Для чего приходит онкология?

Глава 3. Геном слушает

В начале двухтысячных годов профессор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Стив Коул занимался тем, что большинству его коллег казалось абсурдным: он пытался понять, как субъективные переживания человека — одиночество, страх, ощущение угрозы — могут влиять на поведение генов в иммунных клетках. Сама постановка вопроса звучала едва ли не еретически, потому что генетика и психология традиционно существовали в разных вселенных, говорили на разных языках и относились друг к другу с вежливым равнодушием.

Коул был вирусологом по образованию, и его путь к социальной геномике начался с ВИЧ-инфекции. В девяностые годы он изучал, почему одни ВИЧ-положительные пациенты быстро прогрессируют к СПИДу, а другие десятилетиями остаются относительно здоровыми при том же вирусе в крови. Ответ, который он нашёл, перевернул его представления о биологии: скорость прогрессии болезни коррелировала не только с количеством вируса, но и с тем, насколько человек чувствовал себя одиноким и социально отвергнутым.

Это было странно. Это было неудобно. Это требовало объяснения.

Чтобы понять открытие Коула, нужно сначала понять, что такое экспрессия генов и почему она важнее, чем сами гены.

Геном человека — это библиотека из примерно двадцати тысяч генов, записанных в ДНК каждой клетки тела. Но наличие книги на полке не означает, что её читают: в любой момент времени в конкретной клетке активна лишь часть генов, а остальные молчат. Процесс «включения» гена — когда с него считывается информация и производится белок — называется экспрессией, и именно паттерн экспрессии определяет, кем станет клетка и как она себя поведёт.

Раковая клетка отличается от здоровой не столько мутациями (хотя они тоже важны), сколько тем, какие гены в ней включены, а какие выключены. Гены, подавляющие рост, замолкают; гены, стимулирующие деление, начинают работать на полную мощность. Иммунная клетка, которая должна атаковать опухоль, может «забыть» об этой функции, если в ней активируется неправильный набор генов.

До Коула считалось, что экспрессия генов регулируется преимущественно биохимическими сигналами: гормонами, цитокинами, факторами роста. Никто всерьёз не предполагал, что субъективное восприятие мира — то, как человек интерпретирует свою социальную ситуацию — может добраться до клеточного ядра и перепрограммировать работу генов. Но Коул показал, что может.

В 2007 году его лаборатория опубликовала исследование, которое стало поворотным моментом в истории психонейроиммунологии.

Коул и его коллеги взяли образцы крови у четырнадцати человек с высоким уровнем хронического одиночества и у четырнадцати человек, которые чувствовали себя социально включёнными и поддержанными. Важно подчеркнуть: речь шла именно о субъективном ощущении одиночества, а не об объективной изоляции. Человек мог быть окружён людьми, иметь семью и работу, но при этом чувствовать себя глубоко одиноким — и именно это чувство измеряли исследователи.

Затем учёные извлекли лейкоциты — белые кровяные клетки, составляющие основу иммунной системы — и проанализировали экспрессию генов в них с помощью технологии микрочипов, позволяющей одновременно оценить активность тысяч генов.

Результаты показали, что у одиноких людей работает совершенно иной генетический «оркестр». В их лейкоцитах была повышена активность генов, связанных с воспалением (интерлейкин-1β, интерлейкин-8, циклооксигеназа-2), и понижена активность генов, отвечающих за противовирусную защиту (интерфероны, иммуноглобулины). Этот паттерн Коул назвал «консервативной транскрипционной реакцией на невзгоды» — Conserved Transcriptional Response to Adversity, или CTRA.

«Консервативной» — потому что этот паттерн оказался эволюционно древним, он обнаруживается не только у людей, но и у других приматов. «На невзгоды» — потому что он активируется не только одиночеством, но и любым хроническим социальным стрессом: низким статусом, ощущением угрозы, неопределённостью будущего.

Чтобы понять биологическую логику CTRA, нужно мысленно перенестись на сто тысяч лет назад, в африканскую саванну, где формировался наш вид.

Для наших предков социальная изоляция была смертельно опасной. Человек, оторванный от группы, оказывался один на один с хищниками, без помощи в охоте и без защиты во время сна. Но изоляция несла ещё одну специфическую угрозу: раны. Одинокий человек с большей вероятностью получал травмы от когтей и зубов, а значит, его главным врагом становились бактерии, проникающие через повреждённую кожу.

Вирусы, напротив, распространяются в тесных группах: чем больше социальных контактов, тем выше риск респираторной инфекции. Для человека в племени вирусы опаснее, чем для одиночки.

Эволюция выработала элегантное решение: иммунная система научилась «слышать» сигналы о социальной ситуации и перестраивать свою стратегию. Если мозг сигнализирует об изоляции и угрозе, лейкоциты переключаются в «противобактериальный» режим — усиливают воспалительный ответ, который помогает справляться с инфекцией ран. Одновременно они экономят ресурсы на противовирусной защите, которая в условиях изоляции менее актуальна.

Эта логика работала превосходно в саванне. Проблема в том, что современный человек может десятилетиями жить в состоянии хронического социального стресса — одинокий в толпе, тревожный на работе, неуверенный в будущем — и всё это время его иммунная система будет функционировать так, словно ему вот-вот придётся отбиваться от леопарда.

Хроническое воспаление — вот ключевое слово, которое связывает открытия Коула с онкологией.

Когда гены воспалительного ответа работают не днями, как при реальной инфекции, а годами, их продукты — провоспалительные цитокины — начинают повреждать собственные ткани организма. Интерлейкин-6, один из главных маркеров воспаления, не просто сигнализирует о проблеме: в избытке он стимулирует деление клеток, подавляет апоптоз (программируемую клеточную смерть), способствует росту сосудов. Всё это — идеальные условия для раковой клетки.

Параллельно CTRA подавляет противовирусные гены. Казалось бы, какое отношение вирусы имеют к раку? Самое прямое: часть противовирусных механизмов отвечает также за распознавание и уничтожение собственных клеток, которые начали бесконтрольно делиться. Интерфероны, например, не только борются с вирусами, но и активируют противоопухолевый иммунитет.

Таким образом, CTRA создаёт в организме среду, которую можно назвать «пермиссивной» для рака: воспаление подливает топливо в огонь, а ослабленная защита не может вовремя затушить искры.

Скептик возразит: четырнадцать человек в выборке — это несерьёзно, это пилотное исследование, из которого нельзя делать далеко идущих выводов.

Коул и его коллеги провели десятки последующих исследований, которые воспроизвели и расширили первоначальные находки. CTRA обнаружили у людей с низким социоэкономическим статусом, у жертв насилия, у тех, кто ухаживает за тяжелобольными родственниками, у переживших утрату. Паттерн оказался удивительно устойчивым и универсальным.

Но самое важное подтверждение пришло из экспериментов на животных, где можно было установить причинно-следственную связь, а не просто корреляцию.

В серии исследований на макаках-резусах учёные манипулировали социальным статусом животных, перемещая их между группами. Когда макака оказывалась внизу иерархии, в её лейкоцитах активировался CTRA-паттерн. Когда её статус повышался, экспрессия генов менялась в обратную сторону. Это была причинно-следственная связь, а не артефакт: именно изменение социальной ситуации вызывало изменение генома, а не наоборот.

Есть ещё одно открытие Коула, которое особенно важно для нашей темы, и оно касается различия между двумя типами счастья.

Философы со времён Аристотеля различают гедонию — удовольствие от приятных переживаний, потребления, комфорта — и эвдемонию — глубокое удовлетворение от осмысленной жизни, служения чему-то большему, чем собственные желания. Большинство людей интуитивно понимают, что это разные вещи, но до недавнего времени казалось, что для биологии такие философские тонкости не имеют значения: счастье есть счастье, и неважно, откуда оно берётся. Коул же показал, что геном думает иначе.

В исследовании 2013 года его группа измерила уровень гедонического и эвдемонического благополучия у восьмидесяти добровольцев, а затем проанализировала экспрессию генов в их лейкоцитах. Обе группы — и гедонисты, и эвдемонисты — сообщали о высоком уровне субъективного счастья. Психологически они чувствовали себя одинаково хорошо.

Но на уровне генов картина была совершенно разной. У людей с преобладанием эвдемонического счастья CTRA был подавлен: низкое воспаление, высокая противовирусная защита. У людей с преимущественно гедоническим счастьем CTRA оставался активным, несмотря на их позитивное самочувствие.

Иными словами, геном различает поверхностное удовольствие и глубокий смысл. Можно чувствовать себя счастливым, потребляя, развлекаясь и избегая трудностей, — но тело при этом будет реагировать так, словно вы в опасности. А можно жить трудной, но осмысленной жизнью — и тело будет функционировать в режиме безопасности и восстановления.

И здесь мы подходим к вопросу, который неизбежно возникает: как именно субъективное переживание добирается до генов?

Механизм, насколько мы его понимаем сегодня, включает несколько звеньев.

Первое звено — восприятие. Мозг постоянно оценивает социальную ситуацию: безопасная она или угрожающая, принадлежу я к группе или отвергнут. Эта оценка происходит в значительной степени бессознательно, в структурах вроде миндалины и префронтальной коры.

Второе звено — нейроэндокринная сигнализация. Если мозг решает, что ситуация угрожающая, он активирует две системы: симпатическую нервную систему (выброс адреналина и норадреналина) и ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (выброс кортизола). Эти гормоны разносятся кровью по всему телу.

Третье звено — рецепторы на иммунных клетках. Лейкоциты имеют рецепторы к адреналину, норадреналину и кортизолу. Когда гормоны стресса связываются с этими рецепторами, внутри клетки активируются сигнальные каскады.

Четвёртое звено — транскрипционные факторы. Это белки, которые могут проникать в клеточное ядро и прикрепляться к определённым участкам ДНК, включая или выключая гены. Один из ключевых игроков здесь — NF-κB, «мастер-регулятор» воспаления, который активируется стрессовыми сигналами.

Пятое звено — собственно изменение экспрессии. Под влиянием транскрипционных факторов одни гены начинают «читаться» активнее, другие — замолкают. Клетка производит другой набор белков, и её поведение меняется.

Весь этот каскад — от мысли до молекулы — занимает минуты или часы. Если стресс кратковременный, система возвращается к норме. Если стресс хронический, новый паттерн экспрессии закрепляется, иногда на годы.

Теперь представьте человека, который двадцать лет жил в токсичных отношениях, не умел говорить «нет», подавлял гнев и чувствовал себя одиноким даже в браке. Каждый день его мозг посылал телу сигнал: «Опасность, ты отвергнут, ты под угрозой». Каждый день его лейкоциты перенастраивали свою генетическую программу: больше воспаления, меньше защиты.

Когда у такого человека возникает раковая клетка — а они возникают у всех, это неизбежный побочный продукт клеточного деления — его иммунная система может оказаться неспособной распознать и уничтожить её вовремя. Не потому что он «притянул рак мыслями», а потому что десятилетия хронического стресса перепрограммировали его иммунитет на борьбу с другим врагом.

И это же объясняет, почему изменение жизненной ситуации — выход из токсичных отношений, обретение смысла, восстановление социальных связей — может влиять на течение болезни. Не напрямую, не мгновенно, не гарантированно, но через тот же механизм, только в обратную сторону: новый сигнал от мозга, новый гормональный фон, новый паттерн экспрессии генов, другое поведение иммунных клеток.

Любопытна история, которую Стив Коул описывает в своих лекциях.

Одна из его пациенток — женщина средних лет, назовём её Маргарет — пришла к нему с диагнозом рака молочной железы. Она была типичным представителем того, что психологи называют «личностью типа С»: всю жизнь заботилась о других, никогда не жаловалась, подавляла негативные эмоции, не умела просить о помощи. Её брак был функциональным, но лишённым близости; её работа была успешной, но лишённой смысла.

Коул взял образцы её крови и проанализировал экспрессию генов в лейкоцитах. Картина была предсказуемой: выраженный CTRA-паттерн, высокое воспаление, низкая противовирусная защита.

Маргарет прошла стандартное лечение — хирургию и химиотерапию. Но параллельно она начала психотерапию, впервые в жизни заговорив о своих настоящих чувствах. Она училась злиться, училась говорить «нет», училась просить о том, что ей нужно. Она развелась с мужем — не в гневе, а с печалью и облегчением. Она нашла работу, которая имела для неё смысл.

Через год Коул снова взял у неё кровь на анализ. Экспрессия генов изменилась: воспалительные маркеры снизились, противовирусные гены активировались. Её иммунная система перестроилась в режим, более благоприятный для борьбы с раком.

Эта история не доказывает, что психотерапия лечит рак — для таких выводов нужны рандомизированные контролируемые испытания с большими выборками. Но она иллюстрирует принцип: то, как мы живём, отражается в том, как работают наши гены.

Важно сказать о том, чего открытия Коула не означают.

Они не означают, что человек «виноват» в своём раке. Раковые клетки возникают по множеству причин — генетическая предрасположенность, канцерогены, вирусы, случайные ошибки при копировании ДНК — и ни одна из этих причин не связана с характером или эмоциями пациента. CTRA влияет на вероятность того, что иммунная система справится с возникшей угрозой, но он не создаёт угрозу из ничего.

Они не означают, что можно вылечить рак позитивным мышлением. Связь между психикой и иммунитетом — это один фактор из многих, и часто не самый важный. Генетика опухоли, её чувствительность к терапии, стадия обнаружения — всё это может перевесить любые психологические факторы.

Они не означают, что нужно избегать стресса любой ценой. Кратковременный стресс — нормальная и даже полезная часть жизни, он мобилизует ресурсы и помогает справляться с вызовами. Проблема в хроническом, безвыходном стрессе, который длится месяцы и годы.

Но открытия Коула означают кое-что очень важное: граница между «психическим» и «физическим» — иллюзия. То, что мы чувствуем, буквально записывается в наших клетках. И это знание открывает новые возможности для медицины.

В 2019 году группа исследователей из Университета Майами провела рандомизированное контролируемое испытание: они давали пациентам с метастатическим раком молочной железы либо стандартное лечение, либо стандартное лечение плюс интенсивную программу управления стрессом, включавшую когнитивно-поведенческую терапию, релаксацию и социальную поддержку.

Через год исследователи измерили экспрессию генов в лейкоцитах участниц. У тех, кто прошёл программу управления стрессом, CTRA-паттерн был значительно ослаблен по сравнению с контрольной группой. Их иммунная система перестроилась — не силой воли, не позитивными аффирмациями, а благодаря систематической работе с психологическими и социальными факторами стресса.

Означает ли это, что участницы экспериментальной группы прожили дольше? На этот вопрос исследование не ответило — для этого нужны более длительные наблюдения и большие выборки. Но оно ответило на другой вопрос: можем ли мы целенаправленно изменить экспрессию генов через психологические интервенции?

Да, можем.

Стив Коул любит говорить, что геном — не книга судьбы, а скорее сценарий для пьесы, которая разыгрывается каждый день заново. Какие реплики прозвучат сегодня, зависит не только от текста, но и от режиссёра, от актёров, от того, что происходит за кулисами.

Мы не можем переписать свой генетический код — он дан нам при рождении и останется с нами до смерти. Но мы можем влиять на то, какие его части будут звучать громко, а какие — молчать.

Одиночество включает одни гены. Связь и принадлежность — другие. Хронический страх программирует клетки на один режим работы. Смысл и безопасность — на другой.

Это не отменяет химиотерапию, хирургию и иммунотерапию. Это добавляет ещё один уровень понимания — и ещё один рычаг воздействия.

Когда пациент спрашивает: «Что я могу сделать сам, помимо лечения?» — теперь есть научно обоснованный ответ. Работайте с хроническим стрессом. Восстанавливайте социальные связи. Ищите смысл. Учитесь выражать эмоции. Потому что геном слушает.

Глава 4. Портрет типа С

В середине восьмидесятых годов прошлого века психолог Лидия Темошок работала в клинике, специализировавшейся на лечении меланомы, и заметила нечто странное: многие её пациенты были на удивление милыми людьми — настолько милыми, что это начинало казаться подозрительным.

Они не жаловались на боль, даже когда было больно. Они не злились на болезнь, на врачей, на судьбу. Они заботились о чувствах окружающих, извинялись за причинённые неудобства, улыбались медсёстрам и спрашивали, как у тех дела. Они были, по всем внешним признакам, образцовыми пациентами и образцовыми людьми — те, кого принято называть «приятными в общении».

И они умирали чаще, чем следовало бы по прогнозам.

Темошок стала систематически изучать этих пациентов, сопоставляя их психологические профили с толщиной опухоли по Бреслоу — ключевым показателем агрессивности меланомы. То, что она обнаружила, легло в основу концепции, которую она назвала «личностью типа С» — по аналогии с уже известными кардиологам типами А и В, но с совершенно иным рисунком.

Чтобы понять тип С, нужно сначала вспомнить его предшественников.

Тип А был описан кардиологами Мейером Фридманом и Рэем Розенманом в пятидесятые годы: амбициозный, нетерпеливый, конкурентный человек, который постоянно спешит и легко раздражается. Такие люди чаще страдали от инфарктов — их «агрессивное» сердце не выдерживало постоянного напряжения.

Тип В представлял собой противоположность: расслабленный, неторопливый, не склонный к соперничеству человек, который умеет получать удовольствие от жизни и не принимает неудачи слишком близко к сердцу.