Нейробиология интимности: современные методы изучения и коррекции сексуальных дисфункций

Часть3. Позитронно-эмиссионная томография:радиоактивные лиганды, метаболизм инейротрансмиттерные системы

Третья часть нашего мануала посвящена позитронно-эмиссионной томографии – методу, который, несмотря на свою инвазивность, высокую стоимость и ограниченную доступность, предоставляет уникальную молекулярную информацию, абсолютно недоступную для функциональной МРТ или электроэнцефалографии. Если фМРТ измеряет косвенные гемодинамические последствия нейронной активности, а ЭЭГ фиксирует быстрые электрические потенциалы, то ПЭТ позволяет заглянуть в самое сердце нейрохимии: оценить концентрацию и метаболизм нейротрансмиттеров, плотность и сродство рецепторов, активность ферментов и даже синтез белков. В контексте сексологии это открывает прямые пути к изучению дофаминергических, серотонинергических, опиоидных и других систем, которые, как известно из фармакологических исследований, критически модулируют либидо, возбуждение, оргазм и посторгазмическое удовлетворение. В этой части мы детально разберём физические основы позитронной аннигиляции и детекции, типы радиоактивных изотопов и их химическое включение в биологически активные молекулы, наиболее валидированные лиганды для рецепторов и транспортеров, имеющие отношение к сексуальному поведению, а также количественные модели кинетики, которые превращают сырые данные счётчиков в карты объёмного распределения или потенциала связывания. Мы обсудим протоколы проведения ПЭТ-исследований в сексологии, включая синхронизацию с сексуальной стимуляцией, необходимость артериальной канюляции и сопутствующие этические ограничения. Особое внимание будет уделено сравнению ПЭТ с фМРТ: когда ПЭТ незаменима, а когда её использование избыточно или даже вредно. Мы приведём конкретные примеры исследований, где с помощью ПЭТ были получены прорывные данные о высвобождении дофамина при просмотре эротических фильмов, об изменении связывания серотониновых рецепторов при гипоактивном желании и об опиоидной реакции во время оргазма. Наконец, мы обсудим будущее ПЭТ – новые лиганды, более чувствительные детекторы и гибридные системы (ПЭТ/МРТ), которые обещают мультимодальный прорыв. Читатель, освоивший эту часть, сможет критически оценивать публикации с ПЭТ-данными, планировать собственные исследования (если есть доступ к циклотрону) и понимать, какие вопросы могут быть решены только с помощью этого мощного, но сложного инструмента.

Физические основы позитронной эмиссии и принципы детекции

Позитронно-эмиссионная томография основана на регистрации аннигиляционного излучения, возникающего при столкновении позитрона – античастицы электрона – с обычным электроном. Позитроны испускаются при бета-плюс-распаде радиоактивных ядер, таких как углерод-11, фтор-18, кислород-15, азот-13 или рубидий-82. Эти изотопы имеют короткие периоды полураспада: от 2 минут (кислород-15) до 110 минут (фтор-18), что требует наличия циклотрона для их производства непосредственно вблизи сканера и быстрой химической синтеза меченых соединений. При распаде ядро испускает позитрон, который, пролетев в ткани расстояние от долей миллиметра до нескольких миллиметров (зависит от энергии позитрона), теряет кинетическую энергию и аннигилирует с электроном. В результате аннигиляции вся масса покоя частиц превращается в два гамма-кванта с энергией 511 кэВ каждый, разлетающихся строго в противоположных направлениях (под углом 180 градусов). Это свойство коллинеарности является ключевым для томографической реконструкции: вокруг пациента расположен кольцевой детектор из сцинтилляционных кристаллов (обычно из оксиортосиликата лютеция или висмут-германатного стекла), который регистрирует совпадения двух фотонов в пределах временного окна в несколько наносекунд. Если два детектора в противоположных сторонах кольца регистрируют фотоны почти одновременно, то предполагается, что аннигиляция произошла на линии, соединяющей эти детекторы (линия ответа). Собирая миллионы таких совпадений за время сканирования, компьютер реконструирует трёхмерное распределение радиоактивности в организме, используя алгоритмы обратного проецирования или итеративные методы (например, OSEM – Ordered Subsets Expectation Maximization). Пространственное разрешение современных ПЭТ-сканеров составляет около 2–4 мм в клинических условиях и до 1–2 мм в исследовательских системах с высоким разрешением, но на практике оно ограничено позитронным пробегом и неколлинеарностью (угловое отклонение около 0.5 градуса), что даёт фундаментальный предел около 1 мм. Чувствительность метода чрезвычайно высока: можно детектировать концентрации радиоактивности в пикомолярном диапазоне, что позволяет вводить лиганды в микродозах, не вызывающих фармакологических эффектов.

Однако регистрация совпадений сопровождается значительным фоном от случайных совпадений (когда два фотона от разных аннигиляций регистрируются в пределах временного окна), от рассеянных фотонов (комптоновское рассеяние, меняющее направление), а также от затухания сигнала в тканях. Для коррекции этих искажений применяются методы: коррекция на случайные совпадения с использованием задержанных временных окон, коррекция на рассеяние на основе моделей рассеяния, и, самое главное, коррекция на затухание с помощью отдельного трансмиссионного сканирования (с внешним источником или с помощью вращающегося радиоактивного источника) или с использованием синтезированных карт затухания из МРТ в гибридных системах. Без коррекции на затухание количественная оценка активности была бы невозможна, поскольку фотоны теряют интенсивность пропорционально толщине тканей. Время сканирования зависит от периода полураспада изотопа и задачи: для O-15 воды (H2^15O) – около 2 минут на одно измерение кровотока, для F-18-ФДГ – 30–60 минут для метаболического захвата, для C-11 раклоприда – 60–90 минут с динамической съёмкой для отслеживания связывания.

Радиоактивные лиганды и нейрохимические мишени в сексологических исследованиях

Сердце ПЭТ-исследования – это выбор молекулярного зонда, который должен обладать высокой аффинностью и селективностью к интересующей мишени, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, низким неспецифическим связыванием и подходящим временем жизни изотопа для кинетического анализа. В нейросексологии наиболее часто использовались лиганды к дофаминовым D2/D3 рецепторам, серотониновым 5-HT1A и 5-HT2A рецепторам, опиоидным μ- и κ-рецепторам, а также транспортерам дофамина, серотонина и норадреналина. Рассмотрим ключевые из них.

Для дофаминовой системы золотым стандартом является [11C]раклоприд – антагонист D2/D3 рецепторов с относительно низким сродством, что позволяет ему конкурировать с эндогенным дофамином. Принцип конкурентного связывания: чем выше концентрация дофамина в синаптической щели, тем меньше раклоприда связывается с рецепторами, и тем ниже измеряемый сигнал в вентральном и дорсальном стриатуме. Разница в связывании между состоянием покоя и состоянием стимуляции (например, просмотр эротического фильма) даёт косвенную меру высвобождения дофамина. Многочисленные исследования, выполненные в лабораториях Лунда, Хельсинки и Монреаля, показали, что у здоровых мужчин при просмотре сексуально возбуждающих материалов высвобождение дофамина в правом хвостатом ядре и скорлупе увеличивается на 10–20% по сравнению с нейтральным просмотром, причём величина высвобождения коррелирует с субъективной оценкой возбуждения и эрекционной функцией. У пациентов с гипоактивным сексуальным желанием (HSDD) это высвобождение ослаблено, а у лиц с компульсивным сексуальным поведением – усилено, особенно в прилежащем ядре, что подтверждает центральную роль дофамина в мотивации. Альтернативным лигандом является [11C]PHNO, который имеет более высокое сродство к D3-рецепторам (преобладающим в вентральном стриатуме и гипоталамусе) и даёт возможность более тонко дифференцировать подтипы.

Для серотониновой системы, которая, как известно, оказывает ингибирующее влияние на сексуальное возбуждение (что используется в терапии преждевременной эякуляции и гиперсексуальности), применяются [11C]WAY-100635 для 5-HT1A рецепторов (ауторецепторы в ядрах шва и гетерорецепторы в лимбических областях) и [18F]альтансерин или [11C]MDL 100907 для 5-HT2A рецепторов (широко распространённых в коре). Показано, что у женщин с HSDD наблюдается повышенное связывание 5-HT1A в префронтальной коре, что может отражать повышенный серотонинергический тонус и, как следствие, снижение либидо. Исследования с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) показали, что эти препараты, повышая серотонин в синапсах, уменьшают высвобождение дофамина в стриатуме, что объясняет частый побочный эффект – снижение желания. ПЭТ позволяет количественно оценить занятость транспортеров серотонина (SERT) с помощью [11C]DASB или [11C]McN5652, что используется для мониторинга эффективности антидепрессантов и для выявления конституциональных различий в серотонинергической системе у лиц с разной сексуальной реактивностью.

Опиоидная система, особенно μ-рецепторы (MOR), вовлечена в обработку боли, награды и удовлетворения. Лиганд [11C]карфентанил (синтетический агонист) позволяет измерять эндогенное высвобождение опиоидов по принципу, аналогичному раклоприду: при оргазме происходит значительное высвобождение эндорфинов и энкефалинов, что приводит к снижению связывания [11C]карфентанила в гипоталамусе, таламусе, островке и передней поясной коре. В пионерской работе, проведённой группой Комптона в 1990-х, было показано, что во время мастурбации до оргазма у мужчин наблюдается уменьшение связывания карфентанила на 10–20% в этих областях, что коррелирует с интенсивностью удовольствия. В посторгазмический период связывание восстанавливается, что соответствует снижению эндогенных опиоидов и наступлению рефрактерности. Эти данные дали прямое нейрохимическое подтверждение теории «опиоидной сатиации». К сожалению, [11C]карфентанил требует строгого радиационного контроля, и его применение ограничено единичными центрами.

Кроме того, существуют лиганды для каннабиноидных рецепторов (CB1) – [11C]MePPEP, для ГАМК-ергических бензодиазепиновых рецепторов – [11C]флумазенил, и для ацетилхолиновых рецепторов – [18F]FEOBV, но их применение в сексологии пока носит пилотный характер. Важно отметить, что ни один лиганд не является абсолютно селективным; всегда присутствует кросс-связывание с другими подтипами и неспецифическое связывание с белками плазмы и липидами мембран, что требует тщательной калибровки и использования референтных тканей (обычно мозжечок, где плотность рецепторов минимальна) для вычисления потенциала связывания BP_ND (Binding Potential относительно неспецифического связывания).

Измерение кровотока и метаболизма с помощью ПЭТ: дополнительные окна в нейронную активность

Помимо рецепторного картирования, ПЭТ предлагает два классических подхода к оценке нейрональной функции: измерение регионального церебрального кровотока (rCBF) с помощью H2^15O и измерение метаболизма глюкозы с помощью [18F]фтордезоксиглюкозы (ФДГ). Оба метода дают интегративные показатели активности, но с разной временной динамикой и пространственной спецификой.

Метод с внутривенным болюсным введением воды, меченной кислородом-15 (H2^15O), позволяет получить картину rCBF за 60–90 секунд сканирования, что соответствует быстрой динамике, сравнимой с блочными фМРТ-дизайнами. Поскольку период полураспада O-15 составляет всего 2 минуты, можно проводить многократные инъекции (до 6–8 раз) в течение одного эксперимента, меняя условия (покой, стимуляция, фармакологическое вмешательство). Это даёт возможность отслеживать изменения кровотока, которые тесно коррелируют с нейрональной активностью (нейроваскулярное сопряжение), но без магнитных артефактов восприимчивости, что делает ПЭТ предпочтительной для областей с сильными искажениями (орбитофронтальная кора, височные полюса, ствол). В сексологических исследованиях H2^15O-ПЭТ использовалась для картирования активации гипоталамуса и миндалины при просмотре эротики, и полученные карты хорошо согласуются с фМРТ, но с меньшей пространственной разрешающей способностью. Однако из-за инвазивности и короткого времени доступности этот метод не получил широкого распространения, уступив место фМРТ.

[18F]ФДГ-ПЭТ измеряет поглощение глюкозы тканями, которое отражает суммарную метаболическую активность за период около 30–40 минут после инъекции, так как ФДГ фосфорилируется и захватывается клетками, но не метаболизируется дальше, оставаясь внутриклеточно. Это даёт усреднённую картину активности мозга в течение периода бодрствования, что полезно для изучения тонических состояний, например, сравнение пациентов с гиперсексуальностью и здоровых контролей в покое. Обнаружено, что у лиц с компульсивным сексуальным поведением наблюдается гипометаболизм в орбитофронтальной коре и гиперметаболизм в прилежащем ядре, что соответствует модели нарушенного контроля и усиленной награды. ФДГ-ПЭТ также используется для оценки нейропластических изменений после терапии: например, после курса когнитивно-поведенческой терапии у пациентов с HSDD отмечается нормализация метаболизма в передней поясной коре. Однако временное разрешение крайне низкое, и невозможно связать метаболические сдвиги с конкретными эпизодами сексуальной стимуляции, поэтому ФДГ-ПЭТ чаще применяется в популяционных или лонгитюдных исследованиях, где требуется один интегративный показатель за сеанс.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «Литрес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.