Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России

Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников. Имеются противопоказания. Перед применением требуется консультация специалиста.

Авторы: Смолкин Ю. С., Масальский С. С., Чебуркин А. А., Андронова Е. В., Куропатникова Е. А., Ларькова И. А., Лепешкова Т. С., Лян Н. А., Максимова А. В., Мигачёва Н. Б., Стёжкина Е. В., Трусова О. В., Хакимова Р. Ф., Чурюкина Э. В.

© Ю. С. Смолкин, 2024

© С. С. Масальский, 2024

© А. А. Чебуркин, 2024

© Е. В. Андронова, 2024

© Е. А. Куропатникова, 2024

© И. А. Ларькова, 2024

© Т. С. Лепешкова, 2024

© Н. А. Лян, 2024

© А. В. Максимова, 2024

© Н. Б. Мигачёва, 2024

© Е. В. Стёжкина, 2024

© О. В. Трусова, 2024

© Р. Ф. Хакимова, 2024

© Э. В. Чурюкина, 2024

ISBN 978-5-0064-8809-0

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Дисклеймер

Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников. Текст книги не может быть использован для самолечения. Не является медицинской консультацией. Имеются противопоказания. Перед применением требуется консультация специалиста.

Список сокращений

EAACI – Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии

FOXP3 – Forkhead box P3 – рецепторный белок транскриптор

HDM – house dust mites – клещи домашней пыли

IGA – investigator global assessment – шкала оценки тяжести дерматита «тяжесть по оценке исследователя».

IgE, IgG – иммуноглобулины E, G

IL-10 – интерлейкин 10

PNU – (Protein Nitrogen Unit) единицы белкового азота

SCIT – subcutaneous immunotherapy – подкожная иммунотерапия

SLIT – sublingual immunotherapy – подъязычная иммунотерапия

АИТ – аллерген иммунотерапия (синоним АСИТ – аллерген специфическая иммунотерапия)

АПК – антигенпрезентирующие клетки

АР – аллергический ринит

АРК – аллергический риноконъюнктивит

АСИТ – аллерген специфическая иммунотерапия (синоним АИТ – аллерген иммунотерапия)

БА – бронхиальная астма

ГКС, иГКС – глюкокортикостероиды, ингаляционные глюкокортикостероиды

ДК – дендритные клетки.

КДП – клещи домашней пыли

МОС – максимальная объемная скорость выдоха

ОИТ – оральная иммунотерапия

ОФВ1 – объём форсированного выдоха за первую секунду

ПД – провокационная доза

ПКИТ – подкожная иммунотерапия

СЛИТ – сублингвальная АИТ

СЛИТ – сублингвальная иммунотерапия

Вступление

Когда заходит речь о специфической аллерген иммунотерапии (АИТ), врачебное сообщество немедленно разделяется на две когорты – те, кто не определились или не знают об этом методе и безусловные сторонники АИТ. Первую группу, в свою очередь, вполне можно разделить на специалистов, отдалённо представляющих о чём идёт речь, и это совершенно оправданно, в виду того, что они работают в областях медицины, не имеющих отношения к аллергологии-иммунологи. Другая часть первой когорты всё же понимает о чём идёт речь в виду того, что им приходится консультировать своих пациентов с врачами аллергологами, но отношение к методу у них чаще всего противоречивое, так как не берясь судить о чужой области знания, они всё же считают, что иметь дело с аллергеном непросто, опасно или что-то в этом роде. Эта часть медицинского сообщества, не рекомендующая выполнение иммунотерапии, представляет собой уж точно более 90% всех врачей. Вторая когорта, напротив, состоит из немногочисленной группы аллергологов-иммунологов, а также небольшого числа терапевтов и педиатров в силу профессиональных обстоятельств познакомившихся с методом через своих коллег аллергологов и своих пациентов, которые получили хорошие результаты от лечения. Самое удивительное, что немалая часть врачей, причастных к иммунологии, к специфической иммунотерапии относится по-разному. Ладно, если бы это были только терапевты и педиатры, в обязанности которых не входит проведение аллерген иммунотерапии. Часть аллергологов-иммунологов не использует метод АИТ, не понимают его или попросту боятся его применять. К сожалению, чаще мы видим таких коллег в числе тех, кто начал работать в специальности после курсов профессиональной переподготовки, не сформировался как специалист под руководством наставников из традиционной аллергологической школы, не прошёл ординатуру в немногочисленных специализированных учреждениях. Всё это находит отражение в вопиющих результатах статистических исследований, демонстрирующих ничтожно малый процент применения метода у пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями IgE – зависимого типа с подтверждённой сенсибилизацией к пыльцевым, бытовым и другим видам аллергенов. И это при том, что доказательная база эффективности АИТ накоплена в течение целого столетия, подкреплена результатами доказательных исследований самого высокого уровня в последнюю декаду XXI века. На конгрессах европейской и американской аллергологических академий, обществ и ассоциаций не менее трети лекций и докладов посвящено специфической иммунотерапии, доказательствам её эффективности и безопасности, результатам хорошо продуманных контролируемых исследований, маркёрам и предикторам хорошего результата, и другим аспектам применения АИТ. И, тем не менее, мало обоснованный, но трудно преодолимый консерватизм медицинского сообщества, основу которого составляет главный тезис: «Аллерген? Это же опасно!» – тормозят прогресс в этой области знания и лишают миллионов людей шанса избавиться от своего недуга или значительно ослабить его, заметно улучшив качество жизни. Другую проблему составляют «новоиспеченные» специалисты или врачи, не имеющие сертификата аллерголога-иммунолога, которые в силу большого спроса на специалистов аллергологов-иммунологов в последние годы, гоняются за числом коммерческих консультаций, направо и налево назначая метод, не умея его применять, чем дискредитируют его и наносят большой ущерб как пациентам, так и специальности аллерголог-иммунолог.

В России дело обстоит ничем не лучше, чем в других регионах мира. Однако, преимуществом отечественной аллергологии, всё же является тот факт, что в нашей стране жили и работали такие выдающиеся люди, как Андрей Дмитриевич Адо и другие учёные советской аллергологической школы. Нашим учителям и наставникам удалось достигнуть серьезного прорыва в области аллергологии и иммунологии в 70-х – 80-х годах XX столетия. Фундаментальные и прикладные работы советской аллергологической школы были признаны специалистами мировой медицинской науки. Аллергологическая служба была выстроена в Советском Союзе на высоком уровне, а аллерген-специфическая иммунотерапия проводилась по показаниям большому числу пациентов в амбулаторной практике и в режиме дневных и круглосуточных стационаров. Были разработаны и успешно применялись водные экстракты аллергенов и модифицированные аллергоиды в виде подкожных инъекций. Метод применялся во всех крупных городах, от Москвы и Ленинграда (теперь С.-Петербурга), до Владивостока, от Мурманска до Екатеринбурга. Специфическая иммунотерапия была широко распространена во многих столицах и крупных городах советских республик: Киеве, Алма-Ате, Баку, Ереване, Тбилиси, Риге, Вильнюсе, Таллине, Кишинёве. Причем использовалась специфическая аллерген-иммунотерапия как у взрослых, так и у детей, начиная с 7-летнего возраста. Однако с изменением политического строя произошло разрушение связей, преемственности аллергологических медицинских школ. Только в столице и нескольких крупных городах, где имелись кафедры иммунологии и аллергологии, сохранялось какое-то подобие аллергологической службы, которая так и не была полноценно восстановлена.

За это время медицинская наука ушла далеко вперед. В области АИТ изменилось понимание механизмов метода, были открыты регуляторные клетки и нейтрализующие аллерген антитела. Поменялись схемы: от предсезонных, которыми мы пользовались ранее, в настоящее время аллергологами используются круглогодичные и предсезонно – сезонные методики. Мир отказался от стандартизации препаратов аллергенов по весу на основе белковых единиц азота (PNU) и перешел на биологическую стандартизацию сырья, хотя проблема стандартизации так до сих пор полностью не разрешена. Мы это обсудим в соответствующем разделе. Препараты аллергенов производства США, Франции, Германии, Дании, Испании за три последние декады стали значительно более эффективными и безопасными, были изучены в многократных рандомизированных исследованиях и нашли широкое применение в практике аллергологов многих развитых стран. Несколько лет назад в Российской Федерации были зарегистрированы и стали с успехом применяться препараты аллергенов французской компании Stallergen, а в последние 2 года на нашем рынке появились препараты датской компании ALK (аббревиатура «Аллергологическая Лаборатория Копенгагена» – такое историческое название имела компания при создании). Очень медленное появление препаратов аллергенов на нашем рынке во многом предопределяет и ограниченность терапевтического инструментария врача аллерголога-иммунолога, не говоря уже о том, что в нашей стране только начинается процесс создания собственных высокотехнологичных современных препаратов аллергенов.

Настоящий документ, созданный экспертами Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России, является руководством по аллерген-специфической иммунотерапии для педиатров, а также аллергологов-иммунологов, работающих преимущественно с пациентами детского возраста. Данный метод терапевтического воздействия (АИТ) может рассматриваться как единственно способный привести организм ребенка, страдающего аллергическим заболеванием, к состоянию иммунной толерантности к причинно-значимым аллергенам. Наиболее применим метод АИТ при сенсибилизации к микроклещам домашней пыли и пыльцевым аллергенам – основным триггерам аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы.

Мы надеемся, что создание и публикация данного согласительного документа АДАИР придаст новый импульс и поможет в практической работе большому числу специалистов, искренне заинтересованных в улучшении здоровья наших маленьких пациентов и значительном повышении качества их жизни.

1.

Обзор истории АИТ, опыт применения

Ключевые положения:

1. АИТ предложена более 100 лет назад и показала свою эффективность в терапии заболеваний, опосредованных специфическими IgE – антителами.

2. В истории АИТ выделяют ряд ключевых этапов: от донаучного и эмпирического знания до современного, основанного на принципах доказательной медицины.

3. В развитии АИТ принимали участие ученые всего мира. АИТ распространена повсеместно и проводится для лечения аллергии к основным видам наиболее распространённых и значимых аллергенов.

4. Успехи в терапии аллергического ринита, конъюнктивита и бронхиальной астмы доказали, что АИТ – единственный метод, модифицирующий течение аллергического заболевания в сторону ремиссии.

Методики применения лечебных аллергенов непрерывно развиваются одновременно с медицинской наукой, с постоянным повышением её эффективности и безопасности для пациента.

История АИТ – это длинный путь от эмпирических знаний к доказательной медицине, от индивидуального опыта – к уверенному широкому применению в реальной практике. АИТ – метод со 110-летней, и отнюдь не оконченной историей, – развивался параллельно прогрессу медицины в целом и ее отраслей: иммунологии и аллергологии. Возникновению идеи метода иммунизации аллергенами предшествовали различные предпосылки задолго до известных открытий Нуна и Фримена. Достижения иммунологии и вакцинологии, понимание механизмов адаптивного иммунитета и большой практический опыт врачей – исследователей сделали возможным в XX веке появление тогда совсем нового метода лечения аллергических заболеваний. По мнению Гущина И. С. в развитии метода АИТ можно условно выделить 4 основные стадии:

1. Донаучная стадия – от древних веков до константинопольской вариоляции (1718 г) века.

2. Эмпирическая стадия – от Э. Дженнера (кон. XVIII – нач. XIX) до Л. Нуна и Д. Фримена (1911).

3. «Интуитивная» стадия (стадия гипотез) – от работ Р. Кука, Прауснитца—Кюстнера (20—30-е годы XX века) и до открытия IgE Ишизака (1966). То есть речь идет о верных находках, которые позднее были подтверждены более совершенными методами.

4. Стадия «истинного» (достоверного) знания – от открытия IgE до настоящего времени ⦋1, 2].

Сходство вакцинации и иммунотерапии аллергенами несомненна, почему всё большую популярность приобретает инициативный термин «аллерговакцинация». В обоих случаях в основе метода лежит формирование популяции иммунных клеток с искусственно заданными свойствами путем воздействия на них антигеном извне. Основываясь на медицинском научном знании и накопленном опыте вакцинологии, АИТ смогла модифицировать течение хронического заболевания путем перестройки, «тренировки» иммунной системы.

Отцом АИТ называют Леонарда Нуна (L. Noon). Данные Milton J. Rosenau и John F. Anderson о том, что возрастающие дозы лошадиной сыворотки индуцируют толерантность, позволили Л. Нуну в 1910 г. предположить, что предсезонные подкожные инъекции пыльцевых экстрактов в возрастающих дозах могут быть эффективными для лечения сенной лихорадки. Для приготовления экстрактов различной пыльцы и определения их правильного разведения он использовал кожные тесты, а измерял эффект лечения с помощью конъюнктивальных провокационных тестов, оценивая покраснение и воспалительную реакцию до терапии и после нее. Год спустя Л. Нун апробировал этот тип лечения, названный им «профилактической прививкой», на людях и опубликовал результаты в «Ланцете» [3].

Работа была продолжена Дж. Фрименом, после чего последовал ряд работ, показывающих клиническую эффективность и долговременный эффект АИТ, были выработаны схемы еженедельного введения аллергена и описаны первые нежелательные и системные реакции ⦋4⦌. Роберт Кук, один из родоначальников аллергологической науки и термина «атопия», ввел АИТ в Соединенных Штатах, назвав ее в 1914 году «активная иммунизация». Позже, в 1922 году, он предложил термин «гипосенсибилизация» – как лучшее название для этого типа лечения ⦋5⦌.

Период 20-60-х гг. XX в., вплоть до открытия IgE, характеризовался постепенным накоплением фактов в отношении теории, методологии и практики иммунологии и аллергологии. В 1924 г. Thommen сформулировал ряд положений, позволивших определить зависимость развития сенной лихорадки от цветения определенных групп растений. В том же году Кеrn описал существование аллергенов, действующих на больных постоянно. Принципы предсезонной гипосенсибилизации были перенесены на пациентов с круглогодичным ринитом и бронхиальной астмой, вызванных домашней пылью. Параллельно совершенствовалась диагностика аллергии – R. Cooke и O. M. Schloss стали использовать кожные пробы, что дало возможность проводить расширенную диагностику сенсибилизации пациента. Р. Кук разработал методику стандартизации экстрактов аллергенов с помощью метода Кьельдаля для определения PNU (единиц белкового азота), который с изменениями широко использовался в мире до 1980-х, а в России, согласно Государственной Фармакопее, применяется в качестве референса до настоящего времени.

На протяжении более чем 100-летней истории АИТ ее методы постоянно совершенствуются. Существует много способов применения АИТ, которые существовали ранее или используются в современной аллергологии.

Ускоренные курсы АИТ берут свое начало в 1930 г., когда Дж. Фримен предложил иммунотерапию ударными дозами, при которой инъекции пыльцевого экстракта делали с интервалами 1,5 – 2 ч в течение 14-часового периода под наблюдением в условиях стационара. Параллельно его коллеги врачи – аллергологи использовали ставшие классическими методики долговременного воздействия на иммунную систему, а также пытались повысить эффективность АИТ использованием депо-вакцин и адъювантов, которые обеспечивали продленное непрерывное высвобождение аллергена из места его введения.

В то время как классическим методом является подкожная инъекция экстрактов аллергенов, с начала 20-го века исследовались другие способы применения, такие как внутрикожный, интралимфатический, оральный, сублингвальный, назальный, ректальный (толерантность слизистой оболочки) ⦋6⦌.

Клиническое использование сублингвальной АИТ (СЛИТ) впервые описано в 1969 г. Дэвидом Моррисом. Оральный метод был предложен в 10-20-е гг. XX века при дерматите, вызванном пыльцой растений или пищевыми аллергенами и успешно применяется до настоящего времени и при других нозологических формах, таких как аллергический ринит и бронхиальная астма, но редко – при атопическом дерматите. Сравнительная эффективность сублингвального и подкожного метода обсуждается по настоящее время, и самые свежие данные свидетельствуют о сопоставимом эффекте, что позволяет врачу и пациенту выбирать любой удобный для врача и пациента метод [7].

Вот некоторые важные исторические вехи развития метода.

В 1955 г. William Frankland в Англии провел первое двойное слепое исследование эффективности АИТ, установившее прямой дозозависимый эффект.

В 1956 г. Loveless была впервые успешно применена АИТ ядами перепончатокрылых для лечения анафилактических реакций на яд жалящих насекомых.

В 1978 г. – исследование Hunt и соавторами доказало большую эффективность АИТ ядами по сравнению с экстрактами из пчелиных тел. Наблюдение подтверждает гипотезу о взаимосвязи качества и белкового состава лечебного аллергена и важности содержания в препарате определенных белков, ответственных за возникновение симптомов, а также о наличии некоторых «балластных» протеинов в насекомых, растениях и токсинах, которые не влияют на аллергенность экстракта ⦋8].

После открытия IgE в 1966 году, определяющих аллергическую реакцию I типа, появилась основа для углубленных исследований механизмов аллергии и места АИТ в лечении ринита и астмы. Было предложено и обсуждено множество гипотетических концепций для объяснения эффекта АИТ: от индукции «блокирующих» антител до воздействия на регуляторные Т-клетки. Практические исследования на людях стали дополняться экспериментальными работами на клеточном уровне.

Большая заслуга в становлении и развитии метода АИТ принадлежит аллергологам СССР. Под руководством акад. А. Д. Адо было организовано производство терапевтических и диагностических аллергенов и разработаны методики АИТ, используемые до настоящего времени ⦋1, 2, 8⦌. Под руководством проф. И. Балаболкина, являющегося президентом АДАИР в настоящее время, были защищены диссертации, посвящённые иммунотерапии аллергического ринита и астмы, а также разработана схема сублингвального введения водно – солевых натуральных экстрактов аллергенов, которая успешно применяется по сегодняшний день. В работах вице-президента АДАИР, д.м. н. Ю.С.Смолкина в 90-х годах ХХ века уже была продемонстрирована сравнительная эффективность подкожного и сублингвального методов АИТ и однотипность их влияния на неспецифическую систему нейроиммунного реагирования на примере влияния АИТ на эндогенную опиоидную систему (нейропептиды).

Основные теоретические обоснования АИТ и разработка новых препаратов для этого вида терапии проводились и проводятся на базе Института иммунологии ФМБА.

В 1970-х годах возникла концепция аллергоидов – химически модифицированных аллергенов, направленная на повышение эффективности и безопасности аллерген-иммунотерапии. Аллергоиды, изготовленные с помощью формальдегида, до сих пор являются основой аллерген-иммунотерапии, применяются и производятся в нашей стране и могут вводиться в довольно высоких дозах особенно после абсорбции на алюмогидроксиде (квасцы) или других адъювантах. В 1980-е в качестве адъювантов были опробованы тирозин, кальция фосфат или монофосфориллипид (MPL) – липополисахарид, полученный из Salmonella Minnesota ⦋9⦌.

Новой вехой в аллергологии стало создание рекомбинантных аллергенов в конце 1980-х. Первые клинические испытания рекомбинантных аллергенов были проведены с анафилаксией яда насекомых, где было показано, что они одинаково эффективны в диагностике и лечении с использованием препаратов фосфолипазы А1 ⦋3⦌. Однако, несмотря на широкое применение в диагностике и лечебной практике, чистые изолированные рекомбинантные аллергены пыльцы растений и клещей пыли широко не используются до настоящего времени.

В 1990-2000-е разрабатываются новые типы препаратов на основе химически модифицированного MPL-связанного аллергена, способного абсорбироваться в депо L-тирозина и медленно высвобождаться из него, что делает возможным достижение клинического эффекта уже после 4 инъекций ⦋10⦌.

В 1990-х годах была открыта еще одна новая возможность для АИТ с идентификацией новых модификаторов аллергического Th2-иммунного ответа. CpG-олигонуклеотиды индуцируют сильную Th1-поляризацию иммунных рецепторов, а клинические исследования выявили высокую эффективность этого метода АИТ при лечении аллергии на пыльцу амброзии ⦋11⦌.

Совсем недавно появились небольшие карбамилированные аллергоиды, устойчивые к перевариванию протеолитическими ферментами и быстро всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. Препараты производятся компанией «Лофарма» и используются для сублингвальной иммунотерапии пылевыми клещами и злаками. Для облегчения проникновение аллергена можно не только изменять структуру аллергена, но и совершенствовать носитель. Препараты компании ALK для сублингвальной иммунотерапии с 2000-х начали использовать технологию лиофилизации таблеток, что позволило ускорить высвобождение аллергена и улучшить его всасываемость ⦋12⦌.

Заключение. Хотелось бы отметить, что за последние 110 лет был получен огромный объем информации о патогенезе атопических заболеваний и механизмах терапевтического действия различных методов аллерген-иммунотерапии. Будучи первоначально экспериментальным методом лечения аллергических заболеваний с частыми и тяжелыми побочными эффектами, сегодня АИТ стала стандартом лечения основных IgE-опосредованных аллергических заболеваний, показавшим свою эффективность и безопасность в двойных слепых исследованиях. Совершенствование АИТ, разработка новых препаратов и методик их введения, вероятно, имеет большую перспективу, неразрывно связанную с получением новых знаний о механизмах развития аллергических болезней.

Литература к разделу

1. Воробьева ОВ. Развитие метода аллергенспецифической иммунотерапии в 20-60-х годах XX века-до обнаружения IgE. Российский аллергологический журнал. 2011 (2):3—12.

2. Воробьева ОВ, Гущин ИС. Исторические предпосылки создания метода аллергенспецифической иммунотерапии (К 100-летию открытия). Российский аллергологический журнал. 2010 (5):17—28

3. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011; 66: 713—724; Noon L. Prophylactic inoculations againsthay fever. Lancet 1911;1:1572—1573.

4. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; 178:814—817

5. Cooke RA. The treatment of hay fever by active immunization. Laryngoscope 1914;25:108—112.

6. Meyer-Pittroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno-modulation and therapy by means of high pressure treated allergens. High Pressure Research. 2007 Mar 1;27 (1):63—7.

7. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis?. J Allergy Clin Immunol. 2016;137 (2):339—349.e10. doi:10.1016/j. jaci.2015.12.1298

8. Гущин ИС, Курбачева ОМ. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа. 2010;228:16.

9. Johnson AG, Tomai M, Solem L, Beck L, Ribi E. Characterization of a nontoxic mono phosphoryl lipid. Rev Infect Dis 1987;9:512—516

10. Puggioni F, Durham SR, Francis JN. Monophosphoryl lipid A (MPL) promotes allergeninduced immune deviation in favour of Th1 responses. Allergy 2006;60:678—684

11. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, Balcer-Whaley SL, Khattignavong AP, Lindblad R et al. Immunotherapy with a ragweed-Toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis N Engl J Med 2006;355: 1445—1455.

12. Lund K, Kito H, Skydtsgaard MB, Nakazawa H, Ohashi-Doi K, Lawton S. The Importance of Tablet Formulation on Allergen Release Kinetics and Efficiency: Comparison of Freeze-dried and Compressed Grass Pollen Sublingual Allergy Immunotherapy Tablet Formulations. Clin Ther. 2019;41 (4):742—753. doi:10.1016/j.clinthera.2019.02.008