Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет

РОБЕРТ КОХ, Германия

(ROBERT КОCH)

1843–1910

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за его исследования и открытия в области туберкулеза».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за доказательство инфекционной природы туберкулеза, открытие его возбудителя и создание методики его выявления в тканях тела.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Туберкулез (лат. tuberculum — бугорок) был известен человечеству очень давно. Однако различные его формы считались отдельными заболеваниями. Наиболее известны были чахотка — туберкулез легких и обыкновенная волчанка (lupus vulgaris) – туберкулез кожи, особенно – кожи лица. Если поражались одновременно кожа и шейные лимфатические узлы, болезнь называли золотухой. Чахотку считали следствием плохого питания, возникновение волчанки объясняли недостатком пребывания на солнце (и то и другое отчасти соответствует истине). Состоятельным чахоточным больным рекомендовали жить на горных швейцарских курортах с их свежим воздухом и жирным молоком альпийских коров. Тем, кто не мог себе этого позволить, советовали почаще дышать «густым воздухом хлева». Лечение золотухи было более экзотичным: в Средние века люди верили, что в роду французских королей передается по наследству мистический дар лечить эту болезнь возложением рук на голову страждущего.

Понадобилась проницательность французского врача Р. Т. Г. Лаэннека (R. Th. Н. Laennec, 1781–1826), изобретателя стетоскопа, чтобы увидеть в столь различных поражениях проявления единой болезни – туберкулеза. Мысль о том, что туберкулез является инфекционным заболеванием, высказывал еще итальянский врач и анатом Дж. Б. Морганьи (G. В. Morgagni, 1682–1771).

Для понимания инфекционной природы многих заболеваний громадное значение имело открытие английского врача Эдуарда Дженнера (Edward Jenner, 1749–1823), который, заражая людей возбудителем легко переносимой коровьей оспы. избавлял их от риска заболеть смертельно опасной натуральной, то есть «человеческой», оспой. Таким образом, Дженнер первым (1798) показал возможность того, что позднее было названо созданием активного иммунитета.

Учение о микробах как возбудителях инфекционных болезней было создано Луи Пастером (Louis Pasteur, 1822–1895) и получило распространение в 1880-е годы. Он также показал принципиальную возможность создания активного искусственного иммунитета к возбудителям различных инфекционных заболеваний. Пастер заражал кур ослабленными микробами или микробами, взятыми из старых культур. Ослабленные патогенные (болезнетворные) микробы вызывали несмертельное заболевание, которое заканчивалось приобретением устойчивости к повторному заражению. Вскоре этот метод был применен для создания иммунитета и у человека.

Большой опыт был накоплен практической медициной в применении предложенных Джозефом Листером (Joseph Lister, 1827–1912) методов асептики и антисептики. Для окончательной победы инфекционной теории необходимо было открыть возбудителей важнейших заразных болезней.

Возбудители двух болезней – сибирской язвы и возвратного тифа — имели характерный вид, и их роль в заболевании быстро была признана. Относительно других болезней такой ясности не существовало. Вот какие вопросы задавались тогда в научной печати: (а) содержат ли здоровые органы зачатки бактериальных клеток?; (б) являются ли микроорганизмы причиной патологического процесса или его следствием?; (в) почему при изучении одной и той же болезни одни исследователи находят в организме бактерии, а другие не находят?; (г) почему при одной болезни обнаруживаются разные бактерии, а при разных болезнях – одни и те же бактерии?; (д) может быть, бактерии только усиливают болезни, вызванные другими причинами? Все это создавало невероятную путаницу.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В 1882 году Роберт Кох сообщил Берлинскому обществу врачей, что он открыл возбудитель туберкулеза, который он называл бациллой, его современники – палочкой Коха, а мы называем микобактерией туберкулеза.

Перепробовав множество методик, Кох выбрал для выявления микобактерий в тканях окрашивание их метиленовым синим при температуре +40 °C. После нескольких дополнительных манипуляций клетки микроорганизма приобретали коричневую окраску, а микобактерии – «прекрасно голубую». Более того, все исследованные Кохом возбудители других инфекционных заболеваний, кроме возбудителя проказы, тоже окрашивались в коричневый цвет. Кох показал наличие микобактерий в легких больного туберкулезом, в кишке, костях, почках, лимфатических узлах и коже.

Кох исследовал не только ткани больных туберкулезом людей, но и животных, спонтанно заразившихся и искусственно зараженных, и во всех случаях он обнаружил одного и того же возбудителя – микобактерию туберкулеза. Кох поставил перед собой задачу: выделить микобактерии из тканей, размножить их в культуре и, введя здоровому животному, вызвать у него типичную картину туберкулеза. Кох разработал плотную питательную среду для культивирования микобактерий. Ее получали из сыворотки или цельной крови животных, подвергнутой термической обработке (+58 °C в течение 1 ч на протяжении шести последовательных дней, затем +65 °C в течение нескольких часов). Частицу пораженной туберкулезом ткани с помощью прокаленной на огне платиновой петли переносили на поверхность среды и помещали чашку со средой в термостат для выращивания при температуре 37–38 °C. В результате из отдельных возбудителей возникали колонии, содержавшие только микобактерии туберкулеза (чистая культура). Частицы выращенной культуры вводили животным подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно или в переднюю камеру глаза и в каждом случае получали типичную картину туберкулеза.

Доклад, сделанный Кохом Берлинскому физиологическому обществу 24 марта 1882 года, занимает лишь две печатных страницы и все же содержит доказательства открытия микобактерии туберкулеза и описание ее главных характеристик. В нем изложена методика окрашивания микобактерии в тканях и ее постоянное присутствие в туберкулезном процессе, упомянута методика создания чистых культур и дана информация о типичных и положительных результатах прививания микобактерии животным. Было также подчеркнуто, что возбудитель может передаваться с мокротой больного.

В 1890 году Кох объявил о выделении вещества, с помощью которого можно было контролировать рост микобактерий туберкулеза in vivo (в пробирке) и in vitro (в организме больного). Это был туберкулин — глицериновый экстракт чистой культуры микобактерий туберкулеза. Для лечения туберкулеза он оказался непригоден, зато был ценен как диагностическое средство: его внутрикожное введение вызывало иммунную реакцию: в месте введения проявлялась воспалительная реакция, по величине которой можно было судить о наличии или отсутствии микобактерий в организме. Это позволило выявлять скрытые формы туберкулеза.

Представляя лауреата, ректор (1898–1917) Каролинского института граф Карл Аксель Хампус Мёрнер (Karl Axel Hampus Momer, 1854–1917) указал, что редко кому удается постигать с такой проницательностью новое, неисследованное ранее явление и делать это с таким блеском, как это сделал Роберт Кох, редко когда человечество бывает обязано столь многими открытиями усилиям одного человека.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Кроме достижений в понимании природы туберкулеза, Кох еще и определил стратегию дальнейших исследований: бороться с заразными болезнями можно, только определив специфического возбудителя каждой из них.

Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) и Ф. Циль (F. Ziehl, 1857–1926) усовершенствовали методики окраски тканей, что позволило ускорить диагностику туберкулеза. Прежние понятия «верхушечная пневмония» и «верхушечный катар» исчезли из медицинской литературы. Появилась возможность пробовать предлагаемые против туберкулеза лекарства сначала in vitro и только после этого in vivo. Работы Коха по туберкулину послужили отправной точкой для создания Берингом (Нобелевская премия 1901 года) антидифтерийной сыворотки. Финсен (Нобелевская премия 1903 года) разработал способ лечения кожного туберкулеза с помощью концентрированных сине-фиолетовых лучей.

Кох основал лабораторную бактериологию, создав методы выращивания чистых культур. Он сформулировал действующие до сих пор критерии для определения связи между конкретным микроорганизмом и инфекционной болезнью (постулаты Коха).

Уже в XX веке появились эффективные противотуберкулезные препараты – изониазид, парааминосалициловая кислота (ПАСК) и стрептомицин (разработка которого Ваксманом увенчалась Нобелевской премией 1952 года). Количество людей, спасенных от смерти с помощью открытий Коха и его последователей, не поддается исчислению.

Имя Коха сохранилось в многочисленных названиях:

– линзы Коха — рисовидные тельца (corpuscula oryzoidea) – микроскопические образования, возникающие в очагах воспаления;

– постулаты Коха (триада Коха) – три условия признания микроба возбудителем определенной болезни: а) он должен обнаруживаться во всех случаях данной болезни, но не должен встречаться у здоровых людей или при других болезнях; б) он должен быть выделен из организма больного в чистой культуре; в) введение чистой культуры микроба в чувствительный организм должно вызывать данную болезнь;

– реакция Коха — возникновение через 24–48 ч на месте подкожного введения живых или убитых микобактерий туберкулеза припухлости с последующим некрозом;

– теория Коха – Корнета (G. Cornet, 1858–1915, немецкий бактериолог) – концепция, согласно которой высохшая на воздухе мокрота больного смешивается с пылью и разносит сохраняющие вирулентность микобактерии туберкулеза;

– бактерия Коха – Уикса (J. Е. Weeks, 1853–1949, американский офтальмолог) – Haemophilus conjunctivitidis, грамотрицательная бактерия, возбудитель острого эпидемического конъюнктивита у человека;

– конъюнктивит Коха – Уикса — острый эпидемический конъюнктивит, вызываемый бактерией Коха – Уикса.

БИОГРАФИЯ

Генрих Герман Роберт Кох родился 11 декабря 1843 года в Клаустале, Германия, в семье горного инженера Германа Коха (Hermann Koch) и Матильды Юлии Генриетты Бивальд (Mathilden Julie Henriette Biewald). Роберт был третьим из 13 детей. Его дед и дядя – натуралисты-любители – поощряли интерес мальчика к биологии.

В 1848 году Роберт поступил в начальную школу, уже умея читать и писать. В 1851 году он перешел в гимназию Клаусталя, а в 1862 году ее окончил.

В 1862 году Кох поступил в Гёттингенский университет, чтобы изучить медицину. Его учителями были физиолог Георг Мейснер (Georg MeiBner, 1829–1905) и клиницист Карл Гассе (Karl Gasse). Профессором анатомии в университете был Фридрих Густав Якоб Генле (Friedrich Gustav Jacob Henle, 1809–1885), и Кох, перенял взгляд Генле, согласно которому инфекционные болезни вызываются живыми микроорганизмами. Позднее Пастер опубликовал доказательства этой теории.

После получения диплома в 1866 году Кох переехал в Берлин, где в течение шести месяцев изучал химию. Кох хотел стать военным врачом или совершить путешествие вокруг света, но вместо этого в 1867 году стал ассистентом в Общей больнице в Гамбурге, и после практики, сначала в Лангенхагене, а затем в Раквице стал практикующим врачом.

В 1870 году он записался добровольцем на франко-прусскую войну, в 1871 году был демобилизован, и с 1872 по 1880 год был уездным врачом в Вольштейне (ныне Волыптын, Польша). Поскольку в окрестностях была распространена сибирская язва. Кох занялся этой проблемой. Результаты своей кропотливой работы он продемонстрировал Фердинанду Юлиусу Кону (Ferdinand Julius Cohn), профессору ботаники в университете Бреслау (ныне Вроцлав, Польша), который представил эти исследования коллегам и в 1876 году издал в ботаническом журнале, редактором которого он был. После этого Кох сразу же получил известность.

В1878 году Кох произвел классические исследования раневых инфекций. Он продолжал работать, уточняя методы идентификации, окрашивания и фотографирования бактерий.

В 1880 году вскоре после публикации его работы по раневым инфекциям Кох был назначен в Министерство здравоохранения в Берлине. Там он начал исследования наиболее важных болезней: туберкулеза, дифтерии и тифа. Над первой проблемой он работал сам, две другие поручил разрабатывать своим ученикам Фридриху Леффлеру (Friedrich Loftier, 1852–1915) и Георгу Гаффки (Georg Gaffky, 1850–1918). Для всех болезней удалось найти специфических микробов-возбудителей и подробно их изучить. Кох изобрел новые методы культивирования и окрашивания бактерий, которые сделали их легко видимыми и узнаваемыми при микроскопировании.

С 1883 года во главе Германской комиссии по борьбе с холерой Кох исследовал холеру в Египте и Индии, обнаружил ее возбудителя – холерного вибриона и определил условия, необходимые для его жизни, что позволило разработать меры предупреждения этой страшной болезни. Эти меры были одобрены великими державами в Дрездене в 1893 году. Кроме того, Кох провел в тропической Африке важные исследования чумы, малярии, тропической дизентерии, трахомы (болезни глаз) и возвратного тифа. Он также исследовал множество тропических болезней рогатого скота и трипаносомоз, переносимый мухой цеце.

В 1896 году Кох отправился в Южную Африку, чтобы изучать вспышку неизвестного заболевания, и хотя он не выяснил причину этой болезни, он все же преуспел в ограничении эпидемии путем введения здоровым животным жёлчи инфицированных животных. Затем последовала работа в Индии и Африке по малярии, черной лихорадке и чуме (результаты были опубликованы в 1898 году). После возвращения в Германию Кох был послан в Италию для работы по малярии и лечения ее хинином. В декабре 1904 года Кох был направлен в Немецкую Восточную Африку, чтобы изучить инфекционные болезни крупного рогатого скота, там он исследовал также трипаносомозы и спирохетозы.

Создав методы культивирования бактерий, он смог разработать дезинфицирующие средства и методы дезинфекции, столь важные для практической гигиены, и сформулировать рекомендации для распознавания эпидемических болезней типа холеры, сыпного тифа и малярии и борьбы с ними.

В 1866 году Кох женился на Эмме Адольфине Жозефине Франц (Emmy Adolfine Josephine Frantz). У них была дочь. В 1893 году Кох развелся с первой женой и женился на молодой актрисе Хедвиге Фрейберг (Hedwig Freiberg).

Кох умер в Баден-Бадене 27 мая 1910 года в возрасте 66 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

О бактериологическом исследовании. СПб., 1890;

Борьба с инфекционными болезнями, в особенности с войсковыми эпидемиями. СПб., 1899;

Investigations into ethiology of traumatic infective diseases. London, 1880;

Ueber den derzeitigen Stand der Tuberkulosebekampfung (Nobel prize address) // Deutsche medizinische Wochenschrift. 1906. Bd. 32. S. 89–92;

Gesammelte Werke. Bd. 1–2. Leipzig, 1912;

Etiology of tuberculosis // Amer. Rev. Tuberculosis. 1932. V. 25. P. 285–323;

Etiology of antrax, bases on the ontogeny of the antrax bacillus // Med. Classics. 1937-38. V. 2. P. 787–820.

О нем:

Павлов И. П. Роберт Кох (1843–1910) //Изв. Акад. Наук. 1910. Т. 4. С. 1069–1070;

Роберт Кох 1 июля 1910 // Гиг. и санит. 1910. № 11. С. 748–751;

Мечников И. Основатели современной медицины. Пастер – Листер – Кох. М. – Л., 1925;

Семашко Н. А. Кох, Вирхов. М., 1934;

Громашевский Л. В. Роберт Кох (К 50-летию со дня смерти) // Врач. дело. 1960. № 9. С. 129–133;

Яновская М. И. Роберт Кох. М., 1962. (“Жизнь замечательных людей”. Серия биографий. Вып. 13 (346));

Podach Е. Е Robert Koch. Berlin, Leipzig, 1947;

Harms R. Robert Koch, Arzt und Forscher. Ein biographische Roman. Hamburg, 1966;

Barlowe C. Robert Koch. Portland, Oregon, 1971;

Dictionary of Scientific Biography. V. 7. New York, 1981. P. 420–435.

Нервная регуляция

КАМИЛЛО ГОЛЬДЖИ, Италия

(CAMILLO GOLGI)

1843–1926

САНТЬЯГО РАМОН-И-КАХАЛЬ, Испания

(SANTIAGO RAMÓN Y CAJAL)

1852–1934

1906

1932

1936

1938

1944

1949 (а)

1963

1970

1973

1981(а)

2000

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «в знак признания работы по изучению структуры нервной системы».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за описание клеточной структуры нервной системы.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Есть сведения, что приблизительно в 1590 году прибор типа микроскопа был построен Янсеном (Jansen) в Нидерландах. Первые успехи, связанные с применением микроскопа в научных биологических исследованиях были достигнуты Р. Гуком (R. Нооке), который первым описал растительную клетку (ок. 1665 г).

Эти и многочисленные последовавшие за ними наблюдения живых организмов под микроскопом привели к формулированию клеточной теории, согласно которой все ткани растительных и животных организмов состоят из клеток. В 1850 году Рудольф Вирхов (Rudolf Virchow, 1821–1902) опубликовал свою знаменитую “Клеточную патологию”, чем придал микроскопическим исследованиям тканей новый импульс.

Наибольшие трудности встретились при микроскопии нервной ткани. Границы между отдельными нервными клетками никак не удавалось различить, в результате чего сложилось представление о нервной системе как о синцитии, то есть образовании, лишенном клеточного строения (так называемая «ретикулярная теория», то есть теория сети). Итак, нервная система представлялась ученым единой живой сетью, не имеющей внутренних границ, что не соответствовало постепенно накапливавшимся физиологическим данным.

Было показано, что нервная система содержит, кроме собственно нервной ткани и кровеносных сосудов, еще и «поддерживающее вещество» (позднее названное нейроглией). Часто было трудно обнаружить отличия между этими двумя тканями. С начала 1860-х годов было также известно, что многие нервные клетки дают отростки: один длинный (аксон) и множество коротких (дендриты). однако не удавалось проследить хода аксона на всем его протяжении. Ветвятся ли дендриты? Контактируют ли они с другими нервными волокнами? – Эти вопросы требовали ответов.

Представления о механизмах нервной регуляции, сложившиеся к середине 1880-х годов, были основаны на данных физиологических экспериментов, исследованиях эмбриологов и эволюционистов – всех, только не анатомов. Складывалась редкая в истории наук о жизни ситуация, когда исследование функций опережало знания о структуре. Следовательно, учению о нервной системе явно не хватало прямых анатомических наблюдений.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

ГОЛЬДЖИ

Первые исследования по микроанатомии нервной системы Гольджи провел в Павии (Италия) в конце 1860-х годов. В 1872 году в качестве чиновника санитарной службы он вынужден был продолжать исследования только на собственной кухне, которую он переоборудовал в лабораторию. Именно там он изобрел революционно новый способ окраски нервных клеток с помощью нитрата серебра, который делал нейроны и их отростки отчетливо видимыми.

Он обрабатывал ткани двухромовокислой солью, что придавало им твердость, затем делал тончайшие срезы и прокрашивал их нитратом серебра. В результате нейроны приобретали черный цвет и были хорошо видны на фоне других клеток. Несмотря на совершенство предложенного им метода, Гольджи продолжал считать, что нервная система представляет собою сеть, т. е. синцитий.

РАМОН-И-КАХАЛЬ

Живя в Испании – стране, изолированной от европейской науки, Рамон-и-Кахаль, совершенно самостоятельно исследовал различные ткани живых организмов, зарисовывал наблюдения и издавал рисунки за собственный счет. Исследовать самую сложную из систем – нервную – он намеревался в последнюю очередь.

В 1886 году один мадридский невролог показал ему, изобретенный Гольджи способ импрегнации (окраски) нервной ткани нитратом серебра. Вместо уже привычных «зарослей» из спутанных нитей, пред глазами Рамон-и-Кахаля предстал четкий рисунок, будто сделанный китайской тушью. Рамон-и-Кахаль был поражен увиденным.

Начиная с 1887 года, он постепенно совершенствовал метод Гольджи и делал все более точные и наглядные рисунки нервной ткани. Он впервые сумел проследить нервное волокно по всей его длине и доказал, что нервные волокна, плотно прилегая одно к другому, тем не менее не сливаются. Все это позволило опровергнуть «ретикулярную теорию» (теорию сети, или синцития), которой в то время придерживался даже сам Гольджи.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Шеррингтон (Нобелевская премия 1932 года) во время своей поездки в Испанию в 1886 году (куда его отправили для исследования эпидемии холеры) встретился с Рамон-и-Кахалем и ознакомился с его результатами. Шеррингтон понял, что нейронная теория, предагаемая Рамон-и-Кахалем, намного больше соответствует экспериментальным физиологическим данным. В частности она позволяла ввести понятия о чувствительных (афферентных) и двигательных (эфферентных) нервных волокнах и переключениях между ними.

К сожалению, Рамон-и-Кахаль не мог получить последнее и окончательное подтверждение правильности своих взглядов – продемонстрировать синаптическую щель между отростками двух нейронов. Ее размеры (десятки нанометров) слишком малы для светового микроскопа, так что эта задача была выполнена только после изобретения электронного микроскопа. Даже само понятие синапс было введено Шеррингтоном в 1897 году лишь на основании физиологических данных.

По этой причине метод импрегнации серебром, разработанный Гольджи, и блестяще примененный Рамон-и-Кахалем, стал фундаментальным открытием в области нейроанатомии, полностью перевернувшим существовавшие представления о строении нервной системы и сделавшим возможными все последующие работы анатомов, физиологов и неврологов-клиницистов.

Имя Гольджи сохранилось в терминах: аппарат Гольджи, клетки Гольджи, метод (импрегнации серебром) Гольджи, тельце Гольджи-Маццони и гольджиосома. Имя его испанского коллеги увековечено в названиях: методы Рамон-и-Кахаля (импрегнации серебром), окончатые клетки Кахаля, ядро Кахаля.

БИОГРАФИИ:

ГОЛЬДЖИ

Гольджи родился 7 июля 1843 года в Кортено под Брешией, Италия. Он был сыном врача Алессандро Гольджи (Alessandro Golgi) и Каролины Папини (Caroline Papini). Камилл о изучал медицину в университете Павии у Мантегацци (Mantegazzi) и Дж. Биццоцеро (G. Bizzozero, 1846–1901). После получения высшего образования в 1865 году он продолжил работать в Павии в больнице Св. Матфея. Сам Гольджи говорил, что Биццоцеро сильно повлиял на его выбор нервной системы как объекта научного исследования. В 1872 году Гольджи принял пост главного врача в Больнице для хроников в Абиатеграссо.

Он вернулся в университет Павии экстраординарным профессором гистологии, затем ненадолго выезжал в Сиену, но опять возвратился в Павию, где в 1881 году, сменив Биццоцеро, получил заведование отделением общей патологии.

Уже во время работы в больнице Св. Матфея Гольджи заинтересовался исследованием причин малярии и смог установить три формы паразита и три типа лихорадки. После длительных исследований он сфотографировал наиболее характерные фазы его развития (1890 г.). И здесь он сделал замечательное открытие: обнаружил, что малярийные плазмодии (Plasmodium malariae) делятся в крови человека одновременно и через равные промежутки времени (что и вызывает регулярные приступы лихорадки).

Гольджи был известным преподавателем, и его лаборатория была открыта для любого желающего заниматься исследованиями. Он никогда фактически не занимался медицинской практикой, но управлял отделением общей патологии в больнице Св. Матфея, где обучались молодые врачи. Он также основал и возглавил Институт серо- и вакцинотерапии провинции Павия. Долгое время Гольджи был ректором университета Павии и даже стал сенатором Итальянского королевства.