- -
- 100%
- +
Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников. Имеются противопоказания. Перед применением требуется консультация специалиста.
© Юрий Соломонович Смолкин, 2024
© Сергей Сергеевич Масальский, 2024
© Наталья Бегиевна Мигачева, 2024
ISBN 978-5-0064-5490-3
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Предисловие
Всемирная организация здравоохранения способствует внедрению новой международной классификации болезней 11-го пересмотра. В этом перечне была изменена система кодирования заболеваний и внесены некоторые уточнения в терминологию. МКБ -11 не внедрена в России, но ценность новой классификации в том, что в ней даны международные определения нозологических форм. Атопический дерматит (АД), ранее имеющий кодировку L20.0—9 (МКБ-10) получил новое место в классификации – EA80, и сменил название на «атопическая экзема» (МКБ-11) [1]. Изменилось только название нозологии, при сохранении критериев диагноза. Рекомендовано использование терминов «атопическая экзема» и «атопический дерматит» в качестве взаимно заменяющих понятий. В разработанном ВОЗ определении «атопической экземы», как и в определении «атопического дерматита» АДАИР, подчеркивается роль хронического воспаления и структурных дефектов кожи (отдельно дефицита белка филаггрина) в развитии этого заболевания [2]. Экзема (по ВОЗ) характеризуется наличием воспалительной реакции в коже, гистологически характеризуется «спонгиозом с различной степенью акантоза и наличием поверхностного периваскулярного лимфогистиоцитарного инфильтрата. Клинические признаки могут включать зуд, покраснение, шелушение кожи и скопление папуло-везикул. Это состояние может быть вызвано широким спектром внешних и внутренних факторов, воздействующих по отдельности или в сочетании», т.о. атопический дерматит включается в этот раздел [3].
Основная парадигма Согласительного документа АДАИР «Атопический дерматит у детей 2024», основанная на доказательных исследованиях, заключается в представлении, что при атопическом дерматите (АД) поражается именно кожа, аллергическое воспаление возникает в коже, органом-мишенью являются кожные покровы, следовательно, воздействуя терапевтически на воспаление в дерме можно у подавляющего большинства пациентов добиться успеха. Подробное изложение теоретической информации представлено в Согласительном документе Ассоциации аллергологов и иммунологов России «АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ. Обновление 2024».
В данной работе авторы сосредоточились на практическом использовании информации и дают конкретные рекомендации по использованию подходов к терапии.
В настоящее время мы отчетливо представляем себе необходимый алгоритм действий, требуемый для достижения максимального терапевтического эффекта. Отклонение от алгоритма приводит к более частым обострениям, затягиванию воспалительного процесса в коже, риску прогрессирования заболевания и к значительно меньшей вероятности достижения стойкой клинической ремиссии. В конечном итоге это вызовет снижение качества жизни и повышение финансового бремени для пациента и системы здравоохранения.
В данной работе эксперты приводят подробное описание схем приёма наружных противоспалительных препаратов, некоторых косметических средств, применяемых в повседневной практике, а научные позиции и доказательства эффективности эмолентов приведены в одной из глав работы. В некоторых разделах разбираются теоретические основы эффективности компонентов косметики, в других авторы позволили себе привести примеры конкретных лечебно-косметических и фармакологических средств, содержащих эти компоненты, на примере конкретной косметической линии, чтобы показать алгоритм ухода за кожей в различные периоды заболевания.
Обязательным условием использования лечебной косметики является выбор средств на основании проведенных клинических исследований, доказавших эффективность и безопасность предлагаемых средств. Именно клиническая эффективность должна диктовать практический выбор лечебной косметики. Мы приводим ссылки на клинические исследования, в том числе слепые рандомизированные и рекомендуем ознакомиться с ними перед назначением средства. Приведенные примеры основаны на достаточном личном опыте экспертов и не вызвали возражений экспертного сообщества.
Стратегия терапии атопического дерматита
Ключевые положения
• Стратегия лечения атопического дерматита основана на ступенчатой терапии.
• Базисная терапия, используемая у всех пациентов, – это восстановление нарушенного кожного барьера (эмоленты), элиминация аллергенных и неаллергенных триггеров и образовательные программы.
• При легком течении атопического дерматита рекомендована противовоспалительная терапия топическими кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина при обострении или проактивно для поддержания ремиссии.
• При среднетяжелом течении дополнительно широко используется длительное проактивное назначение стероидов или ингибиторов кальциневрина более высокой степени активности, фототерапия (в основном узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия) и коррекция психосоматических нарушений.
• Тяжелое течение АД требует назначения системных препаратов таргетного действия (дупилумаб и др.), иммуносупрессоров (JAK-ингибиторы, циклоспорин) одновременно с продолжающейся терапией, назначенной на предыдущих ступенях.
По оценке Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (АДАИР), экземой страдает 15%—20% детей и 2—5% взрослых людей во всем мире [4,5]. Примерно у половины пациентов, страдающих экземой, наблюдается атопия – наследственное нарушение проницаемости кожного барьера, приводящее к ксерозу и измененному иммунному ответу, что проявляется специфическими T2-реакциями гиперчувствительности. На основании этого эксперты АДАИР формулируют определение атопического дерматита (атопической экземы):
«Атопический дерматит – хроническое рецидивирующее воспаление кожи, возникающее вследствие нарушения эпидермального барьера и вызывающее дальнейшую его дисфункцию, что достигает максимального развития на фоне предрасположенности к IgE-опосредованной гиперчувствительности, реализуемой в сенсибилизацию к окружающим аллергенам».
Системность АД проявляется в вовлеченности многих клеток иммунной системы, исходно не расположенных в коже, мигрирующих между центральными и периферическими органами иммунной системы. В итоге длительный воспалительный процесс, начавшийся в генетически измененной коже, с течением времени и накоплением патологических клеток приобретает способность изменять общий иммунный ответ. Хроническое локальное воспаление провоцирует вовлечение в процесс новых иммунных клеток, что приводит к возникновению системного атопического марша со сменой органа-мишени аллергического процесса и (или) коморбидных аутоиммунных нарушений. Это дает теоретическую основу для использования системных препаратов при АД, особенно при распространённом хроническом процессе, но большая часть перечня препаратов, входящих в алгоритм ступенчатой терапии АД составляют топические средства. Без одновременного воздействия на ксероз, хроническое воспаление и триггеры обострения добиться быстрого и серьезного успеха в достижении клинической ремиссии атопической экземы не представляется возможным.
Атопическая экзема значительно снижает качество жизни детей и взрослых и влияет на социальную адаптацию пациента [6]. Страдания больного обусловлены поражением кожи, выраженным зудом, косметическими дефектами и связанными с ними психологическими нарушениями. Экземы часто инфицируются и протекают длительно, обнаруживая резистентность к лечению. Часть обострений атопического дерматита можно успешно контролировать с использованием наружной противовоспалительной терапии и рационально применяя эмоленты.
При АД в детском возрасте в первую очередь поражается именно кожа, аллергическое воспаление первоначально возникает в коже, органом-мишенью при атопическом дерматите являются кожные покровы. Европейские и отечественные гайдлайны по лечению атопического дерматита сосредоточены на местной терапии и контроле воспаления и сухости. Для более простого понимания эксперты выделили ступени терапии АД, созданные на принципах первоначального назначения безопасной и эффективной терапии. При отсутствии положительных изменений рекомендовано добавление более дорогих средств с возможными нежелательными побочными эффектами [7].
В лечении атопического дерматита отмечен реальный прогресс с появлением в последние годы современных эффективных, но достаточно безопасных кортикостероидных препаратов, разрешенных к применению у детей раннего возраста. Специалисты получили возможность быстро достигать клинической ремиссии, используя различные группы препаратов. Обострения атопического дерматита, неизбежные с учетом того, что заболевание имеет хроническое течение, могут быть быстро ликвидированы при условии раннего начала лечения. Высокая активность новых кортикостероидов позволяет эффективно купировать воспаление в коже. Использование схем с проактивным интермиттирующим нанесением препарата позволяет достаточно быстро переходить к использованию лечебно-косметических средств, поддерживающих оптимальное состояние кожи, при котором рецидивы минимально возможны.
Задача быстрой ликвидации иммунного воспаления и длительного поддержания клинической ремиссии стала решаться еще эффективнее с появлением наружных негормональных противовоспалительных средств с возможностью длительного использования – ингибиторов кальциневрина. Появление представителей этой группы препаратов ознаменовало новый этап в лечении атопического дерматита. Появилась настоящая базисная длительная противоспалительная терапия. Совершён переход от терапии стероидами «по требованию» при обострениях, к базисному поддержанию ремиссии нестероидными препаратами и лечебной косметикой.
Современные средства лечебной косметики способны вне обострения и при легком воспалении привести кожу в состояние, близкое к коже здоровых детей, что позволяет превратить ремиссию заболевания в фактическое выздоровление.
Роль аллергенов при АД состоит в поддержании иммунного T2 воспаления. Постоянная кооперация клеток в коже под действием воспалительных цитокинов и медиаторов (IL4, IL31, TSLP, IgE) может сделать бесполезным любые терапевтические мероприятия по ликвидации обострения. Поддержание клинической ремиссии у пациентов с сенсибилизацией малоэффективно в том случае, если не будут удалены аллергенные источники. Все больные дерматитом без исключения требуют рационального ухода за кожей и избегания неаллергенных триггеров заболевания.
В связи с этим три основополагающие позиции в лечении атопического дерматита авторы образно обозначают как три «кита» терапии, объединенные в «терапию первой линии», подчеркивая этим, что все остальные методы являются дополнительными и не могут заменить основные позиции [8].
1. Наружная противовоспалительная терапия.
2. Лечебно-косметический уход за кожей.
3. Устранение аллергенных и неаллергенных факторов, вызывающих обострение (триггеров).
Лечение, проводимое по этим трем направлениям, у больных атопическим дерматитом в детском возрасте в большинстве случаев эффективно и достаточно, чтобы не прибегать к другим методам. Дополнительная терапия может быть рассмотрена в особых случаях: для модификации течения заболевания или борьбы со специфическими осложнениями.
В начале XXI века парадигмы патогенеза и терапии АД основательно пересмотрены. Сообщество экспертов пришло к заключению, что нарушение эпидермального барьера в значительной степени определяет генез и развитие клинической симптоматики АД. Без генетически обусловленного повышения проницаемости кожи и предрасположенности к воспалению реализация аллергической гиперчувствительности в коже частично или полностью не происходит.
Мы рассмотрим последовательно и подробно уход за кожей, принципы применения противовоспалительных препаратов и элиминацию триггеров обострений.
Наружные противовоспалительные средства
Ключевые положения
• Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, длительность которой должна определяться активностью воспаления кожи.
• Отказ от активного противовоспалительного лечения исключает наступление стойкой ремиссии заболевания.
• Эффективность и безопасность применения наружных глюкокортикостероидов при атопическом дерматите доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями.
• Ингибиторы кальциневрина показаны при обострениях и для поддержания ремиссии, начиная с раннего возраста.
• Современные стратегии применения наружной противовоспалительной терапии включают в себя использование активной терапии в период обострения и длительного проактивного лечения для поддержания ремиссии.
• Частота использования и лекарственная форма лекарственных средств должны назначаться с учетом фазы заболевания и состояния кожи.
В патогенетическом механизме атопического дерматита основное место занимает хроническое воспаление кожи, которое может поддерживаться множеством факторов как аллергенного и неаллергенного свойства. Несмотря на разнообразную этиологию и клинические симптомы, гистологическая картина воспаления кожи при атопическом дерматите практически не отличается. Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, характер которой должен определяться активностью воспаления кожи и его симптомами, но не причинами, вызывающими это воспаление. Существует разница в цитокиновом профиле различных клинических вариантов атопического дерматита, но основные клетки восприимчивы к стероидам, что позволяет назначать их уже на начальных этапах терапии независимо от пускового фактора воспаления.
Поскольку в патогенезе подавляющего большинства экзем лежит сочетание клеточного типа воспаления и барьерных нарушений эпидермиса, основным терапевтическим пособием при дерматитах является назначение топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина. В отношении атопического дерматита метаанализы показали эффективность локального нанесения стероидов для контроля симптомов и снижения зуда. Изолированное использование эмолентов и попытки активного нанесения косметики при обострениях не способно адекватно контролировать дерматит особенно у пациентов со среднетяжелым течением [9].
Применение топических стероидов показано при всех вариантах дерматита, однако при часто рецидивирующих формах заболевания в практике можно столкнуться с локальными нежелательными изменениями – атрофией кожи, образованием стрий, гипертрихозом, акне-подобными высыпаниями и гипопигментацией. Несмотря на высокую безопасность наружных кортикостероидных препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте, при распространенных процессах и необходимости длительного назначения всегда существует риск повышенного всасывания через поврежденные поверхности кожи.
Использование пимекролимуса и такролимуса может быть альтернативой для стероидов. Ингибиторы кальциневрина показывают преимущество перед плацебо в лечении экземы и могут быть рекомендованы при легком и среднетяжелом течении заболевания без присоединения вторичной инфекции и трещин кожи [10].
Особенно тяжелые случаи дерматита, упорные к стероидам или зависимые от них, подлежат лечению с помощью биологической терапии. Быстрое облегчение состояния обеспечивает пациенту блокировка основных цитокинов и патологических рецепторов воспаления атопического дерматита с помощью назначения моноклональных антител к рецепторам IL4, TSLP и янус – киназ [11].
В настоящее время возможности наружной противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей значительно расширились, так что появление новых стероидов не ожидается, что связано с достижением баланса между эффективностью и безопасностью. Дополнительное увеличение активности кортикостероидов при атопическом дерматите обычно не требуется, и более того приводит к нарастанию нежелательных явлений [12]. Фторированные кортикостероиды при длительном применении обладают выраженным отрицательным воздействием на сосуды кожи и приводят к её атрофии. Нельзя не учитывать возможность всасывания стероидных препаратов при систематическом их использовании на обширных участках кожи, особенно у младенцев.
Тем не менее эффективность применения глюкокортикостероидов наружного применения при атопическом дерматите доказана практикой и контролируемыми исследованиями. Наиболее безопасный препарат, разрешенный у детей с 4 мес., – метилпреднизолона ацепонат [13]. Другие кортикостероиды, используемые в педиатрии, могут применяться с более старшего возраста: гидрокортизона бутират (6 мес.), алклометазона дипропионат (с 6 мес.), бетаметазона дипропионат (12 мес.) мометазона фуроат (24 мес.).
Определенный этап в терапии дерматита начался с появления в 2003 году в педиатрической практике в России нестероидного противовоспалительного препарата, относящегося к группе топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), – пимекролимуса (разрешенного к применению с 3 мес. в РФ, и с 2 лет в США и Германии). Немного позже в практику вошел препарат этой же группы – такролимус (с 2 лет). Группа ТИК дополняет глюкокортикостероиды в наружной терапии атопического дерматита. При легких и среднетяжелых формах препараты могут назначаться в дебюте терапии или поддерживать иммуносупрессивный противовоспалительный терапевтический эффект после назначения стероидов. Долговременное назначение ТИК подавляет аллергическое воспаление в очаге при персистенции заболевания и позволяет длительно поддерживать ремиссию при ограниченных его формах [14].
Среди негормональных наружных противовоспалительных средств известны также средства на основе активированного цинк пиритиона, эффективность которого для лечения больных атопическим дерматитом установлена рядом исследований [15]. Длительный опыт его применения в дерматологии и большое число научных публикаций свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этих препаратов при наружной терапии детей с атопическим дерматитом как одной из дополнительных возможностей в выборе противовоспалительных препаратов [16].
Препараты глицерризиновой кислоты, полученные из солодки, обладают умеренным противоспалительным эффектом и при длительном использовании способны уменьшать концентрацию воспалительных цитокинов в коже [17]. В клинических исследованиях был показан положительный эффект 1 – 2% геля с глицерризинатом в отношении симптомов атопического дерматита по сравнению с контрольной группой [18].
К группе противовоспалительных средств условно можно отнести антибактериальные, антисептические и противогрибковые препараты, поскольку они не обладают прямым противовоспалительным действием. Эффект уменьшения воспаления при их применении реализуется после подавления микробного процесса. Уменьшается T1 – клеточный иммунный ответ, что обеспечивает облегчение симптомов в первые дни нанесения. В дальнейшем начинают активно работать стероиды в очаге воспаления, завершая купирование обострения. Противомикробные средства используются самостоятельно, в двойном (ГКС и антибиотик или ГКС и противогрибковое средство), а также в тройном сочетании (ГКС, антибиотик, противогрибковое средство). Комбинации актуальны в любом возрасте, учитывая быстрое присоединение инфекционных агентов, у пациентов с острыми экзематозными стадиями АД на первом году жизни в связи с проницаемостью и незрелостью кожи и при хронических расчесах и повреждениях кожи у взрослых. При некоторых клинических вариантах дерматита присоединение инфекции к аллергическому воспалительному процессу в коже происходит очень быстро. Клиницисты вынуждены начинать терапию именно с комбинированных препаратов, переходя затем к «чистому» кортикостероиду. Лекарственные формы представлены различными официнальными кремами, лосьонами и мазями необходимыми для избирательного применения на разных стадиях воспаления.
Противовоспалительным действием обладают «традиционные» средства комбинированного действия. К ним относятся: препараты АСД III фракции, серы, дегтя, нафталанской нефти, окиси цинка, салициловой кислоты, дерматола, ихтиола. Указанные традиционные наружные средства ранее широко использовались в практике для лечения в основном детей с хронической и подострой стадией дерматита, однако в настоящее время они применяются все реже. Противовоспалительная активность традиционных препаратов несравнимо ниже, чем современных противовоспалительных средств наружного применения, большинство из них имеет резкий запах, загрязняет одежду. Прописи традиционных средств необходимо составлять индивидуально, но большинство современных аптек прекратили их приготовлять за ненадобностью. Существуют разумные опасения, по поводу безопасности длительного использования препаратов дегтя и продуктов перегонки углеводородов [19]. Единственным преимуществом составляемых по заказу традиционных наружных противовоспалительных средств является возможность изменять рецептуру. В остальном они существенно проигрывают официнальным противовоспалительным препаратам. Салициловая кислота, препараты цинка и меди, ихтиол вошли в современные косметические средства. Агенты применяются в качестве противомикробных и противовоспалительных компонентов с кератолитическим действием с высоким профилем безопасности при атопическом дерматите и сочетании АД с себореей [20].
Традиционные наружные антисептики, предназначенные для лечения дерматита с мокнутиями в острой стадии, не потеряли своего значения. В группу включены жидкие формы наружных анилиновых красителей, противомикробных химических агентов, водные растворы нитрофуранов и препараты комбинированного действия (жидкость Кастеллани, Фукорцин и тд.). Средства используют преимущественно в острый период в качестве обеззараживающих и дезинфицирующих средств, в особенности при вторичном инфицировании и мокнутии очагов поражения. В США популярны периодические обработки кожи детей с дерматитом антисептиками с гипохлоритом для уменьшения микробной колонизации и уменьшения воспаления кожи [21].
Особую группу наружных средств, применяемых при лечении детей с атопическим дерматитом, составляют так называемые средства лечебной косметики. В отличие от увлажняющих/смягчающих препаратов, они содержат добавки, например, экстрактов растений, соли меди, цинка. По своей противовоспалительной активности они существенно уступают официнальным наружным противовоспалительным препаратам, но могут конкурировать с препаратами дегтя, угля и т. д. Косметические препараты применяются в основном для профилактики обострений у пациентов с различными особенностями кожи. К клиническим вариантам дерматита, требующим особенного отношения, можно отнести повышенную чувствительность кожи, склонность к рецидивирующей инфекции, себорею. Информацию о применении этих средств можно получить в разделе «Лечение особых клинических вариантов дерматита».
Кортикостероиды
Ключевые положения
• Топические кортикостероиды являются наиболее эффективным методом наружной терапии при атопическом дерматите.
• Современные глюкокортикостероиды для наружного применения можно использовать на любых участках пораженной кожи за исключением областей век.
• Терапию наружными кортикостероидами следует проводить до наступления полной ремиссии заболевания. Не рационально ограничивать наружное применение современных глюкокортикостероидов только использованием их в острой стадии заболевания.
• Следует ориентироваться на разрешенную инструкцией по применению препарата максимальную длительность лечения, которая может быть отличной в педиатрической практике.
• Не следует превышать разрешенные инструкцией дозу, частоту и рекомендованный возраст применения поскольку это приводит к увеличению вероятности побочных явлений без повышения эффективности препарата.
Основой противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов является подавление активности участвующих в воспалении генов внутри клеточного ядра. Препараты подавляют неизбирательно T1, T2, T17 – типы воспаления, рост и пролиферацию клеток. Воздействие распространяется на собственно клетки кожи, клетки моноцитарно – макрофагального ростка и на лимфоциты, мигрирующие в дерму под влиянием хемотаксических факторов воспаления [22]. Универсальный механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов обусловливает мощную противовоспалительную активность и определяет высокую эффективность наружной стероидной терапии, которая неоспоримо доказана при лечении острых и хронических аллергических заболеваний кожи.