Инфекционные болезни

2.1. Лихорадка

Лихорадка (лат. febris, греч. pyrexia) – эволюционно выработанная приспособительная реакция аппарата терморегуляции на высокомолекулярные раздражители (пирогены) инфекционной природы. Она характеризуется временной перестройкой регуляции теплообмена, направленной на поддержание более высокого уровня температуры внутренней среды организма.

В зависимости от происхождения различают лихорадку инфекционную и неинфекционную. Причинами инфекционной лихорадки являются микроорганизмы и их продукты, а при неинфекционных лихорадочных заболеваниях – пирогенные вещества, образующиеся при повреждении клеточно-тканевых структур самого организма.

Способность удерживать постоянную температуру тела живые организмы приобрели 150 – 200 млн лет назад, одновременно с возникновением птиц и развитием примитивных млекопитающих. Способность к постоянству температуры тела дала теплокровным животным значительные преимущества, и прежде всего возможность сохранять высокий уровень двигательной активности не только днем, но и ночью.

Лихорадка является наиболее частым проявлением инфекционного процесса, она может возникнуть одновременно с другими признаками болезни, присоединиться к ним или появиться значительно раньше их. В последнем случае лихорадка в течение некоторого времени доминирует в картине болезни, а иногда может быть и единственным ее клиническим проявлением.

Повышение температуры тела при лихорадке вызвано изменением в деятельности нервных центров, регулирующих обмен и содержание тепла в организме. В основе лежит реакция гипоталамических центров терморегуляции в ответ на действие пирогенных веществ. Поступающие в организм экзогенные пирогены вызывают появление в крови вторичных (эндогенных) пирогенных веществ, отличающихся термостабильностью. Эндогенные пирогены образуются в организме гранулоцитами и макрофагами при их контакте с бактериальными пирогенами или продуктами асептического воспаления.

Лихорадка является неспецифической приспособительной реакцией. При повышенной температуре тела репродукция многих вирусов резко сокращается (в 50 раз и более), проявляется и бактериостатический эффект, так как ферментативные процессы в микроорганизмах при повышенной температуре окружающей их среды замедляются. На фоне лихорадки усиливаются фагоцитоз, выработка антител и образование интерферона, повышается резистентность организма, в том числе функция защиты от микробов (бактерий).

В 1880-х гг. в бактериях были обнаружены токсины, вызывающие лихорадку. При кипячении взвеси бактерий часть этих веществ теряла пирогенные свойства, другая часть оказалась термостабильной, сохраняя активность и после кипячения. Термостабильные вещества расположены внутри бактериальной клетки, поэтому их назвали эндотоксинами, а термолабильные, т. е. неустойчивые к действию тепла, – на поверхности клетки, почему они и получили название экзотоксинов. Эндотоксины могут выделяться не только при разрушении, но и при размножении бактерий.

Установлено, что термостабильность пирогенов определяется их химической природой, а не локализацией в микроорганизме. Термолабильные пирогены (экзотоксины) оказались белками: кипячение частично разрушает структуру белка и лишает его большей части биологических свойств.

Термостабильные токсины (эндотоксины) представляют собой по химической структуре липополисахариды. Поэтому термины «липополисахарид» (ЛПС) и традиционный «эндотоксин» употребляют как синонимы. Вместе с тем и экзотоксины, и эндотоксины являются для организма человека внешними, экзогенными пирогенами, т. е. не только экзотоксин, но и эндотоксин выступает в роли экзогенного пирогена. Попадая в тело человека, они вызывают лихорадку опосредованно, способствуя образованию в макроорганизме эндогенных пирогенов.

Эндотоксины, т. е. молекулы ЛПС, встроены в наружную мембрану всех грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии ЛПС не содержат. В самой бактериальной клетке ЛПС выполняют ряд функций: защищают клетку от внешних неблагоприятных факторов (например, от действия антибиотиков), они нужны бактериям и для размножения.

Молекула ЛПС состоит из двух главных частей: липида и полисахарида. Полисахарид в свою очередь подразделяется на «сердцевинный» олигосахарид – короткую углеводную цепочку, находящуюся в самом внешнем слое мембраны, и О-специфическую цепь, выходящую из мембраны наружу, «подобно волосу на голове». О-специфическая цепь – компонент ЛПС с наиболее вариабельной структурой, она вызывает образование в организме человека антител, способных специфично опознавать и обезвреживать ЛПС.

Чтобы вызвать лихорадку у здорового человека, достаточно ввести ему примерно 200 нг (т. е. одну пятимиллионную часть грамма) ЛПС, полученного из Е. coli. Болезни вирусной и риккетсиозной этиологии также сопровождаются повышением температуры, но пирогенные субстанции из этих возбудителей до сих пор не выделены. Вирусы способны воздействовать на геном лейкоцитов (где закодирован синтез вторичных пирогенов) и индуцировать выработку вторичных пирогенов с развитием лихорадки.

Патогенез лихорадки достаточно изучен. Эндотоксин (ЛПС) непосредственно не действует на терморегуляцию и иммунные процессы. Попадая в кровь, он присоединяется к специфическому белку плазмы (ЛПС-связывающий белок), и этот комплекс взаимодействует с рецептором типа CD14 на мембране макрофагов. Макрофаги в ответ высвобождают в плазму множество вторичных (эндогенных) пирогенов – полипептидных молекул, которые входят в семейство так называемых цитокинов. Цитокины синтезируются не только в макрофагах, но и в эндотелиоцитах и лимфоидных клетках по всему организму. Однако в патогенезе лихорадки наиболее значимы цитокины, продуцируемые в основном лейкоцитами и получившие названия интерлейкинов (поэтому было выбрано окончание «-лейкин») 1, 6 и 8 (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и фактора некроза опухолей (ФНО). В патогенезе участвуют также выделяемые макрофагами простагландины (группа липидных физиологически активных веществ, образующихся в организме ферментативным путем из некоторых незаменимых жирных кислот: являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом), в частности простагландин Е (ПГЕ), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоксан, свободные кислородные радикалы, перекись водорода и оксид азота. Именно они в совокупности вызывают изменения в иммунной системе и в терморегуляции. Их совместное действие, в зависимости от концентрации в плазме крови, в одних случаях стимулирует защитные силы организма, в других – приводит к его разрушению и смерти.

Выработку лейкоцитарных пирогенов могут вызывать и неинфекционные пирогены, которые проникают в организм со стерильным материалом или образуются в организме вне инфекционного процесса. Лихорадка при аллергической реакции объясняется тем, что комплексы антиген – антитело, связываясь со специфическими рецепторами на клеточной мембране, активируют гены, ответственные за синтез эндогенных пирогенов.

В организме существует антипиретическая система. Полагают, ФНО одновременно с повышением температуры тела активирует и механизм, направленный на последующее ее снижение. Возможно, ФНО усиливает высвобождение в головном мозге двух антипиретических факторов – вазопрессина и а-меланотропина. Эти два олигопептида, не выходя в кровь, воздействуют на центры терморегуляции, постепенно вызывая ограничение лихорадки.

Формирование лихорадки протекает в три стадии. В первой стадии (stadium incrementi) температура тела повышается, во второй (stadium fastigii) она держится некоторое время на повышенном уровне, в третьей (stadium decrementi) – снижается до исходного уровня. Подъем температуры в первой стадии лихорадки является результатом, главным образом, снижения теплоотдачи и в меньшей степени – увеличения теплопродукции. Теплоотдача ограничивается сужением периферических сосудов и уменьшением притока теплой крови к тканям оболочки, а также прекращением потоотделения и снижением испарения. Увеличение теплопродукции достигается за счет повышения мышечного тонуса и возникновения мышечной дрожи. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается на несколько градусов. Термосенсоры возбуждаются, возникает ощущение холода.

После того как температура поднялась на определенный уровень, она остается такой в течение часов, дней. Так как при этом увеличивается теплоотдача, то дальнейшего повышения температуры не происходит.

После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка гипоталамического термостата опускается до нормального уровня. Накопившееся в организме тепло выводится за счет расширения кожных сосудов, обильного потоотделения и частого дыхания. Бледность кожи сменяется ее гиперемией. Возникает ощущение жара, кожа становится горячей на ощупь. Снижение температуры может быть постепенным, литическим (несколько суток) или быстрым, критическим. В последнем случае может произойти резкое расширение сосудов, а если это сочетается с интоксикацией, то может возникнуть опасный для жизни коллапс.

Лихорадка как проявление какого-либо заболевания обусловливает определенные изменения функций органов и систем. Так, при лихорадке страдает центральная нервная система. Взрослые больные часто жалуются на головную боль, сонливость, разбитость, апатию. Заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут протекать с явлениями как угнетения высшей нервной деятельности, так и ее активации. У детей младшего возраста могут возникать судорожные приступы.

Вовлекается в процесс у лихорадящего больного и сердечно-сосудистая система. Повышение температуры на 1 °C сопровождается обычно учащением сердцебиений на 8 – 10 уд./мин, что обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и прямым действием нагретой крови на синоатриальный узел сердца. Артериальное давление в начале лихорадки несколько повышено за счет спазма периферических сосудов и перераспределения части кровотока из оболочки тела в его ядро.

Не всегда при лихорадке бывает тахикардия, при некоторых заболеваниях (брюшной тиф, возвратный тиф и др.) на фоне высокой температуры отмечается брадикардия. Эти заболевания сопровождаются выраженной интоксикацией, и система кровообращения реагирует на действие экзо- и эндотоксинов в большей степени, чем на высокую температуру. Кроме того, отсутствие тахикардии может быть связано с развивающимся при этих заболеваниях отеком и дислокацией головного мозга, при которой ущемление ствола мозга в большом затылочном отверстии приводит к угнетению сердечно-сосудистого центра и вследствие этого – к брадикардии.

Изменяется при лихорадке и функция системы дыхания. В первой стадии лихорадки частота дыхания незначительно снижается. Во второй стадии дыхание учащается, иногда в два-три раза, но легочная вентиляция при этом практически не изменяется, так как одновременно снижается глубина дыхания. Отмечено, что повышение температуры головного мозга вызывает учащенное дыхание (тахипноэ). Вместе с тем потребление кислорода тканями мозга в диапазоне изменений температуры 38 – 42 °C нарастает незначительно.

У лихорадящего больного страдает и система пищеварения. Одна из характерных жалоб больных с лихорадочными заболеваниями – потеря аппетита. Снижается секреция слюны, язык сух и обложен. Снижается секреторная деятельность и всех других пищеварительных желез. Отмечаются двигательные расстройства желудка и кишечника. Преобладание возбуждения симпатического или парасимпатического отдела автономной нервной системы в разные стадии лихорадки приводит к изменению тонуса кишечника, возникают спастические или атонические запоры. Нередко масса тела у лихорадящих больных снижается.

Характерны для лихорадки изменения обмена веществ. При заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, часто увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов обмена, в частности мочевины, что приводит к отрицательному азотистому балансу. Причинами ускоренного распада белков при ряде инфекционных заболеваний являются интоксикация, дегенеративные и воспалительные изменения в тканях, а также недостаточное поступление белка с пищей из-за пониженного аппетита и худшего усвоения пищи. ИЛ-1 и ФНОα также усиливают катаболизм и тормозят анаболизм.

Изменения в углеводном и жировом обмене при лихорадке происходят прежде всего за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В печени активируется гликогенолиз, в крови отмечается гипергликемия. При уменьшении углеводных резервов отмечается усиленное использование жиров для теплопродукции. При истощении в печени запасов гликогена окисление жира идет не до конечных продуктов, накапливаются кетоновые тела. Дыхательный коэффициент при лихорадке приближается к единице из-за усиленного окисления углеводов, а в дальнейшем, при окислении жиров, он снижается.

Лихорадка часто сопровождается изменением водно-электролитного обмена. В первой стадии усиление почечного кровотока сопровождается повышением диуреза. Во второй стадии в связи с повышенной секрецией альдостерона ограничивается выведение из организма ионов натрия, диурез снижается, происходит задержка воды в ряде органов, мышцах и воспалительных очагах. Вместе с натрием задерживаются ионы хлора. В третью стадию лихорадки диурез повышается, увеличивается секреция воды потовыми железами, с мочой и потом выделяется значительное количество хлорида натрия. За счет ускоренного разрушения провитаминов и витаминов при выраженной и длительной лихорадке развивается гиповитаминоз.

Характер лихорадки, ее графический вид имеют исключительно важное диагностическое значение: при ее оценке учитывается начало, выраженность, длительность лихорадки, тип температурной кривой, сроки появления и характер органных поражений, влияние лекарственных препаратов на лихорадку.

Начало лихорадки бывает различным, иногда повышение температуры тела происходит очень быстро (острое начало), в течение нескольких часов. В некоторых случаях больной четко отмечает даже час начала заболевания (менингококковый менингит, орнитоз, лептоспироз и др.). При этом, как правило, наблюдается озноб – вплоть до потрясающего (например, при малярии). При других болезнях температура тела повышается постепенно в течение нескольких дней (брюшной тиф, паратифы и др.). Снижение температуры тела до нормального уровня (а иногда и ниже) может происходить быстро, в течение нескольких часов (редко – до двух суток) – так называемое критическое падение температуры. Кризис характерен для малярии, крупозной пневмонии и некоторых других инфекционных заболеваний. Чаще же температура тела возвращается к нормальному уровню постепенно, понижаясь день ото дня (литическое снижение температуры, или лизис). Лизисом кончаются многие острые инфекционные заболевания и ряд воспалительных процессов. Длится литическое снижение температуры тела в течение 3 – 12 сут.

Клинически в зависимости от значения температуры тела выделяют субфебрилитет (до 38 °C) и лихорадку, которую подразделяют на умеренную (38 – 39 °C), высокую (39 – 41 °C) и гиперпиритическую (более 41 °C). Температура тела редко повышается более 42 °C. Как исключение описаны подъемы температуры до 44 – 45 °C при столбняке с последующим выздоровлением. Выраженность (высота) лихорадки имеет определенное диагностическое значение. Так, например, некоторые инфекционные болезни вообще протекают при нормальной температуре тела (холера, нередко вирусный гепатит, кожный лейшманиоз, лямблиоз, шистосомоз). Для других характерен субфебрилитет (токсоплазмоз, ботулизм, парагрипп, риновирусная инфекция, краснуха). Умеренная лихорадка присуща большинству инфекций (ангина, грипп, корь, рожа, сальмонеллез, шигеллез, эшерихиоз, тифы). С высокой температурой тела протекают геморрагические лихорадки, желтая лихорадка, менингококковая инфекция, сепсис, сап, легочные формы чумы, туляремии, сибирской язвы. При дифференциальной диагностике важно учитывать, что высокая лихорадка мало характерна для неинфекционных заболеваний. В то же время субфебрильная температура тела может наблюдаться при многих болезнях неинфекционной природы (тиреотоксикоз, распадающиеся новообразования).

Продолжительность лихорадки имеет не менее важное значение для дифференциальной диагностики, чем ее выраженность. При многих острых инфекционных болезнях лихорадка длится не более 5 сут (грипп и другие острые респираторные заболевания, ангина, дизентерия, дифтерия, коклюш, скарлатина, ветряная оспа, краснуха, сальмонеллез и др.). При неинфекционных заболеваниях (панкреатит, холецистит) также встречаются случаи лихорадки продолжительностью до 5 сут. У больных инфарктом миокарда иногда бывает повышение температуры тела указанной продолжительности (возможно, это подтверждает этиологическую роль Chlamydia pneumoniae в развитии инфаркта). Более длительная лихорадка (6 – 10 сут) свойственна таким инфекциям, как острая пневмония, лептоспироз, псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз, инфекционный мононуклеоз, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и др. Реже встречаются инфекционные болезни с длительностью лихорадки до 20 сут (сыпной и брюшной тифы, паратифы А и В, бруцеллез, орнитоз, малярия и др.). Сравнительно невелик круг заболеваний с лихорадкой, продолжающейся более 20 сут, такая продолжительность лихорадки характерна для сепсиса, ВИЧ-инфекции, токсоплазмоза. Зато такие неинфекционные болезни, как дерматомиозит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, бронхоэктатическая болезнь, саркоидоз, характеризуются продолжительной лихорадкой.

В клинической диагностике большое значение имеет конфигурация температурной кривой. Выделяют несколько типов лихорадки и температурных кривых (рис. 3 – 7).

1. Постоянная лихорадка (febris continua) – температура тела высокая, суточные колебания не превышают 1 °C. Наблюдается при брюшном тифе, паратифах, лихорадке Ку, сыпном тифе, псевдотуберкулезе.