Первая молекула: Как РНК раскрывает главные тайны биологии

Знак информационной продукции (Федеральный закон № 436–ФЗ от 29.12.2010 г.)

Переводчики: Павел Купцов, Мария Багоцкая

Научный редактор: Сергей Киселев, доктор биол. наук

Редактор: Виктория Сагалова

Издатель: Павел Подкосов

Руководитель проекта: Александра Казакова

Художественное оформление и макет: Юрий Буга

Корректоры: Елена Барановская, Елена Воеводина

Верстка: Андрей Ларионов

© Thomas R. Cech, 2024

© Издание на русском языке, перевод, оформление. ООО «Альпина нон-фикшн», 2026

© Электронное издание. ООО «Альпина Диджитал», 2026

Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

Моим родителям Роберту и Аннетт, которые привили мне любовь к естественным наукам,

а также Кэрол, Эллисон и Дженнифер,

которые сопровождали меня

на этом пути

Введение

Эпоха РНК

Часто говорят, что первая половина XX столетия была эпохой физики. Кривизна пространства-времени, поведение субатомных частиц, Большой взрыв и черные дыры, высвобождение атомной энергии, способной обеспечивать электричеством целые города или стирать их с лица земли. Все эти открытия произвели революцию в науке и изменили нашу повседневную жизнь. Можно сказать, что между 1905 г., когда Эйнштейн вывел формулу E = mc2, и 1947-м, когда в лаборатории Белла был изобретен транзистор, в самой физике произошел Большой взрыв.

В начале второй половины XX в. биология начала вытеснять физику из области всеобщего научного внимания. Говоря «биология», я имею в виду исследования ДНК. Эти полвека начались в 1953 г. с выдающегося открытия, сделанного Джеймсом Уотсоном и Фрэнсисом Криком, описавшими двойную спираль ДНК, а завершились проектом «Геном человека» (1990–2003 гг.), в ходе которого была расшифрована наша ДНК и получен генетический план устройства человечества. Сегодня все знают о важности ДНК: известно, что она содержит нашу генетическую информацию, что с ее помощью можно прослеживать нашу родословную, выявлять наследственные заболевания и раскрывать преступления. Понятие «ДНК» обрело более широкий смысл. Если я говорю вам, что нечто «заложено в моей ДНК», например любовь к горным походам или к тайской кухне, я имею в виду, что мне это свойственно, это часть моей сущности.

В эпоху ДНК широкая общественность в основном не обращала внимания на РНК. Конечно, в учебниках писали (и студенты учили), как с двойной спирали ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) образуется РНК-копия (молекула рибонуклеиновой кислоты) и как мРНК, или матричная РНК[1], используется в качестве матрицы для синтеза белков. Но РНК никогда не была в центре внимания. Подобно бэк-вокалистке, она всегда оставалась в тени примадонны.

Со временем представители научного сообщества узнали о других талантах РНК, которые ранее были неочевидны. РНК очень мала, ее размер всего лишь около одного нанометра. Если положить молекулы матричной РНК боком друг к другу, можно уместить 50 000 молекул в пределах толщины одного человеческого волоса. Однако оказалось, что малый размер РНК компенсируется ее универсальностью: складываясь в трехмерные формы, как оригами, она способна проделывать невероятные вещи, тогда как ее сестричка ДНК всегда играет лишь одну и ту же роль.

Действительно, у ДНК одна-единственная роль, хотя и ключевая для всего живого на Земле. ДНК хранит наследственную информацию. И всё. Это как иероглифы в гробнице египетской мумии, или бороздки на виниловой пластинке, или единички и нули, из которых состоят биты информации, содержащейся в компьютере. Задача ДНК – оставаться в ядре клетки и беречь информацию. А чтобы прочитать эту информацию и что-либо с ней сделать, требуются белки и РНК.

Итак, первое, что нужно понять про РНК, – то, что она замечательна своей многоликостью. Да, она может, так же как и ДНК, хранить информацию. Например, многие вирусы, вызывающие заболевания у человека, вообще не заморачиваются с ДНК, их вполне устраивает, что у них гены кодируются (или записаны в молекуле) РНК. Но хранение информации – это всего лишь одна из глав в инструкции по применению РНК. В отличие от ДНК, у РНК в живой клетке много активных ролей. Она может вести себя как фермент, разрезая и склеивая другие молекулы РНК, или собирать из аминокислотных кирпичиков белки – основной материал всех живых организмов. Она поддерживает активность стволовых клеток и предотвращает старение, достраивая ДНК на концах хромосом. Направляя систему редактирования генов CRISPR, она позволяет нам переписать программу организма. Многие ученые считают даже, что РНК хранит тайну появления жизни на нашей планете.

Теперь наконец РНК стала выходить из тени ДНК и раскрывать свой огромный потенциал. Начиная с 2000 г. за открытия, связанные с РНК, было присуждено 11 Нобелевских премий. За тот же период вчетверо выросло число ежегодных научных статей и патентов, связанных с исследованием РНК[2]. В стадии разработки сейчас находится более 400 препаратов на основе РНК[3], и это не считая тех, что уже используются. В одном только 2022 году более 1 млрд долларов из фондов прямых инвестиций было вложено в биотехнологические стартапы, стремящиеся раздвинуть горизонты в изучении РНК[4].

Хотя в прошлом ДНК, возможно, преобладала в биологических исследованиях, в будущем внимание, несомненно, окажется сосредоточено на РНК. XXI век уже стал эпохой РНК, и до конца столетия еще далеко.

Эта книга – путеводитель для образованных людей, показывающий, как РНК оказалась вирусной в прямом и переносном смысле этого слова, как ее изучение превратилась из сложной темы, интересной преимущественно биохимикам, в приоритетное направление, от которого зависит будущее науки и медицины.

Я выступаю в этой истории не как посторонний наблюдатель, а как активный участник. Будучи профессором химии и биохимии Колорадского университета в Боулдере, я изучал РНК на протяжении большей части моей карьеры. Я был свидетелем связанных с РНК открытий, которые заставили ученых в корне поменять представления о том, как зародилась жизнь на планете Земля, и удивительным образом прояснили ряд вопросов, относящихся к здоровью и болезням человека. Одни из этих открытий были собственноручно сделаны мною и моей исследовательской группой. Другие совершены моими близкими друзьями и коллегами, поэтому я вправе называть их по имени.

В совокупности эти касающиеся РНК открытия оказались одним из самых революционных научных достижений со времен описания двойной спирали ДНК. Однако на протяжении многих лет общество не было готово их оценить, потому что люди весьма смутно понимали, что такое РНК и почему она вызывает столь сильное волнение среди ученых. Мне такое отношение всегда казалось обидным, потому что за этим стоят захватывающие истории. Кроме того, граждане финансировали большинство исследований с помощью своих налогов, и они имеют право знать, как окупились потраченные средства.

Неспокойной весной 2020 г. общество столкнулось с РНК, что называется, лицом к лицу весьма неожиданным образом. У меня, как и у многих других, работа была временно приостановлена. Моя лаборатория закрылась, занятия были отменены. Но все вдруг заговорили о моей теме. Мир был охвачен хаосом, созданным SARS-CoV–2, РНК-вирусом, вызывающим заболевание COVID–19. Для борьбы с вирусом были с беспрецедентной скоростью разработаны мРНК-вакцины, и это ошеломляющее достижение оказалось возможным благодаря десятилетиям фундаментальных исследований в области РНК и тем самым открытиям, о которых большинство людей вообще ничего не слышало.

Естественно, общественность захотела узнать об этой молекуле, которая в наши трудные времена стала и причиной проблем, и потенциальным лекарством. Так я превратился из исследователя РНК в рассказчика о РНК. Я поставил себе задачу осветить тему РНК – сначала в процессе публичных выступлений, а теперь в виде книги, которую вы держите в руках.

Мой рассказ об этой молекуле состоит из двух частей. В первой РНК проявляет себя как великий катализатор жизни. Мы начнем с экспериментов 1950-х гг., когда выяснилось, что РНК управляет созданием белков, выполняющих большинство важных функций в живых организмах, от соединения клеток до переваривания пищи. Затем мы увидим, как РНК благодаря удивительному преобразованию, называемому сплайсингом, дает возможность нам, людям, гораздо лучше использовать информацию в нашей ДНК, чем это удается, например, грибам, червям или мухам.

С этого момента история приобретает личный характер. Я расскажу, как моя команда обнаружила каталитические РНК, названные рибозимами. Существование этих веществ нарушало считавшийся незыблемым закон природы, гласящий, что ферменты должны быть белками. Наше открытие привело к получению мной в 1989 г. Нобелевской премии по химии и стало важным поворотным моментом в истории РНК. Теперь в мире науки эту молекулу стали рассматривать не как пассивного посредника и актера с эпизодической ролью в химии жизни, а как звезду всего шоу. Следующей важной задачей было выявить те удивительные формы, которые принимает РНК, творя свои многочисленные чудеса (это захватило даже великого Джеймса Уотсона, после того как он успешно разгадал структуру ДНК). Затем я расскажу, как выяснили, что РНК стоит и за тайным могуществом рибосом – главных молекулярных машин нашей клетки, которые считывают информацию с матричной РНК и используют ее для создания белков, обеспечивающих столь многое в жизни. И, наконец, я покажу, что РНК позволяет решить проблему курицы и яйца и ответить на величайший вопрос науки: как примерно 4 млрд лет назад на Земле зародилась жизнь.

В первой части книги рассказывается, как РНК поддерживает жизнь, а во второй – как РНК может улучшить и продлить жизнь за пределы существующих в природе ограничений. Мы начнем с необычной истории о теломеразе – ферменте, работающем с участием РНК, который научил нас тому, что бессмертие и злокачественные образования в действительности две стороны одной медали. Затем мы узнаем, как крошечные РНК, коммутирующие выключение матричной РНК, могут быть использованы для борьбы с заболеваниями.

Однако РНК не только лечит нас – она может и убивать. В виде РНК хранится генетический материал множества самых смертоносных вирусов, начиная от полиомиелита и заканчивая упомянутым SARS-CoV–2. И хотя у этих вирусов РНК выступает в роли злодея, мРНК-вакцины демонстрируют, что РНК может и прийти на помощь, защищая нас не только от COVID–19, но и, вероятно, от рака и многих других заболеваний.

Наконец, бэк-вокалистка РНК берет реванш над примадонной, работая в системе CRISPR, позволяющей нам изменять саму ДНК. Технология CRISPR уже произвела революцию в фундаментальных научных исследованиях и скоро начнет применяться в медицине и для замедления темпов изменения климата. Оказалось, что универсальность, позволяющая РНК обеспечивать столь много жизненно важных функций в природе, делает ее одновременно и прекрасным инструментом для биомедицинских инженеров, которые сейчас заставляют пересмотреть наши представления о жизни.

Поскольку героиня этой книги присутствует в каждом живом существе на планете и существует уже около 4 млрд лет, я никак не мог рассказать всю историю РНК без сокращений. Я оказался перед сложным выбором: о чем говорить, а что пропустить. Мне также пришлось упростить многие научные понятия, чтобы сделать их более доступными для читателей. Временами я описываю РНК как спагетти и сравниваю реакции сплайсинга РНК с копированием и вставкой слов в текстовом редакторе. Такое упрощение может вызвать раздражение у моих коллег, но, о чем мне часто напоминает моя жена (а она, как и я, биохимик), я пишу книгу не для них.

Предполагаю, что у моих друзей-ученых есть и еще одна причина для неудовольствия. В своем рассказе я стремился сконцентрировать внимание на самой РНК. Поэтому, хотя в моем повествовании упоминаются некоторые исследователи, наткнувшиеся на ключевые открытия или пошедшие по неверному пути, прежде чем им удалось докопаться до истины, я не претендую на полноту изложения. Для каждой научной темы, упомянутой в книге, я постарался указать в примечаниях имена причастных к этому исследователей[5], при этом заранее прошу прощения за то, что, вероятно, многих не назвал. Одна из замечательных особенностей современной науки о РНК – в том, что в процессе совершения большинства открытий принимают участие многие люди, которые непрерывно передают пас друг другу, как в регби. И, так же как в регби, исследователи иногда образуют этакую кучу-малу, и на какое-то время кажется, что мяч потерян. Это состязательная, беспорядочная, порой доставляющая боль игра, но в ней случаются моменты триумфа.

Часть первая

Поиск

Глава 1

Посланник

Прежде чем заняться взломом генетического кода, Георгий Гамов успел решить множество других научных проблем. Он родился в 1904 г. в черноморском портовом городе Одессе и впервые задумался об устройстве Вселенной, когда ему было всего шесть лет, увидев с крыши дома, где жила его семья, комету Галлея. Сорок лет спустя Гамов стал ведущим в мире сторонником теории, согласно которой Вселенная началась с Большого взрыва[6]. Одни коллеги Гамова по науке считали его гением – так, Нильс Бор называл его «еще одним Гейзенбергом»[7], сравнивая с основоположником квантовой механики и лауреатом Нобелевской премии. Другие же видели в нем чудака, «гигантского чертенка, который скачет от атомов и генов к космическим путешествиям»[8], как характеризовал его Джеймс Уотсон.

Гамов выделялся почти двухметровым ростом и специфическим чувством юмора, которое он демонстрировал даже в серьезных научных кругах. Когда он опубликовал теорию о космическом происхождении химических элементов, которую разработал вместе со своим студентом Ральфом Альфером, то неожиданно добавил соавтором своего коллегу Ханса Бете только для того, чтобы перечень «Альфер, Бете, Гамов» соответствовал греческому алфавиту.

В 1933 г. Гамов бежал из Советского Союза, а через год приехал в США. Двадцать лет он был профессором физики в Университете Джорджа Вашингтона, но в конце концов перебрался в мой родной Колорадский университет в Боулдере. В его честь там названо самое высокое здание – Башня Гамова, в которой расположен физический факультет. И хотя Гамов приобрел немалый опыт в области ядерной физики и космологии, в начале 1950-х гг. он пришел к выводу, что самый волнующий научный вопрос, остающийся без ответа, не имеет никакого отношения к происхождению Вселенной и поведению субатомных частиц. Более того, он вообще не имеет отношения к физике.

В июне 1953 г. Гамов прочитал в журнале Nature знаменитую статью Джима Уотсона и Фрэнсиса Крика, утверждавших, что структура ДНК представляет собой двойную спираль. Такая форма молекулы давала ключ к разгадке главной тайны: как наследственная информация удваивается, получая возможность передаваться из поколения в поколение? Каждая нить ДНК на всем своем протяжении состоит из четырех вариантов химических компонентов – нуклеотидов, которые содержат азотистые основания: аденин (А), тимин (Т), гаунин (Г) и цитозин (Ц)[9], формирующих комплементарные пары с основаниями другой нити двойной спирали ДНК. Напротив А всегда находится Т, а напротив Г – Ц.

Две нити двойной спирали ДНК соединены с помощью пар оснований. Участок в середине показан развернутым, чтобы были видны пары А-Т и Г-Ц

Двойная спираль напоминает скрученную застежку-молнию. Если ее расстегнуть, то на каждой стороне будет вся информация, необходимая для воссоздания противоположной стороны, потому что обе стороны точно комплементарны друг другу. Уотсон и Крик предположили, что именно так и происходит удвоение наследственной информации.

Жирным шрифтом показаны материнские нити ДНК, а курсивом – новосинтезированные дочерние

В письме от 8 июля 1953 г. Гамов поздравил Уотсона и Крика с тем, что биология стала частью «точных наук»[10]. Он с ходу предложил сотрудничество между научными областями для решения следующего важного вопроса, который занимал всех: как именно информация, записанная в этих цепочках из А, Т, Г и Ц, считывается, чтобы создавать в итоге руку, сердце, печень или мозг, а также гладкие и морщинистые горошины в саду монаха-августинца Грегора Менделя, первым предположившего, что подобные признаки передаются из поколения в поколение в виде неких отдельных единиц, которые сейчас мы называем генами? Гамов был убежден, что в его силах помочь Уотсону и Крику использовать физику и математику для расшифровки генетического кода.

Уотсон и Крик были польщены вниманием знаменитого физика, но, по воспоминаниям Уотсона, написанное от руки письмо Гамова «было настолько причудливым, что… [они] не поняли, насколько он серьезен»[11]. Но Гамов был очень серьезен. В следующие несколько месяцев он погрузился в расшифровку генетического кода. В то время он был консультантом Военно-морских сил США, поэтому обратился за помощью не только к химикам и физикам, но и к военным криптографам. Оказалось, однако, что для разгадки тайны ДНК нужна была ее дочерняя молекула – рибонуклеиновая кислота, или РНК.

ЗАГАДКА, СКРЫТАЯ В ГАЛСТУКЕ

В биологии словосочетание «расшифровать генетический код» означает «понять, как ДНК кодирует белки». Жизнь построена из белков, они главные «воротилы» во всех живых организмах нашей биосферы. У человека некоторые белки выполняют структурную функцию: из них состоят мышечные волокна, кожа и волосы. Некоторые белки работают как ферменты, расщепляя пищу, которую мы едим, на отдельные компоненты и потом используя их для постройки новых клеточных систем. Некоторые образуют отверстия в оболочке клетки, и через эти отверстия одни ионы или питательные вещества могут проникать внутрь клетки, а другие – выбрасываться наружу. Некоторые работают как сигнальные молекулы: они получают информацию из внешнего мира и активируют соответствующие внутренние процессы. Еще есть белки-антитела, защищающие нас от чужеродных захватчиков, таких как вирусы. Короче, белки поражают своим разнообразием.

С точки зрения химии белки – линейные полимеры, состоящие из сотен и даже тысяч аминокислот. Таких аминокислотных составляющих существует 20 видов, у каждого из них свое название, например: лизин, валин, фенилаланин. Для каждого белка характерна своя последовательность аминокислот, соединенных в цепочку[12]. От этой последовательности зависит, какую по форме трехмерную структуру примет белок, чтобы выполнять свою конкретную функцию, например участвовать в переваривании пищи в желудке или в передаче сигнала между нервными клетками в мозге. Таким образом, когда мы слышим, что надо есть рыбу, сыр тофу или бургеры из сои, чтобы «обеспечить достаточно белка в рационе», речь идет не об одном белке, а как минимум о тысяче различных белков. И каждый закодирован своим собственным геномом в молекуле ДНК.

Хотя белки построены из аминокислот 20 видов, в состав ДНК входит всего четыре основания. Итак, с одной стороны во фрагменте ДНК у нас закодирован ген, который состоит из последовательности различных комбинаций А, Г, Т и Ц, а с другой – последовательность из аминокислот 20 видов, образующих соответствующий белок. Гамов пытался выяснить, как именно расположение оснований ДНК определяет, или кодирует, каждую из этих 20 аминокислот. В 1954 г. он пригласил Уотсона, Крика и других известных ученых разного профиля (всего 20 человек – по одному на каждую аминокислоту), чтобы направить совместные умственные усилия на решение проблемы кодирования белков.

Для каждого члена этого маленького интеллектуального братства взломщиков кода Гамов приготовил шерстяной галстук с вышитой на нем нитью РНК. Он окрестил эту группу Клубом РНК-галстуков. «А почему не Клубом ДНК-галстуков?» – спросите вы. Дело в том, что Джим Уотсон убедил Гамова направить усилия по расшифровке кода именно на РНК, руководствуясь принципами строения клетки[13]. Хотя у высших организмов ДНК находится внутри ядра, белки образуются снаружи ядра, в области, называющейся цитоплазмой[14]. При таком пространственном разобщении требуется некий посредник, который должен переносить информацию от ДНК к месту синтеза белков. Некоторые прогрессивные ученые полагали, что таким посредником может служить РНК, которая во множестве содержится и в ядре, и в цитоплазме.

Уже в начале 1900-х гг. химики анализировали состав РНК и ДНК и поняли, что эти молекулы состоят из одного биохимического теста. Их полные названия – рибонуклеиновая кислота и дезоксирибонуклеиновая кислота – показывают, насколько они близки между собой. «Дезокси» означает, что в каждом структурном компоненте ДНК на один атом кислорода меньше, чем в РНК. Этот лишний атом кислорода делает РНК химически гораздо менее стабильной молекулой.

На протяжении многих десятилетий считалось, что ДНК и РНК – химические компоненты, не выполняющие никаких функций[15]. Ученые уделяли им мало внимания. Гораздо интереснее были белки, играющие роль ферментов или сигнальных веществ, как, например, инсулин. ДНК вышла на первый план в биологии только после того, как Освальд Эвери с коллегами из Рокфеллеровского университета показал, что это молекула, отвечающая за наследственные изменения у бактерий[16], а Уотсон и Крик в 1953-м описали структуру ДНК в виде двойной спирали[17]. Поскольку еще в 1947 г. исследователи выдвигали теорию, что РНК копирует ДНК[18], возникло предположение, что РНК должна также играть важную роль в химических процессах у живых организмов.

Обычно РНК состоит только из одной цепочки, а ДНК – двойная спираль, тем не менее обе молекулы говорят на одном языке. Как и ДНК, последовательность РНК записана с использованием алфавита из четырех букв. Первые три – А, Г и Ц – такие же, как и в ДНК. Четвертая буква – У (урацил) – занимает в алфавите РНК такое же место, что и Т в алфавите ДНК. Таким образом, когда РНК копирует участок ДНК, она несет ту же информацию.

Гамов всегда любил масштабные обобщающие теории, поэтому начал работать над решением проблемы кодирования, не имея ничего, кроме карандаша, бумаги и собственного мозга. В 1953 г., тогда же, когда открыли двойную спираль, он предположил, что три основания могут кодировать одну аминокислоту[19]. Он опирался на математические расчеты. Если взять четыре вида букв алфавита ДНК или РНК и попробовать составить все возможные двухбуквенные комбинации, то у вас получится только 16 вариантов. Это слишком мало, чтобы записать все 20 видов аминокислот, которые образуют белок. Однако если попробовать из четырех букв алфавита ДНК или РНК собрать все возможные трехбуквенные комбинации, то получится 64 таких триплетных кодона. Этого более чем достаточно, чтобы закодировать 20 аминокислот. С такой задачей могут справиться и более длинные последовательности оснований, но вполне хватит трехбуквенных. Таков наиболее экономный формат генетического кода.

Однако какие именно три основания кодируют каждую аминокислоту? Хотя Гамов и привлек крупнейшие умы XX столетия к этой проблеме, члены галстучного клуба лишь глубоко в ней завязли. К концу 1950-х гг. Гамов оставил попытки взломать код, убедившись, что решение задачи не может быть найдено на «чисто теоретической основе»[20].