Генетика бессонницы. Почему твой мозг не даёт тебе спать

Глава 4. Настороженный мозг: чем бессонница могла быть выгодна эволюции

Представьте, что вам нужно провести ночь под открытым небом. Рядом спят ваши близкие, в темноте слышны незнакомые звуки, а за пределами лагеря могут находиться хищники. У вас нет дверей с замками, видеокамер и возможности вызвать помощь.

Насколько крепко вы будете спать?

Для наших далёких предков подобные условия были частью повседневной жизни. Сон оставался жизненной необходимостью, но полное погружение в него означало временную потерю контроля над окружающей обстановкой.

Нервная система человека формировалась в условиях, где способность быстро заметить опасность могла определять шансы на выживание.

Поэтому повышенная настороженность заслуживает внимания с эволюционной точки зрения. Быстрая реакция на неожиданный звук, способность мгновенно мобилизоваться и сохранять внимание к происходящему относятся к древним защитным механизмам.

У этого естественного свойства есть интересная особенность: люди различаются по выраженности подобных реакций. Некоторые быстрее замечают изменения окружающей обстановки и острее реагируют на стрессовые воздействия. Другие легче сохраняют спокойствие и быстрее возвращаются к привычному состоянию после напряжённого события.

Подобное разнообразие могло иметь особое значение для безопасности человеческих групп.

Ночной дозор, которого никто не назначал

В 2017 году антрополог Дэвид Самсон с коллегами опубликовал результаты необычного исследования сна представителей народа хадза — охотников-собирателей, живущих в Танзании.

Учёные наблюдали за 33 взрослыми участниками, используя небольшие приборы, регистрировавшие двигательную активность. Метод называется актиграфией и позволяет приблизительно определять периоды сна и бодрствования.

Исследователей интересовала организация сна целой группы. Они сопоставили графики участников, чтобы выяснить, насколько часто все люди оказывались спящими одновременно.

Результат оказался поразительным.

За двадцать дней наблюдения все 33 человека одновременно были классифицированы как спящие всего 18 минут [19].

На протяжении 99,8% исследованных ночных интервалов хотя бы один участник оставался бодрствующим или находился в состоянии, которое прибор не определял как сон.

При этом никто специально не организовывал ночные дежурства.

Участники различались по времени засыпания и пробуждения. Существенную роль играл возраст: режим более старших людей отличался от режима молодых. Из-за этого периоды сна перекрывались лишь частично.

Пока одни участники уже спали, другие ещё бодрствовали. Ближе к утру раньше просыпались те, кто отправился отдыхать вечером.

Внутри группы практически постоянно сохранялась возможность обнаружить изменения в окружающей обстановке.

Самсон с коллегами связали полученный результат с гипотезой часового — sentinel hypothesis.

Согласно этой гипотезе, разнообразие режимов сна могло давать эволюционное преимущество человеческим группам. Если все участники засыпают и просыпаются строго одновременно, возникают часы, когда никто не способен своевременно заметить опасность. Различия в хронотипах и продолжительности ночных пробуждений могли уменьшать такую уязвимость.

Получается интересная картина: для безопасности группы полезно разнообразие индивидуальных особенностей сна.

В одном сообществе могли сосуществовать люди, предпочитавшие раннее засыпание, и те, кто естественным образом бодрствовал допоздна. Само различие помогало распределять периоды возможной настороженности на протяжении ночи.

Исследование хадза не измеряло способность участников распознавать опасность и не было исследованием хронической бессонницы. Но оно продемонстрировало реальное явление, которое хорошо согласуется с эволюционной идеей коллективной ночной бдительности.

Именно здесь возникает следующий вопрос: почему люди вообще различаются по организации сна и чувствительности к стрессу?

Одну из важнейших частей ответа даёт генетика.

Наследственная настороженность: что обнаружили учёные

У каждого человека имеется собственный характер реагирования на нагрузку. Нейронные системы возбуждения и торможения, циркадные механизмы и регуляция стрессовых реакций обладают индивидуальными особенностями.

Часть этих различий определяется наследственностью.

Но для нашей книги особенно интересно, что наследственной может быть сама реактивность сна к стрессу — склонность испытывать нарушения сна в ответ на эмоциональные и физиологические нагрузки.

В 2011 году американский исследователь Кристофер Дрейк с коллегами опубликовал работу Sleep Reactivity and Insomnia: Genetic and Environmental Influences — «Реактивность сна и бессонница: генетические и средовые влияния».

Учёные исследовали 1782 близнецов, включая однояйцевых и разнояйцевых. Сравнение этих групп позволяет оценивать вклад наследственности в индивидуальные различия изучаемого признака.

Участники отвечали на вопросы специального опросника FIRST — Ford Insomnia Response to Stress Test. Он предназначен для оценки того, насколько вероятно ухудшение сна в различных стрессовых обстоятельствах.

Исследователи установили, что генетические факторы объясняли значительную долю различий в реактивности сна.

Эти проценты относятся к различиям внутри исследованной популяции. Они показывают вклад наследственности в вариативность признака, а не процент генетической обусловленности сна отдельного человека.

Но особенно интересно другое открытие.

Наследственная составляющая реактивности сна обнаруживалась и у людей, которые не страдали бессонницей.

То есть повышенная чувствительность сна к стрессу может существовать задолго до первых нарушений. Она является особенностью регуляции нервной системы, которая при определённых обстоятельствах становится фактором уязвимости.

Дрейк с коллегами обнаружили также частичное совпадение наследственных влияний на реактивность сна и симптомы инсомнии. Это подтвердило важность генетической предрасположенности для понимания бессонницы.

Теперь перед нами два интересных научных наблюдения.

Исследование Самсона показывает естественное разнообразие ночной активности внутри человеческой группы. Работа Дрейка доказывает, что индивидуальная чувствительность сна к стрессу частично наследуется.

Эти результаты относятся к разным сторонам регуляции сна, но вместе они позволяют рассмотреть более широкую эволюционную идею: люди изначально различаются по своим механизмам бодрствования и реакциям на окружающую среду, а часть этих различий передаётся между поколениями.

Почему эволюция могла сохранять такое разнообразие?

В условиях реальной опасности организму необходима быстрая мобилизация. Повышенное внимание к окружающим сигналам помогает раньше обнаружить угрозу. Способность продолжительное время сохранять готовность к действию оказывается полезной, если опасность ещё не миновала.

Но группе необходимо и полноценное восстановление. Постоянная настороженность всех её участников неизбежно мешала бы отдыху. Разнообразие индивидуальных реакций могло помогать сочетать эти потребности.

Речь идёт об эволюционной гипотезе, согласующейся с исследованиями человеческого сна. Пока нельзя утверждать, что естественный отбор специально сохранял варианты генов, повышающие риск хронической бессонницы. Но защитные системы возбуждения действительно являются древней и необходимой частью физиологии человека.

Когда древняя настороженность встречается с современной жизнью

А теперь перенесёмся из ночного лагеря хадза в современный город.

Вокруг нас стало гораздо меньше непосредственных физических угроз. Большинство людей спят в защищённых помещениях, где нет необходимости постоянно следить за приближением хищников.

Но наша нервная система продолжает реагировать на опасность с помощью древних механизмов мобилизации.

Изменилось то, как часто и насколько долго эти механизмы задействуются.

Современный стресс редко ограничивается коротким эпизодом, после которого можно сразу вернуться к отдыху. Напряжённая работа может продолжаться месяцами. Финансовые проблемы иногда невозможно разрешить даже за несколько лет. А постоянная доступность информации создаёт условия, при которых психическая нагрузка продолжается после завершения рабочего дня.

К этому присоединяется световое загрязнение.

Искусственное освещение по вечерам способно смещать циркадные сигналы и подавлять ночную секрецию мелатонина [20]. Биологические часы получают информацию об окружающем освещении [21], которая далеко не всегда совпадает с естественной сменой дня и ночи.

В итоге нервной системе приходится регулировать сон в условиях, существенно отличающихся от тех, в которых формировались человеческие механизмы бодрствования.

Особенно интересна здесь роль наследственной реактивности.

При одинаковых обстоятельствах выраженность возбуждения и скорость восстановления после нагрузки могут различаться. Эти различия связаны с особенностями нейронных систем и регуляции стрессового ответа.

Эта таблица иллюстрирует возможные параллели, а не утверждает, что все перечисленные реакции обязательно развиваются у одного человека.

В эволюционной биологии существует понятие эволюционного несоответствия — ситуации, когда особенности организма, формировавшиеся в одних условиях, оказываются менее подходящими для новых обстоятельств среды.

На мой взгляд, эта концепция особенно интересна применительно к стрессовой реактивности и бессоннице.

Нервная система, настроенная на быстрое обнаружение угроз, может оказаться уязвимой в мире, где сигналы напряжения поступают практически непрерывно.

Человек сохраняет способность активно работать, реагировать на проблемы и принимать решения. Но когда наступает ночь, организму становится трудно снизить уровень возбуждения.

В клинической практике я часто вижу, насколько выраженным бывает такое напряжение у людей с нарушениями сна. Постепенно высокий уровень стресса становится для них привычным состоянием. Они продолжают выполнять свои обязанности и далеко не всегда замечают, сколько сил уходит на постоянную внутреннюю мобилизацию.

Особенно показательно, что бессонница способна возникать в периоды, когда внешняя нагрузка уже начинает уменьшаться. Организм словно продолжает действовать в условиях опасности, хотя необходимость в прежней степени мобилизации исчезла.

Здесь видна связь между наследственной реактивностью нервной системы и хронической бессонницей.

Генетические особенности влияют на работу механизмов возбуждения и торможения. Современная среда создаёт условия, в которых эти системы могут длительное время находиться под нагрузкой. А после появления бессонницы способны подключаться дополнительные механизмы, поддерживающие нарушение сна.

Есть и ещё один важный участник этого процесса — физиологическое состояние организма.

Продолжительный психологический стресс является лишь одним из возможных источников возбуждения. Например, во время инфекционного заболевания и после него могут изменяться воспалительная и автономная регуляция. У части людей после COVID-19 возникают продолжительные нарушения сна, иногда в сочетании с проявлениями постинфекционной дисрегуляции нервной системы [22].

В период менопаузального перехода гормональные изменения и ночные вазомоторные симптомы тоже способны многократно прерывать сон [23] и повышать физиологическое возбуждение.

Эти процессы имеют собственные биологические механизмы и могут становиться самостоятельными причинами нарушения сна. На их фоне наследственные особенности стрессовой реактивности влияют на общую уязвимость нервной системы, а приобретённые реакции способны дополнительно поддерживать бессонницу.

Именно поэтому изучение гиперактивации требует внимания как к генетике человека, так и к условиям, в которых работает его организм.

Генетика гиперактивации: главный вопрос нашей книги

Мы привыкли думать о бессоннице как о проблеме ночного отдыха. Но её биологические предпосылки существуют и в часы бодрствования.

Наследственность участвует в формировании индивидуальных различий в регуляции нервной системы. Насколько активно она реагирует на нагрузку? Как быстро снижается возбуждение после стрессового события? Как работают механизмы, обеспечивающие переход к состоянию покоя?

За этими процессами стоят нейромедиаторы, рецепторы и молекулярные системы, деятельность которых частично определяется генами.

В дальнейших главах мы будем изучать генетические варианты, связанные с дофаминергической и серотонинергической передачей, механизмами норадреналиновой регуляции и тормозными процессами головного мозга. Отдельное внимание уделим наследственным особенностям гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, включая регуляцию кортизола и чувствительность к стрессовым гормонам.

Эти системы имеют непосредственное отношение к возбуждению нервной системы, хотя вклад отдельных генетических вариантов в риск инсомнии ещё требует специальной оценки.

Современные геномные исследования показывают, что наследственная предрасположенность к бессоннице складывается из большого числа генетических влияний. Она не сводится к одному гену или единственной нейромедиаторной системе.

И здесь мы возвращаемся к ночному лагерю хадза.

За время эволюции человечество сохранило разнообразие механизмов, позволяющих бодрствовать, замечать опасность и реагировать на изменения окружающей среды. У этих способностей есть биологическая ценность, но в современных условиях высокая реактивность способна сопровождаться повышенной уязвимостью ко сну.

Наша центральная идея состоит в том, что наследственная настройка систем возбуждения и стрессовой реактивности влияет на чувствительность человека к факторам, способным нарушать сон.

Чем подробнее мы понимаем эти механизмы, тем яснее становится, почему одинаковые жизненные обстоятельства могут сопровождаться совершенно разными физиологическими реакциями.

В первом разделе мы познакомились с бессонницей как медицинским расстройством, проследили развитие научных представлений о ней и разобрали гиперактивацию нервной системы.

Теперь можно перейти к молекулярному уровню.

Какие именно гены участвуют в регуляции возбуждения? Как генетические варианты влияют на нейромедиаторные системы и реакцию на стресс?

С этих вопросов начинается следующая часть нашей книги — генетика гиперактивации нервной системы.

РАЗДЕЛ II. Генетический фундамент бессонницы

Почему один человек легко засыпает даже после напряжённого дня, а другой продолжает бодрствовать, хотя давно чувствует усталость? Часть ответа скрывается в особенностях работы нервной системы, которые мы наследуем от родителей.

В предыдущем разделе мы познакомились с гиперактивацией — состоянием, при котором механизмы бодрствования продолжают поддерживать возбуждение в то время, когда организм нуждается во сне. Теперь нам предстоит разобраться, как устроена биологическая основа этих процессов.

Генетика участвует в регуляции гораздо большего числа функций, чем принято связывать со сном. Она влияет на работу нейромедиаторных систем, определяющих особенности возбуждения и торможения в головном мозге. От наследственных вариантов частично зависит чувствительность организма к стрессу и особенности гормональной регуляции. Другие гены участвуют в работе внутренних биологических часов, помогая согласовывать сон и бодрствование со временем суток.

В этом разделе мы рассмотрим генетические механизмы, связанные с дофаминовой и серотониновой передачей, регуляцией норадреналина и работой стрессовой системы, включая кортизол. Отдельное внимание уделим генам циркадных ритмов и молекулярным процессам, участвующим в поддержании нормального сна.

Нам предстоит познакомиться с конкретными генами и научными исследованиями, благодаря которым учёные начали понимать наследственную природу бессонницы. Мы разберёмся, что означают генетические варианты, почему один и тот же ген может участвовать сразу в нескольких физиологических процессах и насколько далеко сегодня продвинулась наука в оценке индивидуальной предрасположенности.

Рисунок 2. Гены спорят, а мозг не спит

Глава 5. Почему для многих «гена бессонницы» не существует

Можно ли унаследовать бессонницу? Этот вопрос долго оставался открытым для исследователей. Семейные и близнецовые исследования указывали на заметный вклад наследственности, но найти конкретные генетические причины распространённой инсомнии оказалось гораздо сложнее.

Сегодня мы знаем, что наследственная предрасположенность к бессоннице связана с работой множества генов. Их варианты участвуют в регуляции нейронной активности, стрессового ответа и биологических ритмов. Но в истории медицины есть редкое заболевание, при котором тяжелейшие нарушения сна действительно связаны с изменением одного гена.

Когда бессонница связана с одним геном

В 1986 году итальянский невролог Элио Лугарези с коллегами описал необычное наследственное заболевание, наблюдавшееся в нескольких поколениях одной семьи.

Болезнь начиналась с прогрессирующих нарушений сна. Постепенно присоединялись тяжёлые расстройства вегетативной регуляции и неврологические симптомы. Состояние неуклонно ухудшалось и приводило к смерти.

Заболевание получило название фатальная семейная инсомния (Fatal Familial Insomnia, FFI).

При изучении головного мозга исследователи обнаружили выраженные изменения таламуса — структуры, которая участвует в организации сна и взаимодействии нейронных сетей.

Позднее, в 1992 году, была установлена генетическая природа заболевания. Учёные выявили мутацию в гене PRNP, кодирующем прионный белок. Изменение D178N при определённом варианте аминокислоты в позиции 129 связано с развитием фатальной семейной инсомнии.

Это открытие стало одним из важных событий в истории нейрогенетики: оно показало, насколько фундаментально нарушение работы одного белка способно изменить механизмы сна.

Фатальная семейная инсомния встречается чрезвычайно редко. Это тяжёлое прогрессирующее прионное заболевание, которое принципиально отличается от хронической инсомнии, возникающей на фоне стресса или других распространённых физиологических и психологических факторов.

Для обычной хронической бессонницы характерна полигенная предрасположенность.

Полигенность означает, что на вероятность развития состояния влияет совокупность многочисленных генетических вариантов. Каждый из них обычно вносит небольшой вклад, а окончательный результат зависит также от окружающей среды и индивидуальных особенностей организма.

Хорошо известный пример полигенного признака — человеческий рост. Он в значительной степени наследуется, но его невозможно объяснить действием одного гена. Подобным образом устроена и генетическая предрасположенность к распространённой бессоннице.

Чтобы обнаружить её молекулярные основы, исследователям потребовалось изучить геномы сотен тысяч, а затем и миллионов людей.

Как учёные обнаружили сотни генетических связей

В человеческом геноме около трёх миллиардов пар нуклеотидов. Большая часть последовательности ДНК у людей совпадает, но отдельные позиции различаются.

Среди наиболее распространённых различий — однонуклеотидные варианты, известные как SNP. В определённом участке ДНК у одного человека может находиться аденин (A), а у другого — гуанин (G).

Для идентификации таких вариантов используются номера с обозначением rs. Например, rs4680 — известный генетический маркер гена COMT.

Поиск генетических связей с бессонницей проводится с помощью полногеномных исследований ассоциаций — GWAS (Genome-Wide Association Studies).

Исследователи анализируют генетические данные больших групп людей и сопоставляют частоту отдельных вариантов ДНК с наличием симптомов бессонницы. Если определённый вариант статистически чаще встречается у участников с изучаемым признаком, соответствующий участок генома рассматривают как ассоциированный с ним.

Такой анализ не устанавливает автоматически причинный механизм. Он позволяет определить участки ДНК, которые заслуживают дальнейшего изучения.

Исследование Янсена: более миллиона участников