Избранные вопросы хронобиологии. Информационно-методический сборник

© О. В. Татков, 2018

© Ф. П. Ступин, 2018

ISBN 978-5-4490-9300-4

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Избранные вопросы хронобиологии

Оптимальная организация живого во времени подразумевает внутреннюю последовательность физиологических событий и метаболических процессов таким образом, что взаимозависимые функции координированы, а несовместимые сепарированы во времени. Moore-Ede M. C.

Хронобиология – это микроскопия времени. F. Halberg

Термин «хроном» применительно к физиологии предложил F. Halberg. Он обозначает комплексную временную организацию изучаемого показателя живой системы, независимо от её уровня организации. Концепция хронома подразумевает, что временная организация биологических систем закономерно организована во времени и генетически детерминирована, но находится под модифицирующим влиянием внешней среды. Хроном состоит из трёх взаимосвязанных компонентов: ритмов разных частот, модулирующих друг друга; трендов – линейных изменений функций, обусловленных возрастными изменениями, заболеваниями, лечением, выздоровлением и т. д.; области шумов – хаотических изменений, недоступных описанию каких-либо закономерностей современными математическими методами.

Практически любая физиологическая функция, исследуемая в динамике, имеет эти три компонента, хотя их удельный вклад в общую вариабельность функции может существенно отличаться в зависимости от особенностей её регуляции. Современная хронобиология ставит задачу изучения комплексной временной организации функций организма, основываясь на вышеизложенных позициях. (Н. А. Агаджанян, Д. Г. Губин, 2004 г.)

Учение о биологических ритмах является составной частью хронобиологии. Биоритмы определяются этой наукой как колебания интенсивности или скорости какого-либо биологического процесса, наступающего через приблизительно равные промежутки времени. Длительность одного полного цикла ритмического колебания называется периодом. На основе различной длины периодов биоритмов предложены различные варианты классификации ритмической активности организма. Н. И. Моисеева и В. М. Сысуев выделяют 4 класса биоритмов:

1. (от долей секунды до 30 мин.). Ритмы высокой частоты 

2. (ультрадианные – до 20 час., циркадианные 20 – 28 час., инфрадианные – свыше 28 час., циркасептанные – около 7 суток). Ритмы средней частоты 

3. – от 20 суток (циркавигинтанные) до нескольких лет (многолетние). Ритмы низкой частоты 

4. – десятки и многие десятки лет. (Н. И. Моисеева, В. М. Сысуев, 1981 г.) Мегаритмы 

В 1632 году английский естествоиспытатель Джон Врен в своем «Трактате о травах» () впервые описал дневные циклы тканевых жидкостей в организме человека, которые он, следуя терминологии Аристотеля, назвал «гуморы» (). Каждый из «приливов» тканевой жидкости, по мнению Врена, длился шесть часов. Гуморальный цикл начинался в девять часов вечера выделением первой гуморы желчи – «сhole» () и продолжался до трех утра. Затем наступала фаза черной желчи – «melancholy» (), за которой следовала флегма – «phlegma» (), и, наконец, четвертая гумора – кровь. И хотя современная медицина никакой связи физиологии с мистическими гуморами не признает, описанные Вреном закономерности смены настроений, интеллектуальных возможностей и физического состояния имеют вполне научную основу. Наука, изучающая суточные ритмы организма, называется хронобиологией (). Ее основные понятия сформулировали выдающиеся немецкий и американский ученые, профессора Юрген Ашофф и Колин Питтендриг. «Herbal Treatise» от лат. humor – жидкость от греч. cholе – желчь от греч. melas – черный, chole – желчь от греч. phlegma – слизь, мокрота от греч. chronos – время

Главное понятие хронобиологии – сменяющие друг друга эндогенные дневные циклы, называющиеся «биологическими часами», околосуточными () или циркадианными () и (). Наибольшее значение для нормальной жизнедеятельности, по мнению Б. Алякринского, имеют циркадианные (околосуточные) ритмы, наличие которых продемонстрировано от простейших до человека и на всех уровнях организации – от клеточных до поведенческих процессов. В циркадианном ритме изменяется чувствительность живых систем самого разного уровня развития к раздражителям любой природы. поскольку они лишь приблизительно по времени соответствуют суткам. – Авт. от лат. сirca – около от лат. dies – день

Считается, что наблюдающийся в природе суточный ритм складывается из двух компонентов: эндогенного (суточная организация морфофункциональных структур организма) и экзогенного (воздействие внешнесредовых факторов на активность организма с регуляцией его ритма и поведения). () Эти ритмы напрямую связаны с циклической сменой освещенности, то есть с вращением Земли вокруг своей оси. Эти ритмы являются врожденными и представляют собой к временной структуре окружающего мира. Экспериментально было доказано, что ритмичность сохраняется даже в отсутствие всех внешних факторов. () Б. С. Алякринский, 1989 г. У человека более 100 различных физиологических параметров циклически изменяются с интервалом чуть больше или меньше 24 часов, что свидетельствует об их зависимости от эндогенных процессов. Почему природа не позаботилась точнее синхронизировать циркадианные ритмы с вращением Земли? Но если так ставить вопрос, точность нужна очень уж высокая. Если различие между циркадианным ритмом и земным днем составит одну минуту, сдвиг в шесть часов будет достигнут не за несколько дней, а за годы, только и всего.) Но на самом деле жизнь индивидуума и вида в целом слагается из множества ритмов. Есть среди них ультрадианные – те, что гораздо короче дня и длятся миллисекунды, секунды (например, ритмы сердечных сокращений), а также инфрадианные сезонные, годовые, многолетние. Однако суточные ритмы наиболее заметны. (Чтобы убедиться в их огромном значении, достаточно лечь спать не вовремя… филогенетическую адаптацию 

Польза живым существам от ритмов огромна. Очень полезно предвидеть хотя бы самое близкое будущее и загодя к нему готовиться: с приближением неблагоприятного времени суток засыпать, а в хорошее время просыпаться, ощущать голод именно тогда, когда есть возможность охотиться, и так далее. () Благодаря такой внутренней копии цикличности внешних событий, человек способен заранее приспосабливаться к ожидаемому изменению условий существования. Такие опережающие реакции дают ряд преимуществ – от простого выполнения определенных действий в подходящее время суток до возможности отсчитывать время при помощи «внутренних часов». () Ни один процесс в природе не протекает равномерно и непрерывно. Внешние для организма условия изменяются с более или менее четкой периодичностью: суточные и сезонные колебания температуры и освещения, приливы и отливы… Но и внутренние процессы в любом живом существе тоже периодичны: за голодом следует сытость, за нагрузкой – отдых. Некоторые из этих периодов впрямую навязаны внешними изменениями, другие – устройством самого организма или законами физики. Физиология человека, 1996 г.

Циркадианные ритмы нужны для адаптации организма к чередованию светлого и темного времени суток и поэтому не могут не быть связаны с восприятием света. ( Световая информация от фоторецепторов – палочек и колбочек светочувствительной оболочки (сетчатки) глаза по окончаниям ганглионарных клеток передается в супрахиазматическое ядро. Ганглионарные клетки не просто передают информацию в виде нервного импульса, они синтезируют светочувствительный фермент – меланопсин. Поэтому даже в условиях, когда палочки и колбочки не функционируют (например, при врожденной слепоте), эти клетки способны воспринимать световую, но не зрительную информацию и передавать ее в супрахиазматическое ядро. Даже в отсутствие световой информации суточный цикл остается стабильным – изменяется лишь его продолжительность.

) В случае, когда информация о свете в супрахиазматическое ядро не поступает, циркадианный период у человека по сравнению с астрономическими сутками удлиняется. Чтобы доказать это, в 1962 году «отец хронобиологии» профессор Юрген Ашофф на несколько дней поместил в абсолютно темную квартиру двух волонтеров – своих сыновей. Оказалось, что циклы «бодрствование – сон» после помещения людей в темноту растянулись на полчаса. Сон в полной темноте становится фрагментарным, поверхностным, в нем доминирует медленноволновая фаза. Человек перестает ощущать сон как глубокое отключение, он как бы грезит наяву. Через 12 лет француз Мишель Сиффрэ повторил эти эксперименты на себе и пришел к аналогичным результатам.

Циркадианные ритмы есть у всех живых существ на Земле: растений, микроорганизмов, беспозвоночных и позвоночных животных, вплоть до высших млекопитающих и человека. () Суточные колебания в организме человека начали изучать с конца XVIII века. Банально говорить о ритмичной работе сердца, и не нужно сложных приборов, чтобы установить ритм дыхания. Периодичность работы пищеварительного тракта тоже не нуждается в доказательствах. Были изучены суточные колебания ферментов, инсулина, холестерина, микроэлементов, кортикостероидов. В частности, максимум выделения кортикостероидов наблюдается в 6—8 часов, минимум – в 24 часа. Уровень фибриногена – одного из белков плазмы крови – наиболее высок в 9 часов, щитовидная железа выделяет больше всего связанного йода в 14 часов. В 1984 г. зафиксирована периодичность работы капиллярных сосудов.

Ученик И. П. Павлова, один из первых исследователей периодической работы органов человека В. Н. Болдырев писал в 1904 году: «Животный организм как бы уподобляется хронометру: биение сердца отмечает секунды, сокращение дыхательных мышц измеряет минутные промежутки времени, периодическая работа пищеварительного аппарата – часы и, наконец, периодическая функция половых органов самок – месяцы». 1

Полвека спустя стало ясно, что колебания состояний характерны не только для человека, но и для всех живых систем, их можно обнаружить на всех уровнях развития, даже в эмбриональном периоде. Действительно, период суточного ритма обычно не равен 24 часам. Как правило, у ночных животных он чуть короче (скажем, около 23 часов), а у дневных – чуть длиннее. У людей циркадианные периоды также сильно различаются – от 25 до 28 часов. () Наступление световой ночи у человека сопровождается и другими гормональными изменениями: повышается выработка гормона роста и снижается выработка адренокортикотропного гормона (АКТГ) другим мозговым придатком – гипофизом. Гормон роста стимулирует анаболические процессы, например размножение клеток и накопление питательных веществ (гликогена) в печени. Не зря говорят: «Дети растут во сне». АКТГ вызывает выброс в кровь адреналина и других «гормонов стресса» (глюкокортикоидов) из коры надпочечников, поэтому снижение его уровня позволяет снять дневное возбуждение и мирно заснуть. (В момент засыпания из гипофиза выделяются опиоидные гормоны, обладающие наркотическим действием, – эндорфины и энкефалины. Выявить настоящую длину периода в принципе несложно. Достаточно изолировать подопытное существо в затемненном помещении или при искусственном свете, исключить вероятность температурных колебаний и всех других перемен, которые могли бы свидетельствовать о смене дня и ночи, – и подопытный станет подчиняться своим внутренним часам, будет, например, каждый день просыпаться на час позже, смещая время бодрствования. Кстати, в обычных условиях это происходит со слепыми людьми и животными.) К примеру, классическая «сова» – человек, потакающий своим внутренним часам, у которых на циферблате одно-два лишних деления. (Е. Клещенко, 1999 г.) (Известному феномену «сов и жаворонков» есть вполне научное объяснение, которое базируется на работах учёных из Исследовательского центра сна (Sleep Research Center) Стэнфордского университета в Калифорнии. Установлено, что минимальная концентрация кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением. У «жаворонков» максимум выброса кортизола происходит раньше, чем у большинства людей, – в 4—5 часов утра. Поэтому «жаворонки» более активны в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру. Их обычно рано начинает клонить ко сну, поскольку гормон сна – мелатонин поступает в кровь задолго до полуночи. У «сов» ситуация обратная: мелатонин выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7—8 часов утра. Указанные временные рамки сугубо индивидуальны и могут варьировать в зависимости от выраженности утреннего («жаворонки») или вечернего («совы») хронотипов.

Полвека спустя стало ясно, что колебания состояний характерны не только для человека, но и для всех живых систем, их можно обнаружить на всех уровнях развития, даже в эмбриональном периоде. Действительно, период суточного ритма обычно не равен 24 часам. Как правило, у ночных животных он чуть короче (скажем, около 23 часов), а у дневных – чуть длиннее. У людей циркадианные периоды также сильно различаются – от 25 до 28 часов. (Выявить настоящую длину периода в принципе несложно. Достаточно изолировать подопытное существо в затемненном помещении или при искусственном свете, исключить вероятность температурных колебаний и всех других перемен, которые могли бы свидетельствовать о смене дня и ночи, – и подопытный станет подчиняться своим внутренним часам, будет, например, каждый день просыпаться на час позже, смещая время бодрствования. Кстати, в обычных условиях это происходит со слепыми людьми и животными.) К примеру, классическая «сова» – человек, потакающий своим внутренним часам, у которых на циферблате одно-два лишних деления. (Е. Клещенко, 1999 г.) (Известному феномену «сов и жаворонков» есть вполне научное объяснение, которое базируется на работах учёных из Исследовательского центра сна (Sleep Research Center) Стэнфордского университета в Калифорнии. Установлено, что минимальная концентрация кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением. У «жаворонков» максимум выброса кортизола происходит раньше, чем у большинства людей, – в 4—5 часов утра. Поэтому «жаворонки» более активны в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру. Их обычно рано начинает клонить ко сну, поскольку гормон сна – мелатонин поступает в кровь задолго до полуночи. У «сов» ситуация обратная: мелатонин выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7—8 часов утра. Указанные временные рамки сугубо индивидуальны и могут варьировать в зависимости от выраженности утреннего («жаворонки») или вечернего («совы») хронотипов.) Наступление световой ночи у человека сопровождается и другими гормональными изменениями: повышается выработка гормона роста и снижается выработка адренокортикотропного гормона (АКТГ) другим мозговым придатком – гипофизом. Гормон роста стимулирует анаболические процессы, например размножение клеток и накопление питательных веществ (гликогена) в печени. Не зря говорят: «Дети растут во сне». АКТГ вызывает выброс в кровь адреналина и других «гормонов стресса» (глюкокортикоидов) из коры надпочечников, поэтому снижение его уровня позволяет снять дневное возбуждение и мирно заснуть. () () В момент засыпания из гипофиза выделяются опиоидные гормоны, обладающие наркотическим действием, – эндорфины и энкефалины. Именно поэтому процесс погружения в сон сопровождается приятными ощущениями. Перед пробуждением кора надпочечников начинает вырабатывать возбуждающие нервную систему гормоны – глюкокортикоиды. Наиболее активный из них – кортизол, который приводит к повышению давления, учащению сердечных сокращений, повышению тонуса сосудов и снижению свертываемости крови. Вот почему клиническая статистика свидетельствует о том, что острые сердечные приступы и внутримозговые геморрагические инсульты в основном приходятся на раннее утро. В. Б. Гриневич, 2005 г.

Следует отметить, что для 80% здоровых людей, по данным Р. Заславской, характерна внутренняя и внешняя (по отношению к ритму сон – бодрствование) согласованность суточной ритмики основных показателей системы кровообращения. Для состояния симпатоадреналовой системы у практически здоровых лиц характерно преобладание в первой половине дня экскреции адреналина, а в середине и во второй половине дня – экскреции норадреналина, дофамина. Таким образом, в норме в период бодрствования наблюдается возрастание активности симпатоадреналовой системы, что способствует обеспечению высокого уровня работоспособности в дневное время суток. Отмечается практически параллельный «ход» кривых суточной динамики многих показателей кровообращения и экскреции адреналина и норадреналина. () Но, к сожалению, только у диких животных цикл «сон – бодрствование» полностью совпадает с периодами светового дня. В современном человеческом обществе «24/7» () несоответствие биологических ритмов реальному суточному циклу приводит к «циркадианным стрессам», которые, в свою очередь, могут служить причиной развития многих заболеваний, включая депрессии, бессонницу, патологию сердечно-сосудистой системы, лёгких и пр. (.) Суточные ритмы колебания чувствительности дыхательных путей также основаны на эндогенных ритмах, которые известны как у здоровых людей, так, например, и у астматиков. По данным измерения максимальной скорости выдоха (пикфлоуметрии) выявлена циркадианная ритмика с нижним показателем утром между 4 и 6 часами. Уже с 50-х годов прошлого столетия известны циркадианные ритмы и Т лимфоцитов-хелперов с максимумом по утрам и минимумом по вечерам, или ночью (как правило, около полуночи). Спонтанное высвобождение гистамина и тромбоксана максимально утром в 4 часа, а вот уровень простагландина Е2, иммуноглобулинов и общее количество лейкоцитов в это время минимален. У остальных медиаторов воспаления ритмика изучается. Р. М. Заславская, 1991 г. 24 часа в сутках, 7 дней в неделе. – Авт. К примеру, гормонов коры надпочечников – глюкокортикоидов у здоровых людей меньше всего выделяется ночью, с 22 до 6 часов, а больше всего – в первой половине дня. Однако при сердечной недостаточности этот ритм существенно извращается, и чем сильнее сердечная недостаточность, тем равномернее выделяются гормоны. У больных бронхиальной астмой те же кортикостероиды в утренние часы выделяются в наименьшем количестве – прямая противоположность здоровым людям

Из неврологически значимых факторов минимум ранним утром имеет циклический аденозинмонофосфат (как и адреналин), а максимум – около 16 часов (у обоих). У здоровых людей эти колебания клинически незаметны, однако при патологической недостаточности медиаторов, по мнению С. Baumgarten, или их истощении (стресс и пр.) появляется неврологическая клиника. () Имеются сведения о циркадианных колебаниях в клетках разных органов содержания глюкозы, активности ряда ферментов. Циркадианные изменения пероксидазной активности нейтрофилов сопряжены с суточной динамикой активности гуморальных факторов защиты. С. Baumgarten, 1995 г.

Существует даже такое понятие, как сезонная аффективная болезнь – сезонная депрессия, связанная с уменьшением продолжительности светового дня зимой. (). Известно, что в северных странах, например в Скандинавии, где несоответствие длительности светового дня активному периоду особенно ощутимо, среди населения очень велика частота депрессий и, как следствие, суицидов. Выяснено, что нарушения в циркадианных ритмах способны вызывать острые приступы эндогенной депрессии. () Подобный способ выведения из нормального ритма, а точнее – ввода человека в депрессию, широко используется, судя по публикациям в прессе, «следователями» печально знаменитых «тайных тюрем ЦРУ». – Авт. Есть несколько дополнительных признаков эндогенной депрессии, например суточные колебания настроения, с ухудшением настроения в утренние часы, что свидетельствует об изменении суточных колебаний обмена нейромедиаторов. Исследования бельгийского ученого Paul Linkowski свидетельствовали о двадцатичетырехчасовой гиперсекреции кортизола, дневной гиперсекреции гормона роста и нормальном уровне пролактина у депрессивных пациентов. После успешной терапии антидепрессантами большинство этих отклонений было устранено. Нормализация уровня гормонов сопровождалась также и нормализацией сна. Это привело автора к выводу, что именно нарушения в циркадианных ритмах и вызывают острые приступы эндогенной депрессии у некоторых пациентов. 2

По мнению Б. Алякринского, биологические ритмы являются факторами естественного отбора и тем самым факторами адаптации, поскольку отбор, по сути дела, есть самый универсальный, самый общий ее механизм. (Б. С. Алякринский, 1983 г.) Все физиологические реакции, все процессы образования структур имеют в своей основе биохимические реакции на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Естественно предположить, что там и «зарождаются» биоритмы. Собственно, болезнь – это зачастую потеря ритма или, по-научному, десинхроноз. () Организм оснащен совершенными синхронизаторами – нервной системой, сразу реагирующей на малейшие изменения внешней и внутренней среды, и более медленной гуморальной системой. А так как вся деятельность организма, и здорового, и больного, протекает ритмично, у нее есть подъемы и спады на протяжении дня, недели, месяца, года. Эти колебания могут отражаться на лекарственном эффекте и видоизменять его. С одной стороны, биологические ритмы могут изменять лекарственный эффект. С другой – лекарственные вещества сами способны влиять на ход биоритмов. Надо «поймать волну» биоритма больного человека, чтобы подстраивать лечение под эти неизбежные взлеты и падения физиологических функций.

Уже в книге «Хаун-ди Найцзин», датированной III веком до нашей эры, древнекитайские врачи утверждали, что существует строго определенное время суток, когда резко возрастает или спадает активность внутренних органов – процедуры и лекарства приурочивались к тому или иному часу. Великий врач древности Гиппократ указывал: «Пить лекарство за час до захода солнца». Также и насчет сезонных биоритмов он утверждал: «Тот, кто хочет заслужить действительное и полное признание в искусстве врачевания, должен, прежде всего, учитывать особенности сезонов года не только потому, что они отличаются друг от друга, но и потому, что каждый из них может вызвать самые разные последствия… От атмосферных явлений зависит очень многое, потому что состояние организма меняется в соответствии с чередованиями сезонов года». () Лекарства могут усиливать или ослаблять амплитуду исходного биоритма – сдвигать его частоту и период. () При патологии зачастую резко изменяются обычные ритмические колебания в деятельности организма. () 3 В 1814 г. французский врач К. Варлей пытался привлечь внимание своих коллег к явной зависимости лечебного действия некоторых лекарств от времени суток, но, к сожалению, его призыв не был услышан – медицина того времени не созрела для новой идеи. Чисто эмпирически было установлено, что лекарственные средства, используемые для борьбы с аллергией, наиболее эффективны в ранние утренние часы. Вечером же лечение аллергических отеков, крапивницы, дерматитов оказывалось менее успешным. Когда это заметили, стали разбираться в причинах. И обнаружили, что тканевый гормон гистамин, активный участник аллергической реакции, начинает энергично вырабатываться в организме только во второй половине дня. К 23 часам его содержание в тканях достигает максимума. Следовательно, чтобы подавлять действие гистамина, противостоящие ему лекарства следует назначать преимущественно вечером. Или хотя бы сместить на это время значительную часть суточной дозы. Лет двести назад неврозы желудка (так называли в то время нынешние гастриты, язвенную болезнь и т. д.) лечили так: приучали больного есть в определенные часы под барабанный бой. И, представьте, вылечивали…

Порой возникают даже новые патологические ритмы – об этом говорит регулярное обострение некоторых заболеваний на протяжении года. Например, в весенние месяцы ухудшается состояние больных ревматизмом, учащаются припадки эпилепсии. Врачам «скорой помощи» хорошо известно, что в январе – марте надо ожидать учащения случаев нарушения мозгового кровообращения, а когда приближается апрель – растет частота инфарктов миокарда. () Э. Б. Арушанян, 1989 г.

В 1959 году Ашофф обнаружил закономерность, которую Питтендриг предложил назвать «правилом Ашоффа». Под этим названием оно вошло в хронобиологию и историю науки. Правило гласит: «У ночных животных активный период (бодрствование) более продолжителен при постоянном освещении, в то время как у дневных животных бодрствование более продолжительно при постоянной темноте». Как впоследствии установил Ашофф, при длительной изоляции человека или животных в темноте цикл «бодрствование – сон» удлиняется за счет увеличения продолжительности фазы бодрствования. Из правила Ашоффа следует, что именно свет определяет циркадианные колебания организма.