Нейроинженерия и нейротехнологии

По другим представлениям, нейроинженерия – новая, быстро развивающаяся междисциплинарная наука, изучающая фундаментальные механизмы передачи сигналов в мозге и возможности управления реакциями центральной и периферической нервных систем. Она использует методы и достижения клинической и экспериментальной неврологии, нейрофизиологии, биофизики, кибернетики, компьютерной инженерии, материаловедения и, конечно же, нанотехнологий. Одна из основных задач нейроинженерии – это «создание гибридных систем из живых и неживых элементов» для внедрения имплантатов, управляемых нервной системой, с целью устранения ее нарушений. Для ее решения необходимо создать биосовместимый стабильный интерфейс нервной клетки и соответствующего неживого элемента. В редакционной статье Journal of Neural Engineering (Sept. 2007. Vol. 4, №4. DOI: 10.1088/1741—2552/4/4/E01) под названием What is Neural Engineering? («Что такое нейральная инженерия?») ее автор Dominique M. Durand рассуждает на тему появления термина «нейроинженерия». Он считает, что еще прошло совсем немного времени с тех пор, как впервые возник термин «нейральная инженерия» (нейроинженерия), или «нейроинжиниринг». Появление этой новой сферы в нейронауках автор приписывает необходимости признания того очевидного факта, что инженеры, ученые в области нейробиологической науки и врачи должны объединить свои усилия, чтобы направить внимание на проблемы, связанные со сложным функционированием нервной системы человека, и понять ее устройство. Он убежден, что нейральная инженерия уже дала очень много для нейронаук и еще очень много даст информации для понимания устройства мозга человека в будущем. Автор приходит в выводу, что поводов для радости много, и это касается не только разработки интерфейсов, осуществляющих взаимодействие между мозгом и компьютером, но и почти неиспользованного потенциала развития методов лечения больных с неврологическими расстройствами, такими как инсульт или эпилепсия. Он утверждает, что к настоящему времени эта сфера существенно укрепилась и повзрослела, о чем свидетельствуют ее уверенное и регулярное присутствие на многочисленных мировых симпозиумах, а также растущий объем публикуемых материалов по данной тематике. Как результат сформировался определенный масштаб этой области науки, требующий четкой дефиниции нейральной инженерии. Подобной точки зрения придерживается достаточно большое число зарубежных ученых, работающих в этой области (Vilela, Hochberg, 2020; Milekovic et al., 2019).

Редакционный совет журнала Neural Engineering определяет эту область следующим образом: «Нейральная инженерия представляет собой возникающую междисциплинарную область исследований, которая стремится задействовать нейробиологическую науку и инженерные методы в целях анализа неврологического функционирования, а также выработки решения проблем, соотносящихся с неврологическими ограничениями и расстройствами». Основная миссия данной области, по их мнению, состоит в разрешении проблем, соотносимых с нейробиологической наукой, и в предоставлении реабилитационных решений применительно к состояниям нервной системы. Акцентирование, которое уделяется инженерии и количественной методологии, применяемой для воздействия на нервную систему, отделяет нейроинженерию от традиционных областей нейробиологической науки, таких как нейрофизиология. Интеграция и взаимодействие, осуществляемые между нейробиологической наукой и инженерией, отделяют нейральную инженерию от других инженерных дисциплин, в частности от искусственных нейральных сетей (artificial neural networks).

Как утверждается на официальном сайте Центра нейротехнологий (CNT) Вашингтонского университета (США), в начале третьего десятилетия XXI в. неврология стала одной из самых быстро развивающихся областей современной медицинской науки. Ее бурный рост поощряется новыми техническими инструментами и инженерным сотрудничеством, которое позволяет нейроученым и инженерам как никогда раньше заниматься изучением и реставрацией нервной системы человека. Нейроинженерия сегодня представляет собой сочетание имеющегося опыта нейробиологии, теоретических достижений в области мозга с инженерными подходами в лечении неврологических расстройств, заболеваний и травм мозга. Нейроинженерия в своем междисциплинарном подходе соединяет базовые принципы нейробиологии и инженерии, изучает возможность приложения этих знаний в синтетических сенсорных системах, искусственных протезах и других вспомогательных устройствах движения у людей с поврежденной нервной системой (http://csne-erc.org/education-k-12-resources-teachers/introduction-neural-engineering).

Фундаментом нейроинженерии являются нейронауки, а составными частями – классические инженерные науки. Нейральная инженерия (нейроинженерия) как бы располагается между трех основных наук и опирается на них в своем развитии. С одной стороны, в очень большой степени она опирается на классическую фундаментальную нейробиологическую науку (neuroscience), а с другой – на клиническую неврологию. С третьей стороны, опорой нейроинженерии является целый пласт технических инженерных наук (квантовая физика, информатика, радиофизика, нейроматематика, теоретическая механика и т.д.). Область нейральной инженерии охватывает экспериментальные, вычислительные, теоретические, клинические и прикладные аспекты сферы исследований, изучаемые на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Хотя и существует определенное наслоение и дублирование различных предметов дискуссии в нейроинженерии (например, нейромодуляции и нейропротезирования), все данные области являются четко сформулированными и обладают признанными отличительными характеристиками и определенной спецификой.

Университет Джона Хопкинса на своем сайте в конце 2020 г. в разделе «Нейроинженерия» дает очень емкое определение этого научного раздела нейронаук. По их мнению, нейроинженерия включает фундаментальные, экспериментальные, вычислительные, теоретические и количественные исследования, направленные на понимание и улучшение функции мозга при здоровье и болезнях во многих пространственно-временных масштабах. Исследования в нейроинженерии, по мнению специалистов Университета Джона Хопкинса, внедряют новые технологии для оценки и регулирования функции нервной системы для улучшения скрининга, диагностики, прогноза, реабилитации и восстановления. Специалисты из Центра нейроинженерии Университета Джона Хопкинса ключевые направления исследований в области нейроинженерии определили следующим образом:

• NeuroЕxperiment (нейроэксперименты) – направление разрабатывает и использует экспериментальные методы измерения и управления когнитивными функциями мозга. Эти усилия включают новые методы в системной нейробиологии и картировании мозга;

• NeuroTech (нейротехнологии) – направление разрабатывает и внедряет инструменты для распознавания и управления мозгом и поведением человека, включая нейроморфную инженерию, передовую оптическую визуализацию, интеллектуальные агенты, протезы и роботов;

• NeuroData (нейроданные) – направление создает возможности для науки о мозге с интенсивным использованием данных, интегрируя нейроинформатику, вычислительную нейробиологию и системы машинного обучения для анализа и моделирования наборов данных неврологии любого размера;

• NeuroDiscovery (нейрооткрытия) открывают основные принципы нейронного и коннектомного кодирования, изучают внутренние системы координат мозга и расшифровывают беспрецедентную способность мозга понимать сложные явления;

• NeuroHealth (нейроздоровье) улучшает, восстанавливает и увеличивает нормальную и нарушенную нервную функцию, уделяет особое внимание диагностике, прогнозу и лечению расстройств нервной системы.

Как мы уже отмечали во введении, как самостоятельная научная дисциплина нейроинженерия существует сравнительно недавно, а имеющаяся информация и исследования носят весьма ограниченный характер. Хотя ситуация быстро меняется, и то, что вчера воспринималось как научная фантастика в нейроинженерии, сегодня является рутиной и реальностью современных нейротехнологий. Первые журналы, специализирующиеся на этом направлении (такие, как The Journal of Neural Engineering и The Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation), появились в 2004 г. Международные конференции при поддержке IEEE начали проходить с 2003 г. под международным брендом Conference on Neural Engineering.

Существует особая точка зрения, что нейроинженерия – это одна из дисциплин современной технической инженерии, основанная на таких научных ответвлениях, как нейрофизиология, клиническая неврология, электротехника, и включающая элементы таких научных дисциплин, как робототехника, кибернетика, компьютерная инженерия, материаловедение и нанотехнологии. Цели нейроинженерии направлены на восстановление и увеличение функций человека через прямое взаимодействие нервной системы с различными электронными и механическими устройствами. Очевидно, что многие современные исследования ориентированы на понимание кодирования и обработки информации в сенсорных и моторных системах, количественной обработки информации, оценки того, как она меняется в патологических состояниях и как этим можно управлять через взаимодействия со внешними искусственными устройствами (Рывкина, 2010; Nuyujukian et al., 2018; Hosman et al., 2019).

Другое понимание термина нейроинженерия – это сугубо медицинское представление этого нового направления в нейронауках. Под клинической нейроинженерией в этом контексте понимаются способы и методы нейровосстановления и нейрореставрации морфологического субстрата головного и спинного мозга человека, осуществляемые во время нейрохирургических операций по тканевой инженерии и малоинвазивных интервенционных вмешательств биоинженерии поврежденной нервной ткани (Honnung et al., 2017; Брюховецкий, Хотимченко, 2018). Через восстановление анатомической и физиологической структуры поврежденного мозга с использованием как живых, так и неживых систем обеспечивается восстановление утерянной функции головного и спинного мозга человека. Эта область клинической нейроинженерии связана с общими тенденциями технологического развития в медицинской науке и обществе, а также с мировым научно-техническим прогрессом и появлением новых технологий и технических устройств нейроуправления и нейрореставрации. Однако правильнее не отделять биоинженерию от технических устройств, сопряженных с мозгом человека. По мнению О. Рывкиной (2017), нейроинженерия является междисциплинарной наукой, которая использует для своих исследований методику и разработки, созданные в клинической и экспериментальной неврологии. Кроме того, она включает элементы кибернетики, компьютерной инженерии, а также материаловедения и нанотехнологий и использует лабораторные приборы, применяемые в этих областях. Нейроинженерия – это новая дисциплина, в которой технические методы и лабораторное оборудование используются для исследования центральной и периферической нервных систем, их функций и управления их реакциями. Чтобы понять суть нервного процесса и научиться восстанавливать утраченную функцию, наука должна научиться фиксировать деятельность нервной системы и стимулировать ее. Современная комплектация лабораторий делает это вполне возможным. Так, микроэлектронные матричные записывающие устройства (MEA) способны одновременно зафиксировать активность множества нейронов, а это дает ученым возможность понять протоколы работы распределенной нейронной сети.

Перед нейроинженерией стоит задача понять фундаментальные механизмы и тонкости клеточной сигнализации и синаптической передачи, что позволит разработать технологии, которые копируют эти механизмы с помощью искусственных устройств и соединяют их с нервной системой на клеточном уровне. Новейшее оборудование для лабораторий позволяет приступить к созданию точных, информативных и биосовместимых нейральных интерфейсов. В последнее время оснащение лабораторий нейроинженерии пополнилось электродами, которые сделаны не из металла, а из углеродных нанотрубок, ориентированных вертикально (VACNF). Углеродные нанотрубки представляют собой электрохимически активные структуры, которые можно объединить в параллельные матрицы с помощью обычных инструментов, основываясь на методах микроинженерии. В отличие от стандартных плоских матриц, нанотрубки способны обеспечивать новые, неплоскостные и высокодифференцированные объемные 3D-структуры, дающие уникальные возможности исследования процессов как вне, так и внутри клетки.

Под термином «нейробиоинженерия» в конце прошлого века сначала понимали исключительно нейроанатомо-морфологические реконструктивные подходы к восстановлению поврежденного мозга нейрохирургическими методами. Затем к биоинженерии стали относить различные имплантации шунтов или портов в желудочковую систему мозга человека. В результате этих несложных операций удавалось восстановить нормальную функцию ликвородинамики головного мозга, осуществлять нормализацию внутричерепного давления, предотвратить возникновение внутренней и внешней гидроцефалии и профилактировать атрофии нервной ткани коры головного мозга. То есть нейробиоинженерия предполагала набор методологических инструментов и медицинских методик по имплантации различных биополимерных устройств в мозг человека в объеме новаторской имплантологии в нейрохирургии. Их установка (имплантация) в головной мозг обеспечивала восстановление нарушенных функций и предотвращение дальнейшего повреждения нервной ткани головного и спинного мозга исключительно нейрохирургическим путем, т.е. с использованием известных или нестандартных реконструктивно-восстановительных нейрохирургических операций. Эти операции предполагали, например, транспозицию (перенос на расстояние) под кожей пациента (животного) собственного сальника на сосудистых связях из брюшной полости к аваскуляризированному (плохо кровоснабжаемому сосудистому) участку поврежденного спинного или головного мозга самого пациента для его реваскуляризации (сосудистого обеспечения) и восстановления нарушенного кровообращения и микроциркуляции в нем. Также под нейробиоинжененерией понимались операции по трансплантации донорского участка нервной ткани или трансплантации различных типов клеток (аутологичных, аллогенных фетальных или ксеногенных) и тканей нервной системы в область повреждения головного и спинного мозга животных и человека. Так, наша научная группа занималась тем, что мы активно моделировали в эксперименте на телятах пересадку куска спинного мозга на сосудистых связях от одного животного – донора другому теленку – реципиенту с использованием операционного микроскопа, микрохирургической техники, микроинструментария и клеточных суспензий (Брюховецкий, 2003, 2010). Исследователи и врачи-экспериментаторы широко использовали разные типы клеточных суспензий для внутритканевого клеточного «обкалывания» трансплантатов донорской нервной ткани на сосудистых связях для повышения их приживляемости и восстановления синапсогенеза в поврежденной центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС) (Брюховецкий, 2003, 2010; Брюховецкий, Хотимченко, 2018). Военные врачи в России моделировали на крысах и собаках боевую травму мозга и пытались приживлять в зоны огнестрельного и минно-взрывного повреждения мозга куски гипоталамо-гипофизарного комплекса другого животного и человека (Брюховецкий, 2003). Подобные операции проводились и для целей андрологии, и для восстановления сексуальной дисфункции у человека при тяжелых эндокринных заболеваниях. Нейрохирурги различных учреждений г. Москвы и Санкт-Петербурга широко проводили стереотаксические операции по трансплантации фетальной ткани эмбрионов человека в различные участки головного мозга животных с экспериментальной травмой головного и спинного мозга, у больных эпилепсией и раненых с боевой минно-взрывной и огнестрельной травмой (Брюховецкий и др., 1989). Широко применялась нейротрансплантация при болезни Паркинсона в рамках европейской программы NECTAR в ГУ «НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко» РАМН. Также подобные работы по нейробиоинженерии широко проводились на базе НМИЦ трансплантологии и искусственных органов Минздрава России и Российского университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы в интересах Министерства обороны Российской Федерации под научным руководством акад. РАН и РАМН, проф., д.м. н. В.И. Шумакова.

Позже, с конца 90-х гг. ХХ в. и в начале 2000-х гг. ХХI в., с появлением в России современных зарубежных ангиографических комплексов типа Integris 2000 фирмы Philips под медицинской малоинвазивной нейроинженерией в научной литературе стали понимать целый комплекс рентгенохирургических подходов и рентгенохирургических интервенций на сосудах головного мозга, сочетающихся с проведением стереотаксических операций функциональной нейрохирургии для трансплантации нервных клеток. К этому времени за рубежом появилось новое научное направление интервенционной кардиологии с использованием ангиопластики, баллонной дилатации и стентирования сосудов, которое стало бурно развиваться и в России, и мы с огромным энтузиазмом начали заниматься этим направлением на сосудах мозга. Именно тогда нами были запатентованы основные способы реставрации поврежденного головного мозга человека (Биоинженерный способ восстановления функций мозга: патент на изобретение РФ №2152038 от 27.06.2000 / А. С. Брюховецкий, Т. Б. Дмитриева, В. П. Чехонин и др. – 7 с.; Биоинженерный способ ремоделирования сосудистой системы мозга: патент на изобретение РФ №2152039 от 27.06.2000 / А. С. Брюховецкий, Т. Б. Дмитриева, В. П. Чехонин и др. 6 с.; Способ получения препарата эмбриональных нейронов человека для цитотрансфузии: патент на изобретение РФ №2146932 от 27.03.2000 / А. С. Брюховецкий, Т. Б. Дмитриева, В. П. Чехонин и др. – 8 с.) и появились наши первые работы по реконструкции мозга при боевой травме мозга человека (Козин и др., 1998; Брюховецкий и др., 1998), а также по применению стереотаксиса для трансплантации фетальных тканей человека в подкорковые структуры головного мозга (Брюховецкий и др., 1998).

И хотя эффективность биоинженерных стереотаксических операций по трансплантации фетальной нервной ткани при повреждениях головного мозга была крайне низкой и сомнительной, как и трансплантация фетального биоматериала при болезни Паркинсона в Швеции, проводившаяся в ведущих нейрохирургических институтах Европы и нашей страны (ГУ «НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко»), еще почти 10 лет эти исследования были в центре нейроинженерных научных исследований и научных дискуссий в нашей стране. Но их революционность, инновационность и достаточная безопасность позволили перешагнуть «порог страха» в реконструкции головного и спинного мозга человека и показали, что аллогенные (чужеродные) клеточные системы способны прижиться в мозге другого человека и выжить там до 20—25 лет, что было показано на аутопсиях больных паркинсонизмом в Швеции (Buclund et al., 2016). Недостаточная эффективность нейротрансплантаций в нейроинженерии привела к тому, что на смену им пришли стереотаксические операции по имплантации нейростимуляторов отечественного производства и импортных электронных нейростимуляторов фирмы Меdtronic (USA). Все эти операции функциональной нейрохирургии интерпретировались сообществом мировых ученых как передовые нейроинженерные биотехнологии.

Наша исследовательская группа также приобрела свой аппарат стереотаксиса и с огромным энтузиазмом занималась стереотаксическими операциями у раненых военнослужащих с тяжелыми черепно-мозговыми повреждениями. Мы также проводили имплантации электродов нейростимуляторов отечественного и импортного производства в головной и спинной мозг пациентов с посттравматическими вегетативными состояниями, сочетая их с трансплантацией клеток фетальной нервной ткани (Брюховецкий, 2003, 2010). Эти новые биоинженерные технологии нейровосстановления поврежденного мозга нейрохирурги определяли как новую нейрохирургическую специальность под названием «функциональная стереотаксическая нейрохирургия», а трансплантологи страны относили их к новому направлению в частной трансплантологии – нейротрансплантологии.

Поскольку наша команда работала под эгидой главного трансплантолога страны акад. РАН и РАМН, проф., д.м. н. В.И. Шумакова, мы считали себя нейротрансплантологами, и некоторые наши коллеги даже защитили диссертационные исследования в ученом совете ГУ «НМИЦ трансплантологии и искусственных органов» Минздрава России по этой тематике (Козин, 2001). Наша объединенная научно-исследовательская нейробиоинженерная группа, состоящая из специалистов различных ведомств (Минздрава России, Министерства обороны РФ, Министерства внутренних дел РФ и др. ведомств), очень широко использовала любую возможность применения интервенционных рентгенохирургических и стереотаксических технологий в реконструкции поврежденного мозга. Особенно широко применялись эти биоинженерные технологии у раненых с боевой травмой мозга, доставленных из зон локальных конфликтов, в которых активно участвовала Россия (Афганистана, Чечни, Абхазии, Нагорного Карабаха и т.д.), санитарной военной авиацией.

Для улучшения и ремоделирования сосудистого русла зон повреждения головного мозга нами применялось введение стентов и региональных катетеров в магистральные сосуды мозга для программной инфузии лекарственных средств, и это обеспечивало глобальные изменения геометрии сосудистого русла и значительное увеличение кровоснабжения за счет формирования в мозге коллатеральных сосудов (Брюховецкий, 2003). Наши нейрохирурги широко применяли имплантации в желудочковую систему ГМ искусственных биоинженерных имплантируемых устройств (портов, шунтов, катетеров) и в них проводили трансплантации клеточных суспензий для восстановления функций поврежденного мозга. Все варианты нейробиоинженерной реконструкции мозга человека мы называли тогда очень модным в микрохирургии того времени термином – нейробиоинженерная пластика.

Со временем термин «нейробиоинженерия» трансформировался в интервенционную биоинженерию мозга и тканевую инженерию мозга. Это изменение клинического содержания термина было связано, с одной стороны, с появлением новых малоинвазивных технологий, обозначаемых как интервенционная кардиология и интервенционная неврология, а с другой стороны – с появлением в США инновационных работ братьев Ваканти (Vacanty) из Бостонского университета США по тканевой инженерии органов и тканей. Именно братья Ваканти постулировали путь применения различных биополимерных матриксов и каркасов, cодержащих стволовые клетки, факторы роста и другие биологически активные вещества, для реконструкции органов, тканей и спинного мозга у экспериментальных животных. Чарльз Ваканти первым показал возможность сочетанного применения стволовых клеток и биодеградируемых полимеров для нейрореставрации поврежденного мозга и определил этот новый методологический подход как тканевую инженерию мозга.

Научный прорыв американских ученых в конце XX в. показал, что существующая в неврологии догма о невозможности восстановления нейронов поврежденного мозга, установленная нобелевским лауреатом Рамон-и-Кахалем еще в начале XIX в., оказалась методологически ошибочной. За последнее десятилетие уходящего XX в. было показано и научно доказано в многочисленных исследованиях нейроученых во всем мире, что головной и спинной мозг человека и млекопитающих в определенных условиях способен к регенерации и восстановлению. Впервые об этом мировая научная общественность открыто заявила как об установленном новом научном факте в 2005 г. на Первом международном научном конгрессе, проводимом IANR (International Association of NeuroRestoratology). Нейроученые из 30 стран мира (неврологи, нейрохирурги, нейрофизиологи, нейробиологи и др.) в 2015 г. приняли Всемирную декларацию, в которой провозгласили, что «нервные клетки способны восстанавливаться», если им «будут созданы определенные условия для регенерации».

С этого времени начинается новая эра мировой нейробиоинженерии. Впервые высказанное во всеуслышание, общественно декларируемое и поддержанное мировым научным сообществом нейроспециалистов научное мнение о возможности нейрорегенерации стало авторитетным для значительного количества нейроспециалистов, занимающихся проблемами изучения регенерации и восстановления поврежденного мозга (Нuang, 2019). И хотя многие научные группы из академических нейрохирургических и неврологических учреждений в России и в Европе были несогласны с основными тенденциями, происходящими в нейронауках, в научных представлениях большинства нейроученых в мире произошел коренной перелом. Целая армия молодых исследователей головного и спинного мозга человека занялась изучением этих вопросов и увлеклась нейроинженерией. Существенный вклад в развитие этого направления оказало историческое решение президента США Барака Обамы открыть в 2008 г. государственное финансирование исследований в области стволовых клеток, в т.ч. в области нейроисследований, которое было ранее остановлено указом предыдущего президента США Джорджа Буша, поддержанного Конгрессом США.