Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей

7.2.4.1. Гипопролактинемия

Пониженный уровень пролактина не сопровождается какими-либо характерными симптомами, разве что нарушением лактации после родов, что может быть первым признаком болезни Шихена (послеродового кровоизлияния в гипофиз).

7.2.4.2. Гиперпролактинемия

Причины

Причины гиперпролактинемии указаны в табл. 7.2.

Таблица 7.2.

Причины гиперпролактинемии

Симптомы

Симптомы, возникающие при гиперпролактинемии, систематизированы в табл. 7.3.

Таблица 7.3.

Симптомы гиперпролактинемии

Инструментальное обследование

• Остеопороз при длительной гиперпролактинемии – денситометрия.

• Аденома гипофиза – КТ/МРТ.

• Поля зрения – необходимо исследовать в случае макроаденомы или краниофарингиомы, если они при рентгенологическом исследовании распространяются в область хиазмы зрительных нервов. Обычно макропролактинома вызывает битемпоральную гемианопсию, а краниофарингиома сначала может вызывать нижнюю битемпоральную гемианопсию, так как вызывает сдавление верхнего края хиазмы.

Гормональное обследование и диагностические признаки

Основное показание для исследования сывороточного пролактина – нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин и импотенция и бесплодие у мужчин.

Пролактин в сыворотке крови

Прямой диагностический признак гиперсекреции пролактина – его повышенный уровень в крови. Однако следует обратить внимание, что стресс, в частности боль при венопункции, может вызвать умеренное повышение концентрации пролактина. В связи с этим, если она повышена только в 2–3 раза, желательно повторно взять кровь с помощью катетера через 30 мин после установки катетера, чтобы избежать пункции вены в момент взятия крови.

По уровню пролактина в сыворотке крови можно высказать ряд диагностических гипотез:

• если он более 200 нг/мл, то это обычно большая опухоль гипофиза; однако высокое содержание пролактина может быть выявлено и без макроаденомы гипофиза при сочетании нескольких патологических состояний, например у больных ХПН, которые получают метоклопрамид;

• если он ниже 200 нг/мл, то, скорее всего, это идиопатическая гиперпролактинемия или микроаденома гипофиза;

• в том случае, когда какой-то патологический процесс в области ножки гипофиза (например, краниофарингиома) разрывает связь между гипоталамусом и гипофизом, снимается тормозящее влияние гипоталамуса на секрецию пролактина, и его уровень в крови повышается в пределах 40–90 нг/мл; В этих пределах повышается уровень у пациентов с гипотиреозом и вызванной лекарствами гиперпролактинемией.

Эффект крюка возникает при иммунологическом исследовании пролактина у больных с очень высокой концентрацией этого гормона. В этом случае концентрация пролактина выходит за пределы возможности метода исследования, и тест даёт заниженные результаты – при явных симптомах гиперпролактинемии уровень пролактина может оказаться нормальным или слегка повышенным. Рекомендуют повторить исследования с разведённой сывороткой.

Макропролактин (большой пролактин). Иногда пролактин связывают иммуноглобулины сыворотки, что существенно увеличивает молекулярную массу этого комплекса (150–170 кДа) и замедляет его деградацию. В результате у таких больных концентрация определяемого пролактина в крови оказывается повышенной, но биологическим эффектом такой пролактин не обладает, поэтому отсутствуют характерные клинические признаки гиперпролактинемии. Такая форма пролактина встречается в 10 % случаев у людей с повышенным уровнем пролактина. В связи с этим рекомендуют специальное исследование на «большой пролактин», особенно при сомнительных клинических проявлениях гиперпролактинемии.

Исследование других тропных гормонов гипофиза

Обязательным является исследование других тропных гормонов в случае макропролактиномы – чтобы исключить сопутствующий гипопитуитаризм. В некоторых случаях, возможно, понадобится проведение стимулирующих гипофиз тестов (см. раздел «Гипопитуитаризм»).

Гонадотропины сыворотки крови

Обязательно исследуют у женщин, так как у части пациенток гиперпролактинемия сочетается с синдромом склерокистозных яичников. Нормализация уровня пролактина может восстановить у них менструальный цикл, но не всегда, и в этом случае необходимо назначение дополнительного лечения, например, метформином.

Рентгенологическое исследование

МРТ или КТ области гипофиза позволяет выявить макро-, микроаденому или краниофарингиому. Однако если никаких изменений в этой области не обнаружено, устанавливают диагноз «идиопатическая гиперпролактинемия».

Патогенез симптомов и признаков

Такие симптомы, как выделение из молочных желёз, увеличение и набухание молочных желёз, связаны с прямым действием повышенного уровня пролактина на молочные железы – он стимулирует образование и секрецию молока, причём независимо от пола. Если у мужчин есть зачатки железистой ткани молочных желёз, то лактация будет развиваться и у них на фоне гиперпролактинемии.

Аменорея первичная/вторичная, олигоменорея, гиперменорея, маточные кровотечения, импотенция, снижение либидо связаны с тем, что гиперпролактинемия подавляет секрецию ГнРГ, что ведёт к снижению секреции ЛГ. Пролактин может также оказывать прямое действие на яичники, блокируя действие ЛГ и ФСГ. Это подавляет секрецию эстрадиола и прогестерона, а также созревание фолликулов, что сопровождается симптомами гипогонадизма.

Импотенция у мужчин на фоне гиперпролактинемии также связана с подавлением функции гонад. У мужчин с гиперпролактинемией уровень сывороточных гонадотропинов может быть нормальным. При длительно протекающей гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная функция может быть подавленной, тогда уровень сывороточного тестостерона падает до гипогонадальных значений. Назначение лечения, которое нормализует уровень пролактина, может нормализовать регуляцию секреции тестостерона, что избавит от необходимости назначения заместительной терапии андрогенами. Однако если уровень тестостерона, несмотря на эффективное лечение гиперпролактинемии, сохраняется, то заместительная терапия андрогенами оправдана и даёт хорошие результаты.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При гиперпролактинемии возможны следующие сопутствующие состояния, болезни и осложнения.

• Выделение молозива в последнем триместре беременности.

• Гипертрофия молочных желёз.

• Дисфункциональные маточные кровотечения.

• Овариальная дисфункция.

• Ановуляторные циклы.

• Бесплодие/стерильность у женщин.

• Опухоль гипофиза.

• Гипосекреция гонадотропинов.

• Эктопическая секреция пролактина/рак.

• Тестикулярная недостаточность.

Лечение

Бромокриптин

Бромокриптин рассматривают как главное стартовое лечение гиперпролактинемии, так как он ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает в размере опухоль гипофиза.

Бромокриптин является дофаминергическим агонистом и вызывает следующие эффекты:

• в гипоталамусе замедляет метаболизм дофамина;

• на уровне лактотрофов связывается с дофаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.

Начальная доза препарата составляет 1,25 или 2,5 мг на ночь с небольшим приёмом пищи (для уменьшения побочных эффектов), и на фоне этой небольшой дозы уровень пролактина может нормализоваться. Однако обычно средняя доза, нормализующая содержание пролактина, составляет 2,5 мг 2 раза в день.

Показано лечение бромокриптином пролактин-секретирующих опухолей гипофиза, причём любых размеров. На фоне лечения уменьшаются размеры опухоли, восстанавливаются поля зрения и другие симптомы, связанные с ростом опухоли.

Побочные эффекты:

• ортостатическая гипотензия;

• заложенность носа;

• тошнота, рвота.

Побочные эффекты наиболее выражены в начале лечения и уменьшаются, если таблетки принимают с едой.

Каберголин (Достинекс♠ )

Каберголин (Достинекс♠) так же, как и бромокриптин, является допаминергическим агонистом и может нормализовать концентрацию сывороточного пролактина. Однако в отличие от бромокриптина он обладает пролонгированным действием, его можно принимать 1–2 раза в неделю. Начальная доза составляет 0,5 мг 1 раз в неделю. Если эта доза не нормализует уровень пролактина, то препарат назначают 2 раза в неделю. Побочные эффекты те же, что и у бромокриптина, но менее выражены. Обычно каберголин (Достинекс♠) позиционируют как препарат, который рекомендуют назначать в случае резистентности к лечению бромокриптином.

В отличие от бромокриптина, каберголин – агонист 5-гидрокситриптамин 2B (5-HT2B) рецептора. В связи с этим на фоне его больших доз (более 3 мг/сут в течение более 6 мес, обычно у больных с синдромом Паркинсона) наблюдалось поражение клапанов сердца (аортальная, митральная и трикуспидальная регургитация) именно за счёт специфического взаимодействия с (5-HT2B) рецептором. Так как в случае пролактиномы средняя доза существенно ниже (менее 2 мг/нед), то риск поражения клапанов незначительный, но если доза высокая, рекомендуют в план наблюдения за больным включать и эхокардиографию.

Оперативное лечение

Оперативное лечение показано в следующих случаях.

• Удаление микроаденомы гипофиза в случае чётко очерченного опухолевого образования и только у тех больных, которые хотят восстановить фертильность.

• При сдавлении опухолью перекреста зрительных нервов.

• Если опухоль проникает в кавернозный синус.

• Когда произошло кровоизлияние в гипофиз (апоплексия гипофиза).

Если после операции уровень пролактина сыворотки не превышает 7 нг/мл, то рецидив заболевания маловероятен, в противном случае он может превышать 50 % в первые 6 лет после операции.

7.2.5.1. Гипосоматотропинемия у взрослых

Причины

Выделяют две группы причин дефицита секреции СТГ у взрослых:

• дефицит секреции СТГ с детства;

• посттравматический дефицит секреции, развившийся в зрелом возрасте (см. табл. 13.1 – причины гипопитуитаризма).

Описывают также псевдодефицит СТГ, когда его концентрация в крови понижается при нижеследующих состояниях.

• Обратимые и очевидные состояния:

➧ физические нагрузки в холодном помещении;

➧ состояние после родов;

➧ ожирение; тиреотоксикоз;

➧ гиперкортизолизм;

➧ болезнь Аддисона;

➧ сердечная недостаточность;

➧ критические клинические состояния.

• Пониженный уровень ИРФ-1 на фоне повышенной секреции СТГ, выявленный в стимулирующих тестах, обусловлен периферической резистентностью к СТГ.

Симптомы

Пониженная секреция СТГ у взрослых никакими специфическим симптомами не проявляется, хотя в некоторых руководствах выделяют так называемый синдром дефицита гормона роста у взрослых (табл. 7.4).

Таблица 7.4.

Симптомы гипосоматотропинемии

Биохимия крови

Характерны следующие изменения.

• Повышено содержание маркёров воспаления, в частности C-реактивного белка.

• Дислипидемия – повышена концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, снижено содержание холестерина липопротеинов высокой плотности.

• Гиперинсулинемия.

Инструментальное обследование

Ниже представлены результаты инструментального обследования.

• Увеличение жировой и уменьшение мышечной массы тела.

• Уменьшение размеров левого желудочка сердца, задней стенки, толщины межжелудочковой перегородки и левого вентрикулярного диаметра. Снижение сократительной способности сердца (фракции выброса).

• При исследовании минеральной плотности осевого скелета (DEXA, от англ. Dual Energy X-ray Absorptiometry – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) могут быть выявлены остеопения и/или остеопороз.

• МРТ – в зависимости от причин гипосоматотропинемии могут быть обнаружены изменения в области гипофиза.

Гормональное обследование и диагностические тесты

Обследование, направленное на диагностику гипосекреции СТГ, целесообразно проводить у пациентов с установленными поражениями гипоталамо-гипофизарной области, особенно на фоне выявленной органической патологии, в частности больших опухолей гипофиза, травмы гипофиза, тяжёлой травмы головы, проведённого ранее облучения мозга или гипоталамо-гипофизарной области, при установленном в детстве диагнозе СТГ-недостаточности.

У больных с выраженным органическим поражением гипофиза вероятность развития дефицита секреции СТГ возрастает с выявлением сопутствующего снижения секреции других гормонов гипофиза:

• в ~40 % случаев при отсутствии сопутствующей гипосекреции, в ~60 % – при гипосекреции ещё одного гормона,

• в ~80 % случаев при гипосекреции двух гормонов

• в ~100 % случаев при гипосекреции трёх и более гормонов гипофиза.

Характеристка базисных тестов

• Исследование сывороточного базального уровня СТГ ввиду пульсовой секреции СТГ и, как следствие, высокой вариабельности уровня СТГ в сыворотке малоинформативно и не используется для диагностики гипосоматотропинемии у взрослых.

• Исследование ИРФ-1 надёжнее для диагностики гипосекреции СТГ, так как уровень ИРФ-1 в крови существенно более устойчив, чем СТГ, и хорошо коррелирует с секрецией СТГ. Вместе с тем уровень ИРФ-1 косвенно отражает уровень СТГ, поэтому нормальные значения ИРФ-1 не обязательно свидетельствуют о нормальном уровне СТГ, и наоборот. Именно по этой причине в ряде случаев (см. ниже) рекомендуют проведение прямых специальных тестов подавления или стимуляции секреции СТГ, которые однозначно указывают на нарушение секреции СТГ.

У больных с органическим поражением гипофиза уровень ИРФ-1 в сыворотке крови обычно ниже возрастной нормы, что подтверждает диагноз СТГ-дефицита. При сочетанном с ИРФ-1 снижении секреции двух и более гормонов гипофиза диагноз патологической гипосекреции СТГ можно считать практически доказанным. Однако если обследование направлено на обоснование необходимости проведения заместительной СТГ-терапии, то даже в случае комбинированного снижения секреции гормонов гипофиза желательно проведение стимулирующего секрецию СТГ теста, особенно при изолированном снижении уровня ИРФ-1.

При обнаружении изолированного снижения концентрации ИРФ-1 следует обратить внимание на возможность неспецифического её снижения при таких состояниях, как истощение, болезни печени, декомпенсированный сахарный диабет или гипотиреоз.

Вместе с тем нормальный уровень ИРФ-1 не исключает диагноза гипосоматотропинемии. В связи с этим в таких случаях и при субнормальном содержании ИРФ-1 рекомендуют проводить тесты на стимуляцию секреции СТГ. Однако если у больного выявлено снижение секреции двух-трёх других тропных гормонов гипофиза, то можно делать априорное диагностическое заключение о СТГ-недостаточности и без теста стимуляции, так как при нарушении функции гипофиза секреция СТГ выпадает обычно первой. В случае признаков органического поражения гипофиза достаточно одного стимулирующего теста, но, когда понижен уровень СТГ без признаков поражения гипофиза или на фоне его поражения содержание СТГ нормальное, рекомендуют проведение двух стимулирующих тестов.

Стимулирующие тесты

Инсулиновый тест толерантности

Служит золотым стандартом (описание см. в разделе «Гипопитуитаризм»). Его проведение очень рискованно у взрослых, особенно на фоне сердечно-сосудистых нарушений и у пациентов пожилого возраста. На фоне гипогликемии могут обостриться проявления сосудистых осложнений и даже возможен смертельных исход. Ожирение или быстрый приём большого количества пищи могут существенно снизить секрецию СТГ в тесте.

Интерпретация. Пик секреции СТГ наблюдается через 40–90 мин после введения инсулина. Следует особое внимание уделить методу исследования СТГ. Новейшие иммунорадиометрический и иммунофлуорометрический методы более чувствительны и специфичны и дают результат на 30–40 % более низкий, чем традиционный радиоиммунологический метод. Для стимуляции секреции СТГ уровень глюкозы крови должен снизиться по сравнению с исходным более чем на 50 % (например, менее 2,0 ммоль/л). Умеренные симптомы гипогликемии (потливость, нервозность или тахикардия) – ожидаемые признаки, не требующие устранения и прекращения теста.

У взрослых пик секреции СТГ, не превышающий 3 нг/мл, считают надёжным признаком недостаточной секреции СТГ. Недавно было предложено пиковые значения СТГ в пределах 3–7 нг/мл считать частичной СТГ-недостаточностью.

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг гормоном и аргинином

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг-гормоном (СТГ-РГ) и аргинином (см. описание в разделе «Гипопитуитаризм») по сравнению с инсулиновым тестом толерантности безопасен и вызывает отчётливую стимуляцию секреции СТГ. Вместе с инсулиновым тестом толерантности эти тесты в настоящее время рассматривают в качестве основных в диагностике гипосекреции СТГ.

Интерпретация. Так же как и при других тестах стимуляции СТГ, стимулируемый пик секреции в значительной степени зависит от массы тела, но особенно она значима именно для данного теста. В этой связи предложены граничные значения пика СТГ в зависимости от массы тела:

• если индекс массы тела <25, то нижняя граница нормы составляет 11,5 нг/мл;

• если 25 m индекс массы тела <30, то нижняя граница нормы составляет 8,0 нг/мл;

• при ожирении (индекс массы тела l 30) нижняя граница нормы 4,2 нг/мл.

Однако в любом случае при органическом поражении гипофиза уровень СТГ m 4,1 нг/мл однозначно указывает на гипосекрецию СТГ.

Другие предлагаемые стимулирующие тесты с аргинином (без СТГ-РГ), клонидином, леводопой или комбинацией аргинин + леводопа недостаточно надёжны в плане как специфичности, так и чувствительности.

Аргининовый тест

Так как СТГ-РГ напрямую стимулирует секрецию СТГ гипофизом, то в комбинированном тесте можно получить ложнонормальные результаты, когда у больного причиной СТГ-недостаточности является гипосекреция СТГ-РГ. При подозрении на этот синдром рекомендуют проведение теста с аргинином без СТГ-РГ с более низкими показателями нормальных значений, чем в комбинированном тесте. Аргининовый тест описан в разделе «Гипопитуитаризм».

Аргининовый тест следует проводить с осторожностью при заболеваниях печени и почек.

Интерпретация аргининового теста. У взрослых при пике СТГ менее 3 нг/мл диагностируют тяжелую СТГ-недостаточность, а при пике СТГ от 3 до 5 нг/мл результат теста считают сомнительным. Только у 65–75 % здоровых людей в тесте получают нормальную стимуляцию, хотя у женщин в пременопаузе результаты более определённые, чем у мужчин. Так же как и в других тестах, секреция СТГ снижена при ожирении и гипотиреозе.

Тест с глюкагоном

Тест с глюкагоном описан в разделе «Гипопитуитаризм» и используется для исследования секреции СТГ. Глюкагон может вызывать рвоту и спазмы в животе.

Интерпретация. Пиковое значение СТГ 3 нг/мл или выше имеет высокую степень чувствительности и специфичности для исключения СТГ-недостаточности у взрослых.

Патогенез симптомов и признаков

СТГ вызывает липолиз жировой ткани, и при его дефиците накапливается жир, особенно абдоминальный. Заместительная терапия при СТГ-недостаточности снижает массу жировой ткани, причём как подкожной, так и висцеральной, приблизительно через 6 мес лечения.

Экспериментально было показано, что ИРФ-1 повышает выживаемость миоцитов после ишемии, отчасти вследствие стимуляции транспорта глюкозы. ИРФ-1 обладает также нейропротективным действием. На фоне низкого содержания ИРФ-1 повышается риск развития сердечно-сосудистых болезней, утолщается стенка каротид и развивается эндотелиальная дисфункция. Уровень ИРФ-1, находящийся в пределах низко нормальных значений, может быть фактором риска развития ишемической болезни сердца и ишемического инсульта. Кроме того, низкое содержание ИРФ-1 повышает и риск развития инсулинорезистентности.

В ряде исследований сердечно-сосудистого профиля у больных с СТГ-недостаточностью были выявлены следующие изменения:

• ускоренное образование атеросклеротических бляшек;

• утолщение срединной оболочки сосудов;

• сниженное образование оксида азота;

• патологический липидный профиль;

• повышение содержания маркёров воспаления;

• инсулинорезистентность.

У больных с СТГ-недостаточностью атеромы абдоминального отдела аорты, бедренной артерии и каротид развивались чаще, чем в популяции. Было показано, что СТГ влияет на образование оксида азота в эндотелиальных клетках. При этом оксид азота – не только мощный вазодилататор, но и ингибитор окисления липопротеинов низкой плотности.

Вместе с тем в ряде научных работ подчёркнуто, что протективное действие СТГ относительно сердечно-сосудистых болезней, скорее, предположительное, чем строго доказанное. И это не удивительно в свете последних исследований по продолжительности жизни – у мышей-карликов с генетически выключенной секрецией СТГ продолжительность жизни была существенно выше, чем у мышей с нормальной секрецией СТГ. В этой связи была высказана гипотеза о том, что необходимость в СТГ исчерпывается по достижении животным максимального роста, а продолжающаяся после этого секреция СТГ вредна для организма и сокращает продолжительность жизни.