Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия

Старение – это процесс возрастзависимого снижения функциональных возможностей организма, способности противостоять изменениям окружающей среды и стрессам. При этом вовсе не обязательно стареющий организм перестает отвечать на стресс[3]. Напротив, его реакция может быть чрезмерной, что изнашивает организм. Например, избыточное выделение гормонов стресса (адреналина, кортизола) или хроническое воспаление, которые являются также характерными признаками старения.

При старении снижается способность адаптироваться к различным изменениям и поддерживать постоянство физиологических параметров. Это происходит потому, что организм в каждый момент времени вынужден противостоять негативным изменениям во внешней и внутренней среде. Например, недостатку или избытку тех или иных питательных веществ, воздействию высоких и низких температур, ионизирующих излучений[4], свободных радикалов[5], гипоксии[6], инфекций, воспаления, неферментативной реакции сахаров и белков[7]. Постоянная адаптация к стрессовым условиям имеет свою цену – перенапряжение и износ адаптивных функций. С возрастом такой износ способствует все большим рискам заболеваемости и смертности. Эти процессы затрагивают все органы и ткани нашего тела и вызывают целый букет заболеваний (сахарный диабет 2-го типа[8], атеросклероз[9], нейродегенерация[10]), которые значительно снижают качество и продолжительность жизни.

Темпы старения у разных людей одного возраста могут существенно отличаться. Отличаются они и для разных систем и органов в пределах одного организма. Старение одной системы вызывает изменения во многих других. Например, старение сердечно-сосудистой системы может способствовать нейродегенерации и когнитивным[11] нарушениям, болезням печени и почек. Метаболический синдром[12] влияет на старение иммунной системы. Таким образом, помимо возраста по паспорту (календарного, хронологического) у каждого человека есть биологический возраст, определяемый индивидуальной скоростью его старения. Темпы старения зависят от генетических особенностей человека и в значительной степени от взаимодействия факторов внешней среды с системами поддержания гомеостаза (постоянства) внутренней среды организма.

Когда говорят о скорости старения, в классической биогеронтологии[13], как правило, имеют в виду изменение средней и максимальной продолжительности жизни у модельных животных. Однако продолжительность жизни человека так велика, что исследовать показатели его долголетия под влиянием образа жизни, диеты, различных лекарств, генных и клеточных терапий долго и затратно. Поэтому возникла идея выявить взаимосвязь с возрастом различных физиологических[14] и метаболических изменений, мониторинг которых помог бы в оценке эффективности антивозрастной терапии.

Принятая в современной медицине физиологическая норма для многих показателей изменяется при старении. Это создает предпосылки для того, чтобы наблюдать и измерять возрастные отклонения. В то же время нарастает уровень стохастичности (случайности) отклонений, что обусловливает сложности в интерпретации данных о скорости старения.

Биомаркеры старения – это измеряемые параметры, которые воспроизводимо качественно и количественно изменяются при старении человека.

Диагностические биомаркеры старения имеют большой потенциал для ранней диагностики и прогноза развития хронических возрастзависимых заболеваний, а также наблюдения за эффективностью их профилактики и лечения.

Многие возрастзависимые патологии развиваются длительное время в скрытой форме. На ранних стадиях развития болезни ее клинические проявления оказываются неспецифическими, то есть общими с другими возрастными изменениями. При этом чем раньше выявляются подобные отклонения от нормы, связанные с риском конкретного заболевания, тем эффективнее профилактика, тем вероятнее успех в предотвращении опасных для жизни состояний.

Р. Батлер, директор и основатель Национального института старения США, в 2004 году выделил несколько критериев, которым должны отвечать биомаркеры старения. Во-первых, они должны меняться с возрастом. Во-вторых, позволять предвидеть ранние стадии конкретного возрастзависимого заболевания. И, наконец, быть доступными для большинства пациентов по стоимости и минимально инвазивными – не требовать серьезного вмешательства в организм или болезненной процедуры. На их основе мы можем прогнозировать ускоренное или замедленное старение индивида, отслеживать эффективность процедур, направленных на профилактику старения, таких как изменение диеты, образа жизни, увеличение физической активности, действенность геропротекторных[15] препаратов.

Биомаркеры старения представляют собой общий качественный и количественный индикатор функционального состояния человека, и в этом их ключевое отличие от факторов риска конкретных возрастзависимых патологий (сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера[16] или Паркинсона[17]), которым будет посвящена отдельная глава нашей книги.

Как отмечает профессор университета Джорджа Мейсона Анча Баранова, главное в биомаркере – максимальная предсказательная сила. Поэтому биомаркер вовсе не обязан иметь известную функциональную связь с процессом, который по нему оценивают. Например, до сих пор не ясна функция используемых в клинике онкомаркеров CEA[18] и PSA[19] или биологическое значение маркера сахарного диабета HbA1c[20]. Однако это нисколько не уменьшает их значение в выявлении серьезных заболеваний.

При поиске потенциальных биомаркеров выяснилось, что достаточно трудно выбрать какой-либо один показатель в качестве биомаркера старения, который удовлетворял бы всем этим критериям. Каждый биомаркер имеет как свои преимущества, так и ограничения. Поэтому оценка биомаркеров скорости старения должна быть комплексной.

В настоящее время развиваются подходы, в которых предлагается использовать совокупность нескольких десятков биомаркеров.

Приведем пример, поясняющий необходимость комплексного подхода, хотя он и из другой области. Если нам предложат оценить, что изображено на компьютерной фотографии, но вместо целой картинки дадут посмотреть лишь кусочек в пару десятков пикселей[21], сможем ли мы это сделать? Вероятно, нет. Так и выявление наследственной предрасположенности к различным заболеваниям требует анализа сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов ДНК[22], а степень старения организма должна оцениваться по отклонениям от нормы многих тысяч показателей крови, мочи, слюны, кожи, физиологических параметров тела, когнитивных функций. Исследования подтвердили, что многомаркерный алгоритм дает более достоверную картину изменений, чем основанный на каком-либо одном маркере.

В настоящий момент можно выделить четыре основных подхода к разработке биомаркеров старения человека: клинический, экспериментальный, «омиксный» и интегративный.

Советский геронтолог В. М. Дильман в 1987 году опубликовал книгу «Четыре модели медицины», в которой обосновал использование достаточно простых методов оценки преждевременного старения организма, применимых в повседневной клинической практике. Повышенная масса тела или, точнее, содержание жира в теле, которое косвенно может быть рассчитано по показателю роста, массы тела и данных измерения толщины кожно-жировых складок, позволяет судить о склонности к целому ряду серьезных заболеваний (сердечно-сосудистым, сахарному диабету 2-го типа, инсульту[23], остеоартриту[24], гипертонической болезни[25]). Общий уровень в крови липопротеидов[26] и триглицеридов[27] – маркер предрасположенности к атеросклерозу, коронарной болезни сердца[28], инфаркту миокарда[29], панкреатиту[30]. Отклонение от нормы уровня холестерина[31] и холестерина в составе липопротеидов низкой плотности[32] – предрасположенность к атеросклерозу, коронарной болезни сердца. Превышение над нормой количества глюкозы в плазме крови натощак (≥6,1) и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы[33] (≥11,1) говорит о сахарном диабете 2-го типа. Величина артериального давления сигнализирует о вероятности сердечно-сосудистых заболеваний, риске инсульта, коронарной болезни сердца.

Рис. 1. Группы экспериментальных биомаркеров старения.

Исследования, выполненные в ведущих лабораториях мира в последние годы, позволили выявить более тонкие изменения, по которым можно оценить скорость старения организма. Поскольку не все они успели найти клиническое применение, отнесем их к группе экспериментальных (рис. 1).

Изменения на клеточном уровне

Прежде чем раскрыть сложную и многогранную тему молекулярных и клеточных биомаркеров старения, хотелось бы напомнить читателю, как устроена живая клетка, и ввести ключевые понятия, которые встретятся далее в книге.

Кирпичиком жизни на Земле является клетка. Именно она несет в себе все отличительные свойства живого – способность самовоспроизведения, обмена веществ, хранения и передачи наследственной информации. Живая клетка больше всего похожа на крупный химический завод, в котором параллельно осуществляется множество химических процессов. Чтобы один процесс не мешал другому (а некоторые из них могут быть взаимоисключающими), пространство клетки разделено на изолированные отсеки – органеллы[34]. Например, функцию клеточного дыхания[35] (выработки энергии для жизненных процессов) выполняют органеллы, называемые митохондриями, за хранение инструкций для создания белков отвечает ядро; адресную доставку, созревание и сортировку наномашин внутри клетки, поглощение и перемещение веществ в клетку и из клетки совместно выполняют эндоплазматическая сеть[36] и аппарат Гольджи[37]; функцию утилизации устаревших конструкций берут на себя лизосомы. Барьерную функцию между отсеками, а также между клеткой и внешней средой выполняют мембраны, тонкие пленки, в основном состоящие из жиров, холестерина и некоторого количества специализированных белков. Что же производит этот необычный «завод»? Он делает все необходимые для жизни самой клетки детали и осуществляет их сборку.

Важнейшим продуктом жизнедеятельности клетки являются макромолекулы – органические полимеры, составленные из повторяющихся простых блоков. Например, белки (или протеины) состоят из чередующихся между собой 20 различных аминокислот. В зависимости от длины и состава последовательности аминокислот каждый белок обладает своей особой функцией. Общее количество функций белков огромно. Например, белок гемоглобин переносит кислород, белки коллаген и эластин придают упругость стенке сосуда, кератин – защищает покровы тела от механического повреждения. Есть белки, которые служат переносчиками сигналов между клетками (пептидные гормоны, цитокины) или играют роль приемников таких сигналов (рецепторы). Однако наиболее разнообразны белки-ферменты, которые ускоряют каждый свой аспект метаболизма (образование или расщепление того или иного сахара, аминокислоты, макромолекулы). В отсутствие ферментов биохимические процессы в клетке шли бы в тысячи раз медленнее, если вообще были бы возможны. Иногда ферменты собираются в большие нанофабрики, такие как рибосомы (заведующие сборкой новых белков, согласно инструкциям, поступающим из клеточного ядра), протеасомы (фабрики по утилизации просроченных или избыточных белков), сплайсосомы (наномашины для доработки инструкций – матричных РНК).

На вторых ролях находятся различные РНК (рибонуклеиновые кислоты). Они служат инструкциями для сборки белков (матричные РНК, мРНК), помогают процессу сборки (рибосомальные и транспортные РНК), регулируют образование новых инструкций (микроРНК). С тех пор как были открыты ферментативные возможности некоторых РНК, возникло предположение, что первые «клетки» вообще могли обходиться без белков. РНК кодировала и воспроизводила сама себя. Даже энергетическая валюта клетки – АТФ[38] – является маленьким кусочком РНК.

Как уже упоминалось, необходимые для деятельности клетки инструкции хранятся в ядре. Они записаны в энциклопедии жизни – линейной последовательности молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), разбитой на тома – хромосомы. Вся ядерная ДНК человека помещается в 46 хромосомах. Честь иметь свою собственную энциклопедию помимо ядра удостоились митохондрии, и то потому, что они когда-то давно в эволюции произошли от симбиотических[39] альфа-протеобактерий. ДНК хранится в виде знаменитой двойной спирали, или «скрученной лестницы». Вся необходимая клетке информация закодирована в перекладинах этой лестницы, каждая из которых состоит из двух молекул нуклеотидов, азотистых оснований, расположенных строго друг напротив друга. Эти основания – аденин, гуанин, цитозин и тимин – обычно обозначают буквами А, Г, Ц и Т. Основания комплементарны друг другу. Это означает, что А может образовывать пару только с Т, а Г с Ц. Считывая информацию одной цепи ДНК методом секвенирования, вы получите последовательность оснований. Представьте себе эту последовательность как сообщение, написанное с помощью алфавита, в котором всего четыре буквы. Именно это сообщение и определяет поток химических реакций в клетке и, следовательно, особенности организма.

Длина молекулы ДНК, содержащейся в ядре, достигает 2 метров. В то время как само ядро имеет микроскопические размеры. Поэтому ДНК внутри ядра туго упакована при помощи особых белков – гистонов, которые выполняют также регуляторную и защитную роль.

Гены, открытые монахом Грегором Менделем в середине XIX века, на самом деле не что иное, как последовательности пар оснований на «лестнице жизни» – молекуле ДНК, которые кодируют матричные РНК, несущие в себе инструкции по сборке того или иного белка. А геном человека содержит приблизительно 20–25 тысяч генов, кодирующих белок. У высокоорганизованных организмов, в том числе и человека, гены настолько сложно устроены, что в среднем могут кодировать 10 разных белков, что на порядок увеличивает их разнообразие.

Информация, хранящаяся в ДНК, должна быть транслирована с помощью клеточного технического обеспечения в химические процессы в «теле» клетки. Однако ДНК слишком большая и не может покинуть пределы ядра, и тут в дело вступают очень на нее похожие, но гораздо более короткие молекулы – молекулы матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Мысленно разрежьте двуспиральную «лестницу» ДНК вдоль на две половины, разъединяя «ступеньки», и замените все молекулы тимина (Т) на химически сходные с ними молекулы урацила (У), сохранив по принципу комплементарности А, Г и Ц, – и вы получите молекулу РНК. Когда необходимо транслировать какой-либо ген в последовательность белка, специальные наномашины (геликазы) «расплетают» участок ДНК, содержащий этот ген. Теперь молекулы РНК-полимераз могут присоединиться к свободным основаниям молекулы ДНК и переписать ген на язык мРНК. В этом случае, так же как и в двойной спирали ДНК, могут образоваться лишь определенные связи. Например, с цитозином (Ц) молекулы ДНК может связаться только гуанин (Г) молекулы РНК, а с аденином (А) – только урацил (У). После того как все основания РНК выстроятся в цепочку вдоль ДНК, из них формируется зрелая мРНК. Сообщение, записанное основаниями РНК, так же относится к исходной молекуле ДНК, как негатив к позитиву. В результате этого процесса информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на РНК. Данный процесс называется транскрипцией[40].

Этот класс молекул РНК называется матричными, или информационными РНК (мРНК, или иРНК). Поскольку мРНК намного короче, чем ДНК в хромосоме, они могут проникать через ядерные поры в цитоплазму клетки. Таким образом, мРНК переносят информацию из ядра («руководящего центра») в «тело» клетки.

В «теле» клетки (цитоплазме[41]) находятся молекулы РНК двух других классов, и они оба играют ключевую роль в сборке молекулы белка, кодируемого геном. Одни из них – рибосомные РНК, или рРНК. Они входят в состав клеточной структуры под названием рибосома[42]. Рибосому можно сравнить с конвейером, на котором происходит сборка белка из аминокислот. Другие находятся в «теле» клетки и называются транспортные РНК, или тРНК. Эти молекулы устроены так: с одной стороны находятся три азотистых основания, а с другой – участок для присоединения аминокислоты. Эти три основания на молекуле тРНК могут связываться с парными им основаниями молекулы мРНК. Каждое из возможных 64 сочетаний трех букв триплетного кода (генетического кода[43]) кодирует положение в белке одной из 20 аминокислот, либо «знаки препинания», означающие сигнал начала и окончания биосинтеза белка. В процессе сборки белка на рибосоме в одном «окошке» происходит присоединение определенной молекулы тРНК, несущей на себе новую аминокислоту, к молекуле мРНК. В другом «окошке» сидит тРНК с уже синтезированным обрывком белка. На него перекидывается аминокислота из первого «окошка», и цепь белка удлиняется. В конце концов выстроится полная цепочка аминокислот, расположенных в определенном порядке, и почти готовый белок отсоединится от рибосомы. Последовательность аминокислот – это первичная структура белка, которая определена сообщением, записанным на гене молекулы ДНК. Затем этот белок сворачивается, принимая окончательную форму, и может выполнять свою функцию. Иногда для полного созревания к нему нацепляются цепочки сахаров или липиды.

Интересно отметить, что, хотя на ДНК различных живых организмов, будь то вирус, бактерия, ель, мышь или человек, размещаются разные «сообщения» – гены, все они записаны с использованием одного и того же генетического кода – у всех организмов каждому триплету (последовательности из трех «букв») на ДНК соответствует одна и та же аминокислота в образовавшемся белке. По этой причине мы можем методами генной инженерии заставить работать в клетке кишечной палочки или дрожжей любой ген, скажем, человека или пшеницы.

Очень важное понятие, которое часто встретится вам на страницах книги, – это транскриптом. Транскриптом – это просто совокупность всех матричных РНК данной клетки или организма, проще говоря – полное собрание всех используемых в данный момент в работе клетки инструкций. По изменению транскриптома можно судить о том, какие гены и насколько активны, то есть преобразуются в функциональный продукт – белок.

Как уже говорилось, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) – носитель наследственной информации о функциях всех клеток нашего тела. Она составляет основу кольцевых хромосом[44] митохондрий[45] и 46 линейных хромосом ядра[46] человеческой соматической клетки. В отличие от других биомолекул, каждый тип хромосом присутствует лишь в двух копиях на клеточное ядро, а в половых клетках (сперматозоидах или яйцеклетках) каждая хромосома находится вообще лишь в одной копии. Поэтому даже небольшая поломка ДНК в месте расположения жизненно важного гена[47] может стать фатальной. По причине множественного копирования при клеточном делении или под воздействием мутагенных факторов (ионизирующего излучения, свободных радикалов, токсичных веществ) с возрастом происходит накопление повреждений и утрата качества ДНК (рис. 2).

Рис. 2. Виды повреждений ДНК и их репарации.

Повреждения ДНК, как правило, быстро устраняются ферментами репарации, которые исправляют разрывы нити ДНК, удаляют ошибки и заполняют возникшие пробелы в последовательности нуклеотидов[48], используя в качестве матрицы соответствующий участок второй цепочки молекулы ДНК. Однако с возрастом способность к репарации ухудшается. Угасание активности ферментов репарации ДНК является неплохим маркером старения клеток. На это есть несколько причин. Репарация – энергозатратный процесс, она требует большого количества молекулы АТФ («энергетической валюты» клетки), а ее выработка с возрастом снижается из-за дисфункции митохондрий, «энергетических станций» клетки. Упадок биосинтетических процессов приводит к нехватке дезоксинуклеозидов – букв генетического кода, а репарация возможна только при их наличии. Наконец, эпигенетические изменения[49] подавляют активность генов самих репарационных белков. Неустранимые повреждения в ДНК служат причиной мутаций – однобуквенных замен в генетических последовательностях либо удвоений (дупликаций) и выпадений целых участков (делеций) или поломок хромосом (аберраций). Нередко случаются и перемещения генетического материала с одного места на другое – транслокации и транспозиции, вызывающие генетическую нестабильность[50]. Мутации и аберрации являются одной из причин возрастного нарушения функции клетки, гибели клеток или их опухолевого перерождения.