Литий – необыкновенное средство в психиатрии

Copyright © by Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2019

© Ежи Чех, 2020

© ИД «Городец», 2021

Все права защищены. Никакая часть электронной версии этой книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было средствами, включая размещение в сети Интернет и в корпоративных сетях, для частного и публичного использования без письменного разрешения владельца авторских прав.

@ Электронная версия книги подготовлена ИД «Городец» (https://gorodets.ru/)

Предисловие

Работы профессора Януша Рыбаковского хорошо знакомы отечественным психиатрам, он неоднократно приезжал в нашу страну с докладами, мы часто встречались с ним за рубежом на международных конгрессах. Не так давно одна из книг Я. Рыбаковского «Лики маниакально-депрессивного расстройства» (издательство «Городец») была переведена на русский язык и имела большой читательский успех. Исходя из этого я настоятельно рекомендую российским читателям книгу моего польского друга профессора Януша Рыбаковского «Литий – необыкновенное средство в психиатрии». Профессор Я. Рыбаковский – один из выдающихся специалистов по литию в мире, а также лауреат престижной премии Могенса Скоу. Книга создана с учетом полувекового клинического и исследовательского опыта автора в области изучения лития: его научные достижения включают более 150 работ, посвященных различным аспектам применения этого препарата.

В монографии «Литий – необыкновенное средство в психиатрии» представлены различные грани этого химического элемента, обладающего удивительными психотропными свойствами. Помимо водорода и гелия, литий был одним из первых элементов, появившихся 14 миллиардов лет назад после так называемого Большого взрыва. Как химический элемент он был определен шведским химиком Августом Арфведсоном в 1817 году, а история его использования в медицине началась в середине XIX века. Датский ученый Карл Ланге, основываясь на предположении «теории происхождения депрессии от подагры», успешно применил карбонат лития для лечения и профилактики периодической депрессии. Психологам Карл Ланге также известен как сооснователь первой биологической теории эмоций, так называемой теории Джеймса – Ланге.

Литий введен в современную психиатрию австралийским психиатром Джоном Кейдом в статье 1949 года, в которой описывался терапевтический эффект этого вещества при маниакальных состояниях. С середины 1960-х годов литий стал предшественником лекарств, стабилизирующих настроение, то есть действующих в лечебных целях и предотвращающих рецидив аффективных расстройств. В 1970-е годы продемонстрировано антидепрессивное действие лития, а с 1980-е годы показано, что литий усиливает действие антидепрессантов при лекарственно-устойчивой депрессии. Самым выдающимся исследователем лития во второй половине XX века был датский психиатр Могенс Скоу.

Книга профессора Я. Рыбаковского также систематизирует знания об аффективных заболеваниях и их лечении. Автор описывает историю концепции аффективных расстройств и использования антидепрессантов, стабилизаторов настроения и антипсихотических средств в их терапии. На этом фоне подробно рассказывается об использовании и эффективности лития при лечении острых эпизодов и профилактике рецидивирующих аффективных заболеваний.

В книге подробно описаны фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия, а также биохимические механизмы действия лития. Автор также обсуждает побочные эффекты литиевой терапии и то, что необходимо делать в случае их возникновения, а также рекомендации по применению лития при беременности и в послеродовом периоде. В отдельной главе представлено «противосуицидное» действие лития, самого сильного среди всех стабилизаторов настроения. Далее были выделены главы о противовирусном и иммуномодулирующем действии лития, а также о нейропротективном и «противодементном». Деятельность организаций, связанных с исследованиями лития, таких как Международная группа по изучению пациентов, леченных литием (IGSLI), и Консорциум литиевой генетики (ConLiGen), также обсуждается в конце книги. Кроме того, автор рассказывает, как внедрение солей лития в психиатрию нашло отражение в литературе и искусстве, а также сообщает о выдающихся пациентах, получавших такое лечение. Часто считается, что литий как «орфанное лекарство» без поддержки какой-либо крупной фармацевтической компании недостаточно используется при терапии аффективных расстройств. Таким образом, в книге говорится, что большее количество пациентов может получить пользу от использования этого необыкновенного химического элемента.

Книга профессора Януша Рыбаковского «Литий – необыкновенное средство в психиатрии» представляет собой практическое руководство по лечению литием и, несомненно, будет способствовать лучшему пониманию российскими психиатрами возможности использования солей при лечении аффективных расстройств.

Профессор Петр В. Морозов,

генеральный секретарь

Всемирной психиатрической ассоциации

Глава 1

Разделение психических расстройств крепелина и позиция автора книги

«Нет никаких сомнений, что пациенты в состоянии мании поправлялись параллельно с лечением (литием) и что эта взаимозависимость касается как больных в хроническом и подостром состоянии, так и тех, у которых болезнь началась только недавно. Эффект у пациентов с чистым психотическим возбуждением настолько специфичен, что ведет даже к предположению: не имеет ли дефицит лития значения в этиологии расстройства?» [1]

Процитированное утверждение содержится в опубликованной 70 лет назад статье австралийского психиатра Джона Кейда, в которой описывается серия клинических случаев из 10 пациентов в маниакальном состоянии, которым был назначен карбонат лития67. Считается, что именно с этой публикации следует вести отсчет момента начала применения лития как терапевтического средства в современной психиатрии. С этой публикации также начинается отсчет эры современной психофармакологии в психиатрии, так как она опередила на три года работу французских психиатров Жана Деле и Пьера Деникера, которые обнаружили специфический антипсихотический (нейролептический) эффект хлорпромазина у пациентов с шизофренией87. Во второй же половине 1950-х годов вышла в свет работа швейцарского психиатра Роланда Куна, которую можно рассматривать как начало употребления трициклических антидепрессантов (ТЦА, англ. TCA – tricyclic antidepressants) в психиатрии219.

Со временем появились новые поколения как антипсихотиков, так и антидепрессантов. В первом случае речь идет об атипичных препаратах, которые были введены в употребление в 1990-е годы. Как II поколение антидепрессантов можно рассматривать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, англ. selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI), которые в наше время стали наиболее часто применяемыми антидепрессантами. Подтверждение профилактического действия лития при аффективных расстройствах в первой половине 1960-х годов открыло эпоху применения в психиатрии нормотимических препаратов (англ. mood-stabilizing) I поколения, прототипом которых является литий. Двадцать лет спустя в психиатрическую практику вошло II поколение нормотимических средств.

В упомянутой выше статье Дж. Кейда можно выделить два важных момента. Во-первых, автор описывает лечебный эффект лития у пациентов, находящихся в маниакальном состоянии. У пациентов с хроническими маниакальными симптомами можно было иногда, ввиду рекуррентного характера течения биполярного расстройства, предположить возможность спонтанной ремиссии этих симптомов, не связанной с лечением литием. У пациентов же с острым маниакальным эпизодом, получавших лечение литием, улучшение психического состояния, иногда очень показательное, невозможно было объяснить ничем иным, кроме как терапевтическим эффектом этого препарата. Два года спустя наблюдение Дж. Кейда об антиманиакальном действии лития подтвердили другие австралийские ученые275. А пять лет спустя датский психиатр Могенс Скоу, герой одной из следующих глав этой книги, отметил антиманиакальное действие лития на выборке более чем из 30 пациентов, пользуясь методом плацебо для проверки эффективности лечения393.

Во второй части работы Дж. Кейд задался следующим вопросом: если считать достоверно установленным фактом специфическое лечебное действие лития при маниакальных состояниях, то не может ли дефицит этого химического элемента иметь отношение к патогенезу маниакальных состояний? Это рассуждение Дж. Кейда относительно возможной роли дефицита лития в патогенезе маниакальных состояний (и в целом психических нарушений) и вероятной биологической роли лития как микроэлемента, важного для поддержания психического здоровья, – сугубо умозрительное. Более поздние исследования концентрации эндогенного лития в человеческом организме доказали, что она является очень низкой: несколько микромолей на 1 литр плазмы крови229. Между тем концентрация лития в плазме крови, достигаемая при применении терапевтических доз препаратов лития, примерно в 200 раз выше. В связи с этим можно предположить, что исходная концентрация эндогенного лития до начала лечения не имеет существенного значения для успешности процесса лечения солями этого элемента и что лечебный эффект солей лития при мании не связан с восполнением дефицита этого элемента в организме пациента. Тем не менее предположение Дж. Кейда о патогенетическом значении дефицита лития для развития некоторых психических нарушений нашло частичное подтверждение в XXI веке, когда было обнаружено, что следовые концентрации эндогенного лития в плазме крови все-таки могут иметь значение для некоторых аспектов психического здоровья человека. Мы будем об этом говорить в 16-й и 20-й главах книги.

Однако в действительности Дж. Кейд не был первым среди врачей, описывавших влияние лития на психические функции человека. Впервые этот факт был открыт во второй половине XIX века, когда датский врач профессор Карл Ланге описал применение карбоната лития в лечении рекуррентной депрессии223. В этот же исторический период американский врач Уильям Хэммонд проводил успешные опыты по применению бромида лития у пациентов, находившихся в маниакальном состоянии150. Более того, можно даже утверждать, что терапевтический эффект солей лития при психических расстройствах был эмпирически обнаружен задолго до открытия химиками самого лития как отдельного химического элемента. Так, если вернуться во времена античности и вспомнить советы жившего во II веке нашей эры знаменитого римского медика Сорана Эфесского, то мы обнаружим, что он рекомендовал для лечения психических расстройств щелочные минеральные воды из определенных источников, которые, как гораздо позднее оказалось, содержали большое количество ионов лития129.

Публикация Дж. Кейда стала причиной того, что уже на протяжении 70 лет использование солей лития при аффективных расстройствах, протекающих с периодическими нарушениями настроения и активности, является объектом усиленных экспериментальных и клинических исследований. Важным событием, касающимся изучения лечебного эффекта лития, было установление факта полезного действия этого иона как на продолжительность и тяжесть течения острых аффективных эпизодов обоего знака, так и на частоту, продолжительность и тяжесть повторных эпизодов аффективных расстройств, то есть установление того факта, что ионы лития способны предотвращать, смягчать или укорачивать рецидивы как маний, так и депрессий. Первая статья, описывающая профилактическое действие солей лития при аффективных расстройствах, опубликована в 1963 году, а ее автором был британский психиатр Джеффри Хартиган (Geoffrey Hartigan)153.

Литий – это один из трех первых элементов, которые появились в самом начале существования нашей Вселенной, в первые наносекунды после Большого взрыва, химический элемент с порядковым номером 3 в периодической системе Менделеева. Тот факт, что такой простой катион может настолько мощно действовать на человеческую психику, особенно в терапевтическом контексте психиатрии, до сих пор остается великой загадкой современной науки. Большинство психиатров согласны с тем, что и сегодня, спустя 70 лет после публикации Дж. Кейда, литий остается одним из важнейших лекарств в психиатрии. Многие считают также, что в лечении пациентов с аффективными расстройствами литий сегодня применяют недостаточно часто и что при адекватном, соответствующем реальным потребностям этих пациентов использовании лития значительно большее число больных могло бы получить эффективную помощь. В этой книге мы попробуем понять феномен лития в психиатрии как с теоретической, так и с практической точки зрения. В первой главе автор хотел бы описать лечебное действие лития в контексте так называемой дихотомии психических расстройств Крепелина, введение которой опередило на 50 лет знаменитую работу Дж. Кейда об антиманиакальном действии лития.

Как уже говорилось, за полстолетия до публикации Кейда, ровно 120 лет тому назад, вышло в свет шестое издание «Учебника психиатрии», автором которого был великий немецкий психиатр Эмиль Крепелин, в то время «первый профессор» (заведующий кафедрой) психиатрии и заведующий психиатрической клиникой Гейдельбергского университета. В этой книге Э. Крепелин ввел фундаментальное дихотомическое разделение основных психических расстройств, которое стало определяющим для всей психиатрической диагностики и всех систем классификации психических расстройств и сохраняло эту свою определяющую роль на протяжении всего XX века. Некоторые же элементы введенной Э. Крепелином классификации психических расстройств остаются в силе и по сей день212. В зависимости от того, является ли болезнь хронической или периодической, Э. Крепелин выделил две группы психических расстройств. Первую группу, к которой он причислил пациентов с хроническим течением болезни и постепенным ухудшением познавательных функций, он назвал dementia praecox («преждевременное слабоумие»). Двенадцать лет спустя швейцарский психиатр Ойген Блейлер предложил для диагностики этой группы пациентов использовать название «шизофрения», которое употребляется и сегодня51. Вторую же группу пациентов, отличающуюся периодичностью течения болезни и относительной сохранностью познавательных процессов, Крепелин назвал manisch-depressives Irresein («маниакально-депрессивное помешательство или расстройство»). У пациентов с этой группой расстройств периодически наблюдались расстройства настроения и уровня активности с внешне абсолютно противоположными проявлениями, то есть маниакальные и депрессивные эпизоды. В современной терминологии такие психопатологические синдромы отвечают понятию «аффективных расстройств», что на английском языке называют также mood disorders. Стоит отметить, что к manisch-depressives Irresein Э. Крепелин причислял как периодические депрессии, так и расстройства с чередующимися маниакальными и депрессивными эпизодами, то есть он не проводил различия между униполярным и биполярным характером течения болезни (это различие было введено позднее и не им). Для пациентов с биполярным течением болезни со времен Э. Крепелина вошло в употребление название «маниакально-депрессивный психоз».

Изначальная дихотомия Крепелина была весьма жесткой и не подразумевала возможности существования каких-либо промежуточных или переходных форм между этими двумя группами психических расстройств. Однако в более поздний период жизни Э. Крепелин признавал существование группы пациентов, которых невозможно причислить к одной из вышеупомянутых групп213. Как будто в подтверждение этого, сравнительно скоро после введения Э. Крепелином знаменитой дихотомии была сформулирована концепция «шизоаффективного психоза». Сам этот термин был введен в 1933 году американским психиатром русского происхождения Джейкобом Казанином (Jacob Kasanin, 1897–1946). Согласно Дж. Казанину, шизоаффективный психоз, подобно биполярному аффективному расстройству («маниакально-депрессивному психозу»), протекает периодически, но в нем присутствуют симптомы как аффективного расстройства, так и шизофрении189.

В истории психиатрической классификации XX века знаменательным событием было подразделение всей группы аффективных расстройств на униполярные депрессивные и биполярные. Предтечей этого подхода, учитывающего феноменологическую полярность аффективных расстройств, был немецкий психиатр Карл Клейст (Karl Kleist, 1879–1960). Именно он впервые стал различать униполярные (нем. einpolig) и биполярные (нем. zweipolig) аффективные расстройства. Другой же немецкий психиатр, Карл Леонгард (Karl Leonhard, 1904–1988), чрезвычайно подробно описал разновидности периодических аффективных расстройств, которые он называл «фазовыми» и «циклоидными» психозами. При этом среди биполярных психозов К. Леонгард выделял маниакально-депрессивный и циклоидный, а среди униполярных – меланхолию, депрессию, эйфорию и манию230.

Предпосылкой для того, чтобы признать диагностически и прогностически важным, а также полезным для определения правильной терапевтической стратегии и тактики концептуальное различение биполярного аффективного расстройства и униполярного депрессивного, стали наблюдения и исследования личностных черт пациентов с этими расстройствами. Уже в 20-е годы XX века в работе, посвященной изучению различий физических и характерологических черт у пациентов с шизофренией и маниакально-депрессивным психозом, немецкий психиатр Эрнст Кречмер (Ernst Kretschmer, 1988–1964) начал употреблять термин «циклотимия». В его понимании этот термин обозначал определенный профиль личности, предрасполагающий к развитию маниакально-депрессивного психоза217. Более чем 40 лет спустя немецкий психиатр Губертус Телленбах (Hubertus Tellenbach, 1914–1994) ввел концепцию личности с преобладающим депрессивным компонентом, которую назвал typus melancholicus («меланхолический тип личности»). Согласно его концепции, люди с таким типом личности (или, как мы сказали бы сегодня, с гипотимным темпераментом) должны быть предрасположены к развитию «униполярных» депрессивных состояний440.

Однако заслуга окончательного утверждения в психиатрии идеи о целесообразности и практической полезности проведения различия между биполярным аффективным расстройством и униполярным депрессивным принадлежит двум другим замечательным ученым: швейцарскому психиатру Жюлю Ангсту (Jules Angst, 1926) и итальянцу Карло Перрису (Carlo Perris, 1928–2000), работавшему в Швеции. В 1966 году были опубликованы результаты их многолетних исследований. Оба они, независимо друг от друга, сумели доказать различный характер наследования особенностей течения психических расстройств в семьях пациентов с униполярным и биполярным типами аффективных расстройств11, 298. Они независимо друг от друга обнаружили тот факт, что среди близких родственников (1-й и 2-й степени родства) пациентов, страдающих униполярным депрессивным расстройством, с повышенной частотой встречались другие случаи униполярных депрессивных, но не биполярных аффективных расстройств. Напротив, среди родственников 1-й и 2-й степени родства пациентов, страдающих биполярным аффективным расстройством, с повышенной частотой выявлялись случаи именно биполярного аффективного расстройства, а также некоторых других психических расстройств (включая униполярные депрессивные расстройства). При этом общая распространенность психических расстройств в семьях пациентов с биполярным аффективным расстройством оказалась значительно выше, чем в семьях пациентов с униполярным депрессивным расстройством. По мнению обоих авторов, это могло означать, что униполярное депрессивное и биполярное аффективное расстройства представляют собой разные нозологии, разные клинические сущности, имеющие разную (хотя и частично перекрывающуюся) генетическую основу, а также различную степень семейной генетической предрасположенности к их развитию (familial genetic load). В рамках этой концепции введенное этими авторами новое понятие «биполярное аффективное расстройство» соответствовало уже существовавшему, введенному еще Э. Крепелином понятию «маниакально-депрессивный психоз». Под униполярным же депрессивным расстройством оба автора подразумевали рецидивирующие депрессивные состояния, но без эпизодов мании или гипомании. Таким образом, диагностическим критерием, позволяющим отличить биполярное аффективное расстройство от униполярного депрессивного, становилось наличие маниакальных или гипоманиакальных состояний (на момент осмотра или в анамнезе), причем как у самого пациента, так и у его ближайших родственников (1-й и 2-й степени родства).

Карло Перрис занимался также изучением проблемы так называемых циклоидных психозов299, о которых мы уже говорили в контексте исследований Карла Леонгарда: острых аффективно-бредовых психозов, часто имеющих биполярное течение и весьма полиморфную клиническую картину, синдромально и феноменологически часто весьма сходных с острыми приступами шизофрении и предположительно могущих занимать в диагностической классификации некое промежуточное место между шизофренией и аффективными расстройствами. Он даже сформулировал и предложил диагностические критерии для циклоидного психоза. Согласно его концепции, циклоидные психозы – это острые психотические состояния с полиморфной клинической картиной и коротким течением, сопровождающиеся симптомами аффективных нарушений и иногда также симптомами нарушения сознания300. Перрис надеялся, что в готовившейся в то время международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) циклоидный психоз найдет свое место в качестве отдельной нозологической единицы. Однако этим его надеждам, как известно, не суждено было сбыться.

Что же касается Жюля Ангста, то он является одним из самых выдающихся исследователей аффективных расстройств. Кроме вышеупомянутых генетических исследований, которые дали научные основания для проведения концептуального различия между униполярным депрессивным и биполярным аффективным расстройствами, Жюль Ангст создал диагностические концепции рекуррентной скоротечной депрессии (recurrent brief depression)12 и скоротечной гипомании (brief hypomania)13. Помимо этого, Жюль Ангст также придерживался мнения, что униполярная мания, аналогично униполярному депрессивному расстройству, должна быть отдельной нозологической единицей в диагностической классификации (сейчас в обеих действующих диагностических классификациях, и в DSM-5, и в МКБ-11, как и в более ранних их версиях, случаи униполярной мании причисляются к биполярному аффективному расстройству, исходя из статистически довольно обоснованного предположения, что у таких пациентов в дальнейшем рано или поздно также появятся депрессивные эпизоды; это предположение оправдывается в подавляющем большинстве случаев униполярной мании, но все-таки не во всех 100 %)17. В 2016 году в Цюрихе торжественно отметили 90-летие со дня рождения ученого. А семь лет тому назад он был главным докладчиком конференции «Нейропсихиатрия и нейропсихология. 2014 – новейшие данные», состоявшейся в Познани 27–28 ноября 2014 года. Одним из организаторов этой конференции является познаньское издательство «Термедия», выпустившее ту книгу, которую Вы, уважаемый читатель, держите сейчас в руках. На этой конференции Ж. Ангст представил доклад об эпидемиологии и классификации аффективных расстройств.

Исследования шизоаффективного расстройства, проведенные в начале XXI века, то есть спустя 80 лет после введения этого понятия в научный обиход Джейкобом Казанином (30-е годы XX века), пока не позволили сделать окончательных выводов, касающихся диагностического статуса этого психического расстройства. Так, бразильские исследователи провели систематический обзор 49 работ, в которых пациенты, страдающие шизоаффективным расстройством, сопоставлялись с пациентами, страдающими шизофренией, и с пациентами, страдающими различными аффективными расстройствами (униполярными и биполярными), по множеству параметров. Анализируя и сопоставляя демографические, клинические, биохимические, генетические, нейровизуализационные и фармакологические характеристики пациентов из этих трех диагностических категорий, авторы обзора пришли к выводу, что шизоаффективное расстройство, судя по всему, занимает некое промежуточное положение между шизофренией и аффективными расстройствами. Однако при этом нельзя рассматривать шизоаффективное расстройство ни как особую, атипичную форму или разновидность шизофрении, ни как, наоборот, атипичную форму или разновидность аффективного расстройства, ни как случай коморбидности двух заболеваний (шизофрении и аффективного расстройства). Неясно также, насколько правомерно считать шизоаффективное расстройство единым и отдельным психическим расстройством, являющимся особой, отличной и от шизофрении, и от аффективных расстройств нозологической единицей (диагностической категорией). Скорее всего, шизоаффективное расстройство представляет собой гетерогенную совокупность или группу заболеваний, находящуюся и по клинической симптоматике, и по прогнозу, и по многим другим параметрам (генетическим, демографическим, ответу на фармакологическое вмешательство и др.) где-то посередине между шизофренией и аффективными расстройствами73. Был также разработан инструмент измерения – так называемая Шизо-Биполярная Шкала (Schizo-Bipolar Scale) – шкала, позволяющая измерить количество, тип, степень выраженности и удельный вес в общей клинической картине (то есть относительные пропорции) психотических и аффективных симптомов. Этот инструмент был применен для оценки 762 пациентов с такими разными психотическими расстройствами, как шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное аффективное расстройство с психотическими симптомами и униполярная психотическая депрессия. При этом было обнаружено, что у 45 % пациентов с диагнозом «шизоаффективное расстройство» результаты этой шкалы находились в континууме промежуточных значений между теми результатами, которые были характерны для пациентов с шизофренией, и теми результатами, которые были получены на пациентах с психотическими формами аффективных расстройств194.