Antibiotika in der Zahnmedizin

Einsatz lokaler Antibiotika in der zahnärztlichen Chirurgie

Lena Katharina Müller, Bilal Al-Nawas

Historie

Vor weniger als 100 Jahren, am 12. Februar 1941, wurde der erste Patient weltweit mit dem Antibiotikum Penicillin behandelt1. Knapp 20 Jahre später zog das Penicillin aufgrund seiner guten Verträglichkeit und seines Therapiespektrums als erstes lokal angewandtes Antibiotikum in die orale Chirurgie ein.

Große intraorale Knochendefekte wurden bis dato nicht primär verschlossen, da ein putrider Zerfall des Blutkoagulums im Knochenhohlraum befürchtet wurde. Ab einer Größe von 2 cm bei Knochenzysten kann es durch die Retraktion des Blutkoagulums im Hohlraum zum Abreißen von Fibrinfäden und der Ausbildung eines Randsaums kommen. Die bindegewebige Durchsetzung wird hierdurch erschwert und die Gefahr einer sekundären Wundinfektion erhöht sich2. Zur Stabilisierung des Knochendefekts entwickelte Willi Schulte daher ein Verfahren, welches die Verwendung von autologem Blut, Penicillin und später auch Gelatineschwämmen beinhaltete3. Die sogenannte „Schulte-Füllung“ enthält zum Ausgleich der Koagulationshemmung zudem Thrombin, da Penicillin die Blutgerinnung verzögert4,5.

Im Jahr 1976 wurde für den Bereich der Knochenchirurgie der Einsatz von Polymethylmethacrylat-(PMMA-)Ketten, getränkt mit dem Aminoglykosid Gentamicin, entwickelt6. Die Gentamicin-PMMA-Ketten geben das Antibiotikum bis zu 80 Tage lang lokal frei7. Durch die größere Oberfläche der Kugeln im Vergleich zu einem getränkten Schwämmchen oder Zementblock können lokale Konzentrationen bis zu 400 µg/ml erreicht werden8. Diese Wirkstoffkonzentrationen können deutlich höher sein als solche, die durch eine systemische Gabe von Gentamicin erreicht werden können, jedoch mit nur geringen toxischen Nebenwirkungen7,9. Der Indikationsbereich, auch in der Kieferchirurgie, ist beispielsweise die Therapie der Osteomyelitis10. Für die Therapie der Unterkieferosteomyelitis wurden Gentamicin-PMMA-Ketten 1978 erstmalig genutzt11. Die Ketten werden auch im Bereich der Orthopädie und Unfallchirurgie, beispielsweise nach der Entfernung infizierter Endoprothesen, angewendet.

Topische Antibiotika stehen nicht nur im Bereich der Knochenchirurgie, sondern seit Jahrzehnten auch zur Therapie infizierter Weichgewebe zur Verfügung – in Form von Pasten, Gelen oder Pudern. In einer Metaanalyse, welche die Reduktion von Wundinfektionen nach chirurgischen Eingriffen durch die adjuvante prophylaktische Anwendung lokaler Antibiotika untersuchte, zeigte sich durch die Anwendung im Vergleich zu keiner Behandlung lediglich eine Reduktion der Infektionsrate um 2 %12.

Die Anwendung lokaler Antibiotika bei Weichgewebeinfektionen ist jedoch aus mehreren Gründen umstritten: Zum einen gibt es Evidenz für eine Zelltoxizität, die die Wundheilung verzögert13, zum anderen ist die erhöhte Gefahr einer Resistenzbildung durch die rein oberflächliche Anwendung zu beachten14,15. Da systemische Antibiotika bei infizierten Wunden gut gewebegängig sind, wird eine kombiniert lokal-systemische Gabe aus den oben genannten Gründen nicht empfohlen.

Für die topische Anwendung von Antibiotika am Zahn kam bereits 1962 eine antibiotische Paste der Firma Lederle Pharmaceuticals auf den Markt. Das auch heutzutage noch bekannte und klinisch verwendete Ledermix (Riemser, Greifswald) enthält das Tetracyclin Demeclocyclin sowie das Kortikosteroid Triamcinolon und wird als provisorische medikamentöse Einlage bis zum Abschluss der endgültigen Behandlung bei Wurzelkanalbehandlungen verwendet.

Vor- und Nachteile der lokalen Antibiotikatherapie

Der primäre Vorteil einer lokalen Antibiotikatherapie ist das Erreichen von sehr hohen Wirkstoffkonzentrationen am Zielort. Je nach Gewebe können sie deutlich über Werten liegen, die durch eine systemische Therapie erreicht werden, und insbesondere in schlecht durchbluteten Geweben, wie Knochen oder Gelenken, sowie bei biofilmassoziierten Infektionen, beispielsweise an Oberflächen von Endoprothesen, zum Erreichen einer ausreichend hohen Konzentration notwendig sein.

Da Bakterien in Biofilmen 100- bis 1.000-fach höhere Konzentrationen an Antibiotika tolerieren können als frei schwimmende, sogenannte planktonische Bakterien16, sind zur Therapie dieser Infektionen höhere lokale Wirkstoffkonzentrationen indiziert. Es ist bekannt, dass die Struktur des Biofilms die Diffusion von polaren und geladenen Antibiotika in den Biofilm reduziert17 und so die Bakterien schützt. Die für Antibiotika angegebenen Hemmkonzentrationen (MHK) werden in vitro an planktonischen Bakterien getestet und geben nicht die Konzentrationen wieder, die für Bakterien notwendig sind, die in Biofilmen geschützt leben. Aus diesen Gründen kann die minimale biofilmeradizierende Konzentration (MBEK) bis zu 10.000-fach höher liegen, als die in der Routinediagnostik bestimmte MHK18,19. Diese Diskrepanz erklärt das häufig beobachtete Therapieversagen bei biofilmassoziierten Erkrankungen.

Osteonekrosen, Knochensequester und Implantatoberflächen von Endoprothesen oder Osteosyntheseplatten stellen bei bakterieller Besiedlung einen Infektherd mit optimalem Milieu für bakterielles Wachstum dar, da sie durch die schlechte bzw. nicht vorhandene Durchblutung der körpereigenen Immunabwehr und der systemischen Antibiotikatherapie nur schlecht zugänglich sind15,20. Aus diesen Gründen kann die Integration einer Kombinationstherapie aus systemischer und lokaler Antibiotikatherapie in das chirurgische Behandlungskonzept infizierter Endoprothesen oder der Osteomyelitis sinnvoll sein21.

Die Lokalisation einer Osteomyelitis ist bei der Therapie aufgrund des unterschiedlichen Erregerspektrums zu berücksichtigen. Während als häufigster Erreger der Osteomyelitis langer Röhrenknochen das Bakterium Staphyloccocus aureus zu nennen ist, ist das Erregerspektrum septischer Osteomyelitiden im Mund und Kieferbereich (Abb. 1) deutlich breiter und als aerob-anaerobe Mischinfektion der oralen Flora anzusehen22. Behandlungspfeiler der Therapie chronischer Osteomyelitiden der Kiefer ist die systemische Antibiose, kombiniert mit einer chirurgischen Therapie zur Beseitigung ossärer Nekrosen und Sequester23.

Abb. 1 Osteomyelitis des Kiefers.

Die adjuvante Einlage von Gentamicin-PMMA-Ketten bringt nicht nur Vorteile, sondern auch Nachteile mit sich. Zum einen wurden Schwankungen der Gentamicinkonzentration im Wundsekret von 14 bis 215 µg/ml gemessen7. Diese liegen zwar noch weit über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Erreger, dennoch ist eine verlässliche Planung der lokalen maximalen Wirkstoffkonzentration schwierig. Außerdem können Fremdkörperreaktionen durch sie ausgelöst werden und eine zweite Operation zur Entfernung der eingelegten Ketten ist notwendig24,25. Aus diesem Grund befinden sich biologisch abbaubare Materialien wie Polymere aus Polymilchsäure oder Polyglykolsäure, Hydroxylapatit, Kalziumphosphate, Fibrinkleberimplantate und Kollagenschwämme mit Antibiotikafreigabesystemen in der Entwicklung und klinischen Testung26,27.

Einsatz lokaler Antibiotika in der oralen Chirurgie

Im Bereich der oralen Chirurgie kann für Knochendefekte, insbesondere für größere Defekte von über 2 cm, ein hämostyptischer Kollagenschwamm verwendet werden, der das Antibiotikum Gentamicin enthält. Kollagenschwämme mit Gentamicin werden nicht nur in der Oralchirurgie verwendet, sondern kommen beispielsweise auch zur Prävention postoperativer Komplikationen nach medianer Sternotomie oder in der Wirbelsäulenchirurgie zum Einsatz.

Der Kollagenschwamm wirkt initial stabilisierend auf den Defekt, da Kollagen eine natürliche Matrix für das Wachstum von Zellen und Geweben darstellt. Native Kollagene besitzen jedoch eine geringe mechanische Stabilität und können zudem durch Kollagenasen, die von einigen oralen Bakterien produziert werden28, aufgelöst werden. Im Vergleich zu PMMA-Ketten ist Kollagen vollständig biologisch abbaubar.

Auch in Bezug auf die Freisetzungskinetik des Gentamicins unterscheiden sich Kollagenschwämme von PMMA-Ketten, die eine langsame Freisetzungskinetik haben. In einer In-vitro-Studie von Sørensen et al. waren nach 1,5 Stunden bereits 95 % des Gentamicins aus dem Kollagenschwamm freigesetzt, während nur 8 % des Gentamicins aus den PMMA-Ketten freigesetzt wurden29.

Die Vorteile der geringen systemischen Nebenwirkungen sind jedoch auch bei der Anwendung von Gentamicin-Kollagenschwämmen gegeben. In Versuchen zur Evaluation der lokalen und systemischen Konzentrationen nach Einlage eines Gentamicin-Kollagenschwammes in den Oberschenkelknochen von Ratten konnten keine toxischen Konzentrationen in Serum oder Urin festgestellt werden. Nach 7 Tagen wurden jedoch lokal noch relevante Gentamicin-Wirkstoffkonzentrationen gemessen30.

Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika

Da avaskuläre Knochentransplantate zunächst keinen eigenen Gefäßzugang und somit keine eigene Perfusion besitzen, können sich Bakterien dort gut vermehren. Im Jahr 2000 publizierten Winkler et al. eine Studie, in der sie erfolgreich Knochen humanen und bovinen Ursprungs mit Antibiotika beladen konnten31. Die Idee wurde bereits 1947 verfolgt und De Grood mischte zur Therapie der Osteomyelitis Knochenchips mit Penicillin32.

Die Freisetzung eines Antibiotikums aus hiermit beladenen Knochentransplantaten erfolgt mindestens über 48 Stunden und kann bis zu 21 Tage andauern, wobei die freigesetzte Menge sich je nach Antibiotikum mit der Zeit verringert und nach wenigen Tag stark abfällt33. Bei der Beladung von Spongiosa konnten lokale Konzentrationen von 20.000 mg/l für Vancomycin und 13.000 mg/l für Tobramycin erreicht werden31. Die lokalen Wirkstoffkonzentrationen erreichen deutlich höhere Werte im Vergleich zu Konzentrationen, die von PMMA-Ketten freigesetzt werden34.

Choukroun et al. haben in einer klinischen Studie 2 ml einer 0,5%igen Metronidazol-Lösung in allogenen Knochen gemischt (Testgruppe) und 94 Sinusbodenelevationen durchgeführt. In der Testgruppe traten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine Infektionen auf und der Knochen der Testgruppe zeigte sich signifikant homogener in den radiologischen Kontrollen als in der Kontrollgruppe35.

Die Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika ist grundsätzlich intraoperativ möglich. Unverträglichkeiten und Allergien gegen das zu verwendende Antibiotikum sollten in jedem Fall präoperativ ausgeschlossen werden, da ansonsten eine chirurgische Revision zur Entfernung des Antibiotikums notwendig wird. Zudem sollte die Zytotoxizität gegenüber Osteoblasten bedacht werden. Sie hängt von der Auswahl und Konzentration des eingesetzten Antibiotikums ab36. Bedacht werden sollte auch, dass die Evidenz für die Anwendung im Bereich der oralen Chirurgie noch gering ist. Zudem wird der Operateur durch die Zumischung des Antibiotikums zum Knochentransplantat im Rahmen des Arzneimittelgesetzes tätig und eine Anzeigepflicht gegenüber der aufsichtsführenden Behörde besteht37.

Antiseptika in der oralen Chirurgie

Antibiotika sind per definitionem von Pilzen oder Bakterien gebildete antimikrobielle Stoffe, während Antiseptika chemisch gebildete Stoffe sind, die zur Desinfektion der Häute und Schleimhäute eingesetzt werden, um Bakterien, Viren oder Mikroorganismen zu reduzieren, die eine Wundinfektion verursachen könnten.

In der oralen Chirurgie werden antibakterielle Mundspüllösungen und -gele verwendet, um die Keimzahl zu reduzieren. Eine Übersicht über die in der Zahnmedizin verwendeten Antiseptika liefert Tabelle 1.

Tab. 1 Wirkstoffgruppen der in der Zahnmedizin verwendeten Antiseptika.

Die präoperative Schleimhautantiseptik sollte erfolgen, um die bakterielle Besiedlung vor dem Eingriff zu verringern und wird in dem Leitlinienentwurf: „Indikationen und Wirkstoffauswahl zur prophylaktischen und therapeutischen Mundhöhlenantiseptik“ empfohlen38. Die präoperative Antiseptik verringert den Anteil der Mikroorganismen um 75–97 %39,40 und kann postoperative Wundheilungsstörungen und postoperativen Wundschmerz reduzieren41–43. Die Frage, inwiefern Infektionsraten nach zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen durch präoperative Antiseptik gesenkt werden, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt44. Auch postoperativ können Antiseptika insbesondere bei eingeschränkter oraler Hygienefähigkeit der Patienten verwendet werden.

Die Anwendung von Antiseptika geht mit Nebenwirkungen einher und sollte daher nur bei entsprechender Notwendigkeit erfolgen. Für die Anwendung von Chlorhexidin (CHX), das vielfach als Goldstandard der Antiseptika in der Zahnmedizin diskutiert wird, sind Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Schocks bekannt45, ein Ausfall von Präzipitaten aus CHX-Molekülen und Chromogenen aus der Nahrung kann zu dunklen Zahnverfärbung46 und Geschmacksstörungen47 führen.

Zudem kann die häufige Anwendung von Antiseptika zu Anpassungsmechanismen der Bakterien führen, die vielfach auch als Resistenzentwicklung diskutiert werden48,49.

Zusammenfassung

Die Anwendung lokaler Antibiotika kann sehr hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen mit sich bringen, weshalb sie insbesondere zur Therapie infizierter, schlecht durchbluteter Gewebe, beispielsweise Knochen oder Gelenke, und bei biofilmassoziierten Infektionen verwendet wird.

Resistenzbildungen der Bakterien sowie Allergien und Unverträglichkeitsreaktionen seitens der Patienten sind bei der Anwendung von Antibiotika, auch bei lokaler Anwendung, zu beachten.

In der oralen Chirurgie werden aktuell insbesondere biologisch abbaubare Kollagenschwämme mit Gentamicin verwendet. Eine Beladung von Knochentransplantaten mit Antibiotika kann intraoperativ erfolgen, jedoch ist die Evidenz aktuell noch gering und sollte durch weitere Studien belegt werden. Zudem wird der Operateur durch die Zumischung des Antibiotikums zum Knochentransplantat im Rahmen des Arzneimittelgesetzes tätig.

In der oralen Chirurgie werden zur Schleimhautantiseptik überwiegend lokale Antiseptika in Form von Mundspüllösungen zur Reduktion der Keimzahl angewendet.

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