solo de finales felices.

Susana tenía seis años y una forma crónica de leucemia mieloide que podía estar larvada por mucho tiempo pero que inevitablemente se convertiría en una forma aguda y en poco tiempo terminaría con su vida. A menos que recibiera un trasplante.

Como Ilan, la niña también era hija única, y aunque en ese tiempo ya teníamos acceso a bancos con sangre de cordón, contaban todavía con muy pocos donantes. Por mucho que buscamos, el esfuerzo fue en vano. Entonces, y como su situación podría extenderse por largo tiempo, sus padres me plantearon nuevamente la inquietud: ¿y si tenemos otro hijo? La diferencia era que ellos no tenían en sus planes tener más niños, no todavía. De todos modos, les contesté lo mismo que a los papás de Ilan. Con el éxito de su caso como antecedente, y luego de pensarlo un tiempo, decidieron buscar un nuevo embarazo. Al mes lo habían conseguido.

En los años 60 y 70 los antígenos de compatibilidad fueron derivados de las reacciones del suero de personas que habían recibido numerosas transfusiones y de mujeres multíparas, a un panel extenso de células humanas en cultivo. La dificultad inicial mayor era que cada grupo de investigadores poseía sueros con diferentes especificidades que reaccionaban de manera diferente y fue necesario un trabajo de colaboración internacional permanente para ir completando las piezas del puzle. Pocas áreas de la medicina se han desarrollado gracias a la generosa colaboración de tantos investigadores.