Азбука долгожителя
- -
- 100%
- +
Важно отметить, что при этом заболевании наблюдается аномальное укорочение концевых участков хромосом, которые защищают гены от повреждений, вызываемое концевой недорепликацией. Теломеры, колпачки, не несущие никакой важной информации, были открыты еще в 1930-х годах. Они образуются из специализированной линейной ДНК со специфическими повторами, которые состоят у человека из шести нуклеотидов TTAGGG и вместе с белками составляют единый нуклеопротеидный комплекс.
При старении теломеры человека, как и прочих видов, становятся все короче при каждом делении. Естественно, этот процесс не может продолжаться бесконечно. В какой-то момент они становятся слишком короткими, чтобы эффективно защищать ДНК от повреждений. Гипотезу концевой недорепликации при старении выдвинул Алексей Матвеевич Оловников, выдающийся российский геронтолог в 1971–1972 годах.
Вывод о теломерном механизме ограничения числа делений клетки в 1998 году подтвердили американские ученые, преодолевшие предел Хейфлика методом активации теломеразы. Оказалось, что улучшить состояние клеток с мутацией LMNA можно и после такого воздействия, причем это повлияло даже на различные маркеры клеточного старения.
Конечно, старение человека устроено сложнее, чем механизмы истинных прогерий. Наверное, все, что растянуто во времени, имеет более сложную организацию по сравнению с более короткими процессами. Тут имеют место стохастические повреждения макро- и микромолекулярных структур, недорепарация ДНК, заданное в онтогенезе изменение профиля работы генов, их эпигенетического профиля, уменьшения пула стволовых и накопление сенесцентных клеток, воспаление, гипоксический ответ и гормональная недостаточность. И все это образует клубок, который мы почему-то называем одним словом «старение».
Под моделью для исследования этого вопроса часто подразумевают возрастзависимые заболевания, которые тесно связаны с механизмами старением. К ним можно отнести атеросклероз, болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет второго типа, онкологические образования, остеопороз, старческую саркопению и саркопеническое ожирение и даже COVID-19.
В увеличении продолжительности жизни пациентов с прогериями уже есть успехи. Если еще 30 лет назад людей с синдромом Вернера доживали только до 40–45 лет, то сегодня их средняя продолжительность жизни около 55 лет. Но отмечены единичные случаи дожития и до возраста старше 60 лет. В детской прогерии также отмечен рост продолжительности жизни – например, один пациент прожил 26 лет при средней продолжительности жизни таких людей лишь 12–13 лет.
Среди больных детской прогерией есть даже известные люди, которыми они успели стать, несмотря на то, что длительность их жизни составляет только около 15–20 % от периода существования обычного человека. В 2013 году был снят документальный фильм о пациенте с детской прогерией «Жизнь с точки зрения Сэма». Герой картины Сэм Бернс (1996–2014) так прокомментировал этот фильм: «Я показываю вам свою жизнь не для того, чтобы вы жалели меня. Вам не нужно меня жалеть, потому что я лишь хочу, чтобы вы узнали меня поближе, узнали о моей жизни». Да, проблема этих людей именно в том, что путешествие, которое подарила им природа, оказалось слишком коротким. Они фактически не успевают выйти на тропу жизни.
Но прогресс продолжается, и 20 ноября 2020 года появилась новость, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лонафарниб («Зокинви») для лечения детской прогерии[58]. Это ингибитор фарнезилтрансферазы, которая предотвращает накопление прогерина. Эффективность препарата подтверждена на 62 пациентах, что очень много для такого крайне редкого синдрома. У каждого такого больного наблюдалось повышение массы тела, улучшение состояния костной ткани и артерий.
Так как многие патологические изменения у людей с прогериями сходны с процессами, происходящими в организме человека при нормальном старении, то эти синдромы необходимо изучать и далее. Но без радостных обещаний, к которым был склонен мир еще 30–40 лет назад, и многообещающих предсказаний. Все в нашем организме устроено так, что старение встроено в каждый физиологический механизм человека.
Итак, прогерии – это клинические модели для изучения механизмов нормального старения. Слово «нормальное» тут использовано довольно условно. Вероятно, процессы старения нельзя отделить от патологических. И логика такова, что они слиты в единой патофизиологической картине.
Четыре дополнительных критерия старения
Может быть, суть старения в том, что оно даруется только живущим?
Разбуди любого настоящего геронтолога ночью, и он несколько часов подряд увлеченно будет рассказывать о феномене старения. Уже проверяли много раз. Но в результате специалист упомянет, если, конечно, он все-таки настоящий геронтолог, что чем больше знает об этом феномене, чем больше его изучает, тем меньше понимает сущностные механизмы этого процесса. В этом и состоит отличие тех, кто давно погружен в эту тему, от новых гостей. Последним всегда все ясно.
А ведь людям нужны простые ответы, поэтому слушать ученых, которые говорят все сложно (а тут еще сложнее, чем обычно), не хотят. Так что попадают именно на новичков в этой области, которые только своей святой простотой зарождают в слушателях положительные эмоции.
Многие попытки умножить знание о старении человека, вне зависимости новичка или мэтра, подспудно и неосознанно исходят именно из эмоционально-описательного подхода, который заключен в конструкции мозга самого человека. Субъект и объект процесса изучения один и тот же. Человек исследует сам себя. И не просто себя, а временное оформление своего существования. При этом пытается найти причины старения внутри тела, разбирая его на составные части, которые выглядят логично только в мышлении человека, хотя старение именно как явление всегда системно и проявляется только на уровне целостного организма.
Классик геронтологии Б. Стрелер (1925–2001) перечислил четыре основные характеристики старения (их можно назвать критериями Стрелера): разрушительность, эндогенность, постепенность и универсальность[59].
Они понятны и ясны. Возможно, что пояснения требует только «эндогенность», которая обозначает, что старение возникнет даже в самых исключительных случаях, наиболее благоприятных условиях и при лучшем стечении обстоятельств.
Мы все понимаем, что механизмы старения и формирования возрастзависимых болезней одни и те же. Но нам это пока ничего не дает. А вот то, что эти болезни становятся все моложе, несомненно, представляет значительный интерес. Значит, механизм и его составляющие сегодня работают на снижение возраста клинических проявлений старости. Поэтому и механизмы старения могут работать, не только сокращая время жизни, но и удлиняя ее. Это как лифт, который ездит и вниз, и вверх.
У старения нет начала. Обычно люди обнаруживают его признаки в разное время. Мужчины чаще отмечают это по снижению той или иной функции. Женщины – по внешнему виду. Но если мы спустимся по временной лестнице, сначала ко времени полового созревания, затем к рождению или даже зачатию, то и там не найдем точки отсчета для процесса старения. Это позволяет сделать предположение, что механизмы снижения жизнеспособности, которые могут быть самими разными, заложены в структуру нашей материи. Причем на всех уровнях организации нашего вида, от молекул до социума. «…Значительная часть генома высших эукариот играет существенную роль в поддержании консервативности и фиксировании структурной организации протяженных участков хроматина, а также в обеспечении вариабельности, эволюционной пластичности и гетерогенности геномов, вплоть до определения генетической разнородности соматических клеток организма. С горячими точками разрывов и рекомбинации бывают ассоциированы теломерные повторы. Теломерные повторы на концах хромосом и транскрибируемая с них РНК принимают участие в регуляции и структурировании прилегающих областей генома. Можно предположить, что внутренние теломерные повторы могут участвовать в регуляции экспрессии геномных локусов»[60]. Именно потому, что начала у процессов старения нет, не существует и нижней границы у возрастассоциированных патологий, например диабета второго типа, атеросклероза и его клинических форм и болезни Альцгеймера.
Принцип домино. Процессы старения, вернее то, что мы так обозначаем, начинаются на молекулярных уровнях, в большинстве своем имеют онтогенетический характер, который только на определенной стадии развития процессов создают деструктивные условия, способствуют развитию возрастзависимых патологий, приводят к изменению длительности жизни, как и ее здоровой части. То, что Стрелер обозначил как эндогенность, по сути, – многоуровневое начало отсчета конечности материи при ее формировании. Изменения происходят в молекулах и органеллах в разных клетках организма и лишь потом на более высоких уровнях тканей и органов. А затем мы видим их невооруженным глазом, хотя процессы идут уже давно. Этот же принцип обозначает, что повернуть старение вспять невозможно, есть только способ замедлить падение костяшек.
Взаимное ускорение. Все процессы и механизмы старения взаимно ускоряют друг друга, что особенно хорошо видно, когда сформировалась клиническая картина старости. Например, диабет второго типа, достигший своего пика, – это всегда сердечно-сосудистая патология. А она уже включает гипоксию тканей, которая, в свою очередь, влияет на клинически формы других болезней, при этом и сам диабет через ухудшение кровоснабжения мозга участвует в формировании нейродегенерации. А та ухудшает течение прочих болезней, и так до бесконечности. Из этого же принципа следует, что умозаключение Стрелера о постепенности процесса неверно. Наоборот, действуя однонаправленно с формирующимися болезнями и патологическими синдромами, он может ускоряться. Но и это не все. Эти заболевания могут соединяться с болезнями, которые не являются возрастзависимыми, и резко снижать жизнеспособность. Итак, из этого последнего критерия, который противоречит постепенности, следует, что процесс старения протекает неравномерно, как ускоряясь, так и замедляясь.
Дело в том, что далеко не все эти болезни зависят от возраста, ведь в нашей жизни много экзогенных причин ухудшения состояния, например травмы и инфекции. При этом они заметнее и резче снижают жизнеспособность, чем старение. И этих причин довольно много, а эволюции в принципе все равно, каким образом организм уйдет из природы. А что будет механизмом исполнения приказа – старение или случайная болезнь – ей без разницы. Главное – снижение жизнеспособности на определенном участке времени. Ее задача – сделать только это условие обязательным.
Но тут интересна следующая особенность: фактор вроде бы чисто внешних заболеваний также тесно связан с возрастом. Течение их, например переломы или пневмония, вызванная коронавирусом, проходят труднее у людей пожилого и старческого возраста. И причина этого уже не только в том, что они имеют возрастзависимые заболевания, но и в том, что все процессы старения развиваются на «высоких скоростях».
Конструкции механизмов адаптации и гомеостаза у разных видов не просто разные, а совершенно различные, как и среды, в которых они обитают. Модельных животных часто изучать намного проще просто в силу более короткой продолжительности жизни, и мы можем получить больший сдвиг этого показателя при меньших затратах (финансовых, структурных и временных) и при очень широком спектре воздействия. Но мы не в силах перенести данные таких опытов на человека.
Таким образом, чем проще модель, тем легче изменить продолжительность ее существования и тем шире спектр результативного воздействия на время ее жизни. Другими словами, если хотите получить заведомо положительный результат, возьмите простую модель, что-то типа дрожжей или бактерий. И наконец, такие опыты имеют меньше практического смысла для других видов, тем более для человека.
При всей привлекательности рисуемых в воображении попыток перенести результаты с якобы пренебрежимо стареющих животных, которые, однако, живут намного меньше человека, на наш вид невозможно. У различных млекопитающих нет идентичных механизмов адаптации.
Небольшое отступление. Я как-то задал вопрос очень грамотной публике, стареют ли вирусы, и получил массу ответов. Среди присутствующих было много врачей, в том числе выдающихся геронтологов, и людей, внимательно наблюдающих за темой старения. Но одновременно этот вопрос был не о вирусах, а о нашем мозге и ловушках мышления. Итак, все сделанные мне замечания и данные ответы были очень разумными, для этого нужен разум человека и его знания. Пустяк, но довольно важный. Многие обращали взоры к имеющемуся определению старения (это снижение жизнеспособности), а раз вирус не живой, то и такому процессу не подвержен. И это означает, что это определение управляет темой в нашем разуме. Также все ответившие задумывались о частных признаках, например говорили, что у вируса нет метаболизма или деления, приводили пример неживой природы. Значит, когда я говорю, что старение – это механизмы и они могут быть разными в рамках живой природы, встроенными в саму форму изучаемой жизни, например дрожжей и мух, крыс и людей, то это именно так. И отсюда вывод, что временное оформление жизни нужно изучать в рамках только того вида, который нас интересует. И я говорю о человеке.
Нам же важно понять, что нет сущностных отличий механизмов старения, формирования возрастассоциированных патологий и долголетия. Это один и тот же механизм, зависящий от многих факторов и условий внешней среды.
Что такое механизмы и суть старения?
Механизмов старения в виде шестеренок и червячных пар просто не может существовать. Да и само слово «механизмы» тут добавил разум самого человека.
Рассуждая о старении как о процессе, мы не можем обойти разговор о конкретных механизмах. Что это такое? Как их найти? Какие из них являются основными, а какие вторичными? Какие из них самые важные? И что здесь представляет особое значение?
Да, механизм старения – это центральная нерешенная проблема науки о человеке и его долголетии. Тут обычно принято спрашивать, стареет ли телега также, как лошадь, которая ее тянет? «Никогда не поверю, что лошадь и телега стареют одинаково», – сказал еще геронтолог Алекс Комфорт. Он же полвека назад сделал заявление о том, что в течение двух десятков лет будут достигнуты значимые успехи в замедлении процесса старения, а значит, и приблизится долголетие. Но что мы видим? Человечество пока в той же точке.
Итак, прошло 50 лет, но понимания механизмов старения на начало XXI века все еще нет. Споры о триггерах и причинах идут, то там, то в другом месте возникают очаги той или иной гипотезы, это перманентная тема почти всех дискуссий ученых. Но именно сторонники конкретной версии вносят самую большую путаницу в геронтологию, так как в гипотезах теряется суть прагматизма данной науки и забывается цель – увеличить продолжительность жизни человека.
Причину непониманий и расхождений лично я вижу в этом: базовое образование уже настолько жестко встраивается в наше мышление, что врачи находятся на одной позиции, а физики, химики на другой. Согласие требует изменения парадигмы геронтологии как науки о старении и его механизмах. Слишком много написано теоретических работ, которые по сути ничего не дают. Моя позиция такова: практический смысл любой гипотезы может быть только там, где есть результат, который можно посчитать в цифрах. А пока этого нет, то и обсуждать особенно нечего.
Письмо читателя: «Поскольку ничего из найденного, по сути, не показало пока результатов, сравнимых с простой эмпирикой: есть поменьше, но питаться более разнообразно и, главное, не излишествовать, а двигаться, побольше общаться и поменьше беспокоиться. Я считаю, что в связи с эволюционной выгодностью ограничения продолжительности жизни индивидуума механизм программного старения ломался в ходе филогенеза, но потом поломка постепенно вытеснялась из популяции. Поэтому часы не столько заведены, сколько запутаны и перемешаны».
Кстати, о сути. Все пути снижения жизнеспособности любого сложного организма, как простые, так и изощренные, мы, конечно, можем называть единым термином «механизмы старения». Но не стереотип ли это нашего мышления, которое всегда готово создать клише? Есть и другая сторона вопроса: что есть суть старения. Одни говорят, что она заключается в снижении жизнеспособности организма, другие, что ей может быть только сам механизм. А раз мы его не знаем, значит, не понимаем сути старения.
Например, факторы среды участвуют в возникновении и эволюции патофизиологического ответа и вызывают болезни как реакцию на влияние условий обитания: травмы, особо опасные инфекции прошлого и даже ядовитые гады. И болезнь часто работает быстрее, чем старение, хотя причина того, почему человек не убежал от хищника, заключается в том числе и в его преклонном возрасте.
Лично я вижу суть в снижении жизнеспособности, а механизмы не только у разных видов, но и внутри одного могут отличаться. Я опять о болезнях. Тут главное – обязательность процесса, именно в этом идея эволюции. А будет ли это встраивание в пищевую цепочку хищника или прекращение питания и гибель, не столь важно.
Вполне возможно, что механизмов старения очень много и они видозависимы хотя бы частично. Но есть и общебиологические процессы, влияющие на них, например гипоксический ответ или воспаление. А возможно, механизма старения вообще нет и эволюция создала лишь методы жизнеобеспечения.
Старение организма протекает на фоне дестабилизации и метилирования ДНК, изменения длины теломер и активности теломеразы, нарушения работы митохондрий и межклеточного взаимодействия, накопления сенесцентных клеток, истощения пула стволовых клеток и других механизмов[61],[62]. Растет количество воспалительных цитокинов, и происходит снижение уровня антиоксидантной защиты. И так как все возможные проявления старения нет никакого смысла перечислять, ведь всегда что-то не упомянешь, то можно и остановиться. Но является ли все это причиной или все-таки следствием, пока не понятно. И если мы считаем это механизмами старения, то даже использование этого термина тут крайне спорно.
Старение – это не только механизмы, перманентно приводящие к возрастзависимым патологиям, но и онтогенетический процесс, в котором сложно разделить развитие и деградацию. Возможно, это один и тот же процесс. Он напоминает то, как мы разогнали спортивный велосипед, а затем отпустили руль, и дальше только инерция движения конкретной модели и факторы неровности дороги определят, сколько он проедет и чем все это закончится. Да, это многофакторные и многоуровневые процессы временного оформления онтогенетического развития, но это одновременно не означает, что есть специализированный механизм, который отвечает за старение. И именно тем, что оно поражает весь организм и встроено в онтогенез и адаптацию, объясняется, что нам не удается ухватить его за «хвост».
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
Примечания
1
Веды – сборник самых древних священных писаний индуизма на санскрите. – Примеч. ред.
2
Новоселов В. От испанки до COVID-19: хроники нападений вирусов. М.: Эксмо, 2020. 256 с. (Легендарные врачи рекомендуют).
3
Выступление А. Г. Вишневского и В. М. Новоселова 9 ноября 2020 г. на ОНФ.
4
Френкель, З. Удлинение жизни и активная старость. Л., 1945. 72 с.
5
Всемирный доклад ВОЗ «Старение и здоровье». Люксембург, 2016. 306 с.
6
Урланис, Б. Эволюция продолжительности жизни. М.: Статистика, 1978. 309 с.
7
Марк Туллий Цицерон – древнеримский политический деятель, оратор, философ. – Примеч. ред.
8
Софокл – древнегреческий драматург, трагик. – Примеч. ред.
9
Сенека – римский философ-стоик, поэт и государственный деятель. Воспитатель Нерона и один из крупнейших представителей стоицизма. – Примеч. ред.
10
Эразм Роттердамский – крупнейший ученый Северного Возрождения, прозванный «князем гуманистов». – Примеч. ред.
11
Мишель де Монтень – французский писатель и философ эпохи Возрождения, автор книги «Опыты». – Примеч. ред.
12
Френкель, З. Удлинение жизни и активная старость. Л., 1945. 372 с.
13
Долгожительство в Азербайджане: сб. науч. трудов / С. Агамалиева, В. Большаков, Е. Брюн и др. М.: Наука, 1989. 186 с.
14
Отсылка к научно-фантастическому фильму Нила Блокампа «Элизиум – рай не на Земле». – Примеч. ред.
15
См. страницу в «Твиттере»: https://twitter.com/hashtag/BlueZones?src=hashtag_click.
16
См. аккаунт в «Твиттере»: https://twitter.com/saul_newman.
17
Newman, S. Supercentenarians and the oldest-old are concentrated into regions with no birth certificates and short lifespans doi.: https: // doi.org/10.1101/704080.
18
Слепцов, С., Слепцова, С., Егорова, А., Алексеева, З. Феномен долгожительства в Якутии – миф или реальность // Якутский медицинский журнал. 2019. 1 (65). С. 102–104.
19
Феномен супердолгожительства в Якутии / О. Татаринов и др. // Успехи геронтологии. 2008. Т. 21. № 2. С. 198–203.
20
Старик и море чиновников. Родина, 2017 [Электронный ресурс] URL: https://rg.ru/2017/07/27/rodina-tolstoguzov.html?fbclid=IwAR01yJi4kbeR72JSTihroWwCgszFR450JwDfA7HSjhswQX-fc8vMQ8tckKg.
21
Новоселов, В. Тайна долгожителя Жанны Кальман. М.: АСТ, 2020. 304 с. (Научно-популярная медицина).
22
Крымская война 1853–1856 годов, или Восточная война, или Русская война́ – война между Российской империей, с одной стороны, и коалицией в составе Британской, Французской, Османской империй и Сардинского королевства, с другой. – Примеч. ред.
23
Жан Бедель Бокасса – президент Центральноафриканской Республики с 1 января 1966 по 4 декабря 1976, император Центральноафриканской империи с 4 декабря 1976 по 20 сентября 1979, маршал. Один из самых эксцентричных диктаторов XX века. – Примеч. ред.
24
Дудук – музыкальный духовой язычковой инструмент. Дудук представляет собой трубку с 9 игровыми отверстиями и двойной тростью. – Примеч. ред.
25
Новоселов, В. Клиническая оценка врачом-гериатром рекорда продолжительности жизни на планете Жанны Луизы Кальман / Доклады МОИП. Сб. ст. М., 2019. С. 87–98.
26
Савостьянов, Г. Структурные основы биологии развития и трехмерной гистологии. Новый подход к изучению канцерогенеза. СПб., 2020. 832 с.: ил.
27
Lidsky, P. Andino, R. Epidemics as an adaptive driving force determining lifespan setpoints [Электронный ресурс] // PNAS. July 28, 2020. № 117 (30) 17937–17948. https://doi.org/10.1073/pnas.1920988117. URL: https://www.pnas.org/content/early/2020/07/09/1920988117?fbclid=IwAR3YLBrhkOB5HCg9PjK2KIjJgcGKlxiQxbW_p9Itl5SnPMP7n2BRTS_22Fg.
28
Новоселов, В. Взгляд клинического геронтолога на историю геронтологии мира и России / сб. докладов МОИП памяти председателя секции В. Е. Чернилевского. М., 2018. С. 11–16.
29
Шмальгаузен, И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии: Избранные труды. М.: Наука, 1982.
30
Gladyshev, G. The principle substance stability creates the design of living beings and systems // Norwegian Journal of development of the International Science. 2018. № 16, Vol. 2. P. 19–28.
31
Дильман, В. Четыре модели медицины. М., 1987. 288 с.