Инструментальная диагностика и мониторинг немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени

Среди неинвазивных диагностических тестов особое внимание в настоящий момент уделяют «ФиброМакс» – современному лабораторному методу неинвазивной оценки состояния печени, который, по мнению многих авторов и действующих клинических лабораторий, включает в себя комплекс из 5 диагностических тестов [18, 52, 53, 55, 74, 101, 142, 220, 254]. В ходе исследования производится математическая обработка по специальному алгоритму результатов анализа крови на 10 биохимических показателей: альфа 2 макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, триглицериды, общий холестерин и глюкоза. В процессе диагностической процедуры в обязательном порядке учитывается возраст, пол, вес и рост пациента. ФиброМакс подразумевает проведение следующих тестов:

1. FibroTest, с помощью которого определяют наличие и степень развития фиброза [53, 101, 142, 177, 242]. Для удобства интерпретации результаты анализов представляются в виде цветного графического изображения. По данной схеме осуществляется перевод тяжести фиброза в систему METAVIR, Ishak или Knodell. Значения, находящиеся в пределах 0–0,31, сигнализируют о минимальных проявлениях или полном отсутствии фиброза печени. Показатели, находящиеся в диапазоне 0,32–0,58 подтверждают портальный фиброз печени с наличием соединительнотканных прослоек (септ) или без них. При множественных порто-центральных септах (мостовидном фиброзе печени) или циррозе показатели фибротеста находятся в пределах 0,59–1. Стадии фиброза (F0-F4) отображаются согласно по международной общепринятой системе METAVIR. Тест имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза – прогностическая ценность отрицательного (NPV – negative predictive value) и положительного (PPV – positive predictive value) результата составляет 90 и 70% соответственно. Следует учесть, что результаты FibroTest могут быть не достоверны при высоком цитолизе, высокой концентрации ЛПВП, синдроме Жильбера.

2. ActiTest позволяет определить активность некротически-воспалительного процесса.

Степени некровоспалительного процесса (А0, А1, А2, А3) также отображаются согласно по международной общепринятой системе METAVIR.

3. SteatoTest – наличие и степень стеатоза печени (аналогично на основании интерпретации показателей биохимического анализа крови).

4. AshTest – наличие алкогольного стеатогепатита.

5. NashTest – наличие НАСГ.

Данный метод исследования можно использовать на всех стадиях НАЖБП, в виду наличия возможности определения как уровня активности, так и стеатоза, фиброза (цирроза) печени, в т.ч. для проведения дифференциальной диагностики между этиологией стеатоза печени, но в виду его высокой стоимости (средняя стоимость по центральному федеральному округу 17000 руб. в 2022 году) и отсутствия метода в структуре ОМС его применение в широкой клинической практике затруднительно, особенно, учитывая необходимость длительного динамического мониторинга.

Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП описывают два отдельных метода диагностики ФиброМакс и Фиброметр. Фибромакс включает в себя 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. С его помощью можно дифференцировать фиброз (F1—F3) от цирроза печени (F4), Фиброметр включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови – альфа-2-макроглобулин, ГГТ, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (F1—F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4).

Также для выявления выраженного фиброза печени предлагается использовать шкалу BARD с учетом показателей ИМТ (1 балл при значении ≥28 кг/м2), наличия или отсутствия СД (1 балл при наличии у пациента СД), и соотношение показателей АСТ/АЛТ (2 балла при значении ≥0,8). При несоответствии каждому из критериев показатель равен 0. Количество баллов 0–1 с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза печени (прогностическая ценность отрицательного результата 96%) [39, 49, 63, 234].

Европейские и американские ассоциации по изучению болезней печени, диабета и ожирения в рамках неинвазивной диагностики НАЖБП выделяют следующие комплексные показатели (индексы)[155, 177, 183, 194, 220, 242, 256, 262, 268, 279, 285]:

1. Индекс ожирения печени (fatty liver index; FLI) вычисляется на основании данных о ИМТ (кг/м2), обхвате талии (см), ГГТ, ТГ (по формуле или при помощи онлайн калькулятора). Индекс <30 говорит об отсутствии стеатоза печени, в пределах 30-60 – результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики, 60-100 – у пациента имеется стеатоз печени [177, 183].

2. SteatoTest соответствует понятию ФиброМакс (по мнению многих авторов и действующих клинических лабораторий), включает те же 10 показателей биохимического анализа крови (альфа 2 макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, триглицериды, общий холестерин и глюкоза). В процессе диагностики аналогично учитывается возраст, пол, вес и рост пациента [268].

3. Шкала содержания жира при НАЖБП (NAFLD liver fat score; NLFS) вычисляется на основании наличия или отсутствия метаболического синдрома, сахарного диабета, и показателях биохимического анализа крови: инсулина (мЕ/л), АСТ, АЛТ. Оптимальное пороговое значение для НАЖБП составляет -0,640, таким образом у пациентов, имеющих индекс меньше указанного, стеатоз печени исключается, а у пациентов индексом большим, чем -0,640, стеатоз печени вероятен и их следует направлять на УЗИ печени или другие диагностические методы. Данная шкала также доступна в электронной версии с онлайн вычислением индекса.

4. Шкала фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score; NFS) стратифицирует степень фиброза печени на основании анализа следующих показателей: возраст, ИМТ (кг/м2), наличие или отсутствие сахарного диабета, тромбоциты, альбумин, АЛТ, АСТ. Вычисления проводятся как вручную по формуле, так и с использованием онлайн калькулятора. Индекс <-1,455 говорит об отсутствии клинически незначимого фиброза печени (F1) и F2, в пределах -1,455 – 0,675 –результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики,> 0,675 – у пациента имеется клинически значимый фиброз печени (F3) или цирроз печени (F4). Данный метод диагностики нашел широкое применение в странах Европы и США и вошел в систему оценки тактики ведения пациента с НАЖБП. В том числе, на основе результатов данного метода в комплексе с результатами, полученные при эластографии печени имеется алгоритм действий касаемо необходимости выполнения биопсии печени [54, 95, 97, 170, 197, 212, 218, 228]. Аналогичная шкала также предложена в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации.

5. Расширенная шкала фиброза печени (Enhanced liver Fibrosis, ELF) основана на принципе определения в крови количественного соотношения органических соединений, свойственных для процесса фиброза, т.е. прямых маркеров фиброза печени. К ним относятся: гиалуроновая кислота (HA), аминотерминальный пептид проколлагена III (PIIINP), тканевой ингибитор металлопротеиназы (TIMP-1). Результат ELF-теста выдается в виде коэффициента соотношения всех трех маркеров фиброза. Результат ниже 7,7 интерпретируется как отсутствие фиброза или клинически незначимый фиброз. Коэффициент свыше 9,8 – расценивается как фиброз F3-F4. К сожалению, применение данного метода в рамках обязательного и дополнительного медицинского страхования в Российской Федерации представляется маловероятным в виду высокой стоимости и сложности выполнения, несмотря на его высокую точность, чувствительность и специфичность.

6. FibroTest [53, 101, 142, 177, 242] соответствует российскому тесту ФиброМакс (по определению Российского общества по изучению печени), включает аналогичные биохимические показатели (а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин) и официально признан американскими и европейскими гепатологами в качестве альтернативы пункционной биопсии [184, 330].

7. Индекс фиброза-4 (fibrosis 4 calculator; FIB-4) оценивается по показателям возраста, АСТ, АЛТ, уровню тромбоцитов. Для пациентов с НАЖБП индекс фиброза-4 <1,30 свидетельствует об отсутствии фиброза (F0) или о наличии клинически незначимого фиброза печени (F1), индекс> 2,67 указывает на наличие выраженного фиброза (F3) или цирроза печени (F4). Данный метод, также, как и NFS, широко используется в Европейских странах и США [155, 177, 183, 194, 220, 242].

Все эти методы прогнозируют общую и сердечно-сосудистую смертность, а также смертность, вызванную заболеваниями печени, шкала NFS дополнительно позволяет прогнозировать развитие сахарного диабета и летальность [152, 180, 214, 236, 258].

Среди недостатков вышеописанных методов можно выделить их отсутствие в структуре ОМС в рамках работы медицинских организаций Российской Федерации, высокую стоимость и низкие показатели чувствительности и специфичности при дифференцировке фиброза F1-F2, F2-F3, что требует проведения дополнительных методов исследования. Отсутствие единого унифицированного похода к наименованию различных по своему содержанию методов исследования НАЖБП среди специалистов, занимающихся заболеваниями печени, сахарным диабетом, ожирением не только в разных странах, но и в пределах России, затрудняет последующую интерпретацию и сравнение результатов исследований, и увеличивает время постановки диагноза и стадирования стеатоза печени особенно в случае наблюдения пациента у разных врачей [7, 14, 17, 19, 21-24, 29, 39, 42, 44, 47, 52-56, 63, 73, 74].

Группой авторов проведены научные исследования, посвященные поиску ранних диагностических маркеров печеночно-клеточного повреждения и воспаления на стадии стеатоза, в ходе которых методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) было выявлено что у 61,9% пациентов, имеющих стеатоз печени имеется высокий уровень туморонекротического фактора альфа (ФНО-α) а у 71,4% – высокий уровень фрагментов цитокератина-18 (ЦК-18) несмотря на нормальные показатели традиционных лабораторных показателей печеночно-клеточного воспаления (АСТ, АЛТ, билирубин, СРБ), что, по мнению авторов, говорит о высоком риске прогрессирования стадии стеатоза в стадию стеатогепатита. У пациентов с увеличенным уровнем ФНО-α отмечались рост уровня АЛТ, числа лейкоцитов, тромбоцитов и снижение уровня ЛПВП, а у пациентов с высоким уровнем ЦК-18 – увеличение содержания холестерина, что подтверждает патогенетическую роль этих показателей в развитии печеночно-клеточного повреждения и воспаления. Тем не менее большинство ученых выявляют увеличенные уровни в крови ФНО-α и ЦК-18 при стеатогепатите, а не при стеатозе. Таким образом, имеются спорные вопросы о целесообразности использования данных показателей для проведения корректного стадирования НАЖБП, необходимо проведение дополнительных научных исследований с большим количеством пациентов в группе гистологически подтвержденного стеатоза печени [166, 205]. Определение вышеуказанных показателей не входит в структуру ОМС, но находится в рамках средней ценовой категории (средняя стоимость каждого исследования в центральном федеральном округе 1980 руб.), что делает этот метод ранней диагностики стеатогепатита более доступным для массового применения.

Важным моментом является дифференциальная диагностика НАЖБП от других диффузных заболеваний печени [18, 24, 41, 52, 53, 55, 92]. В частности, критериями исключения диагноза НАЖБП являются: положительный результат анализа на вирусные гепатиты (исследование на наличие антител к вирусам гепатита В и С); наличие в анамнезе данных о токсических (гепатотропными ядами)/лекарственных поражениях печени; аутоиммунных заболеваний (исключить которое позволяет исследование крови на наличие антител и гипергаммаглобулинемии); врожденных заболеваниях печени (холестатические нарушения, идиопатический неонатальный гепатит и имитирующие его заболевания) и/или врожденных нарушениях обмена веществ (синдром Цельвегера, нарушение метаболизма желчных кислот, недостаточность аргиназы, тирозинемия, болезнь Ниманна-Пика, нарушение метаболизма углеводов); принятии алкоголя. Также необходимо исключить сопутствующие факторы развития НАЖБП: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, дилтиазем, амиодарон, аспирин, нифедипин, метотрексат, тамоксифен, и др.), голодание, быстрое снижение массы тела, парентеральное питание, воспалительные и аутоиммунные заболевания кишечника, хирургические вмешательства (гастропластика, обширная резекция тонкой кишки, еюно-илеальное шунтирование, и др.) [13, 17-19, 21-23, 31-33, 37, 45, 52, 53, 55, 58, 61, 65, 92, 115, 138, 140, 141, 190, 191, 227, 233, 237, 241, 274].

Наиболее часто НАЖБП приходится дифференцировать с алкогольной болезнью печени (АБП) с учетом, того, что основной фактор АБП – употребление ≥40 г/сут для мужчин и ≥20 г/сут для женщин, – пациенты могут осознанно скрывать, даже при использовании специальных опросников CAGE (Cut annoyed guilty eye test) и AUDIT (Alcohol use disorders identification test) имеется вероятность предоставления пациентом заведомо ложных данных [274]. Тем не менее, при наличии стигм хронического избыточно приема алкоголя – «гиперемического воротничка», телеангиоэктазий, контрактуры Дюпюитрена, ринофимы, увеличения околоушных желез – возможно заподозрить именно алкогольный характер поражения печени у данного больного. Заподозрить наличие у пациента НАЖБП возможно по медленно или не прогрессирующему характеру течения заболевания, при АБП врач наблюдает эпизодические моменты ухудшения состояния, (которые обычно связаны с предшествующим алкогольным эксцессом), желтуху и отклонения в анализах крови. При пальпации и проведения ультразвукового исследования в случае НАЖБП увеличение печени – умеренное, в случае АБП – как правило, значительная. Тем не менее, на данный момент отсутствуют объективные значения размеров печени, которые можно определить при помощи физикальных методов исследования и которые определяют градацию их увеличения. Определенные значения лабораторных методов исследования также могут способствовать проведению правильной дифференциальной диагностики. При проведении общего анализа крови при АБП имеет место увеличение среднего объема эритроцитов (MCV), что не выявляется при неалкогольном поражении печени. Аналогично, при исследовании содержания IgA в сыворотке крови – показатель, как правило, завышен у пациентов, принимающих алкоголь. Некоторые показатели биохимического анализа крови также имеют место в арсенале врача-терапевта, так, например, при АБП отмечается повышение активности трансаминаз более, чем в 3 раза, при НАЖБП данные показатели увеличиваются, но не так сильно – в 3 раза и менее; коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) при отсутствии цирроза печени с алкогольным характером поражения – может быть >2, в случае НАЖБП он, как правило, <1,3. В 30% случаев пациенты, злоупотребляющие алкогольными напитками, имеют в 5-10 раз повышенный уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), в то время как у пациентов с неалкогольным поражением печени данный показатель увеличивается не более чем в 2 раза [9, 31, 49, 52, 55, 84, 85, 115, 117, 138, 140, 141, 170, 274]. Остальные рутинные методы лабораторной диагностики не используются в виду отсутствия их значимости для проведения дифференциальной диагностики между данными заболевания, а показатель содержания углеводдефицитного трансферрина в крови, который обычно повышен у пациентов с АБП, редко используется в клинической практике. В случае, когда специалист подразумевает именно алкогольное поражение печени, имеется возможность использования специальных методов для оценки тяжести течения патологического процесса: индекс Мэддрея (основанный на вычислении дискриминантной функции с использованием протромбинового времени и уровня сывороточного билирубина), шкалы Глазго (бальная система оценки алкогольного гепатита с вовлечением данных о возрасте пациента, уровне лейкоцитов крови, мочевины, протромбинового времени и билирубина), модели MELD (Model for End Stage Liver Disease) (числовой шкалы для определения очередности трансплантации печени на основании МНО, креатинина, билирубина), шкалы ABIC (позволяющей выделить пациентов низкого, среднего и высокого риска летального исхода через 90 дней, с использованием таких показателей как возраст, МНО, сывороточный билирубин, сывороточный креатинин) и индекса Лилль (для распределения пациентов согласно ответу на лечение глюкокортикостероидами (ГКС), рассчитываемый по 6 переменным: возраст, альбумин, протромбиновое время или МНО, креатинин, билирубин в день начала терапии и на 7-й день).

Ультразвуковое исследование занимает определенную нишу в диагностике НАЖБП [15, 22, 23, 31-33, 52, 82, 106, 118]. Так, имеются определенные критерии для постановки данного заключения. Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация выделяют диффузное повышение эхлогенности паренхимы печени, ее неоднородную структуру, нечеткость и/или, наоборот, выраженную подчеркнутость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхосигнала. Некоторые группы авторов считают, что к данным критериям необходимо относить также увеличение эхогенности печени по сравнению с эхогенностью почек, (что не всегда является информативным у пациентов с различными нефропатиями) [47, 61, 109]. Специалисты ультразвуковой диагностики Индии, Израиля и Америки в клинической практике пользуются другими УЗ-критериями не только для постановки диагноза НАЖБП, но также и для ее градации по степеням, где 1 степени соответствуют диффузно увеличенная эхогенность печени, с видимой перипортальной и диафрагмальной эхогенностью, 2 степени – диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную эхогенность, диафрагмальная эхогенность визуализируется, 3 степень: диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную, а также диафрагмальную эхогенности [161, 273]. Несмотря на наличие определенных критериев и широкое распространение данного метода в рутинной работе медицинской организации, его результаты не могут быть выражены количественно или полуколичественно и напрямую зависят от профессионализма и объективизма врача ультразвуковой диагностики, возможностей его зрительного аппарата (спектра зрения), его психоэмоционального состояния в момент проведения исследования, ультразвукового оборудования, уровня освещения в рабочем кабинете. В случае наличия необходимости динамического наблюдения за пациентом – оптимально проведение ультразвукового исследования у одного и того же специалиста при равных условиях. При выраженном и умеренном стеатозе печени чувствительность метода 78,4-90,8%, специфичность 76,9-90,9%, при минимальном стеатозе печени эти показатели снижаются до 62,2-82,1% и 76,2-90,1%, соответственно [114, 118, 161]. При наличии у пациента цирроза печени в исходе НАЖБП возможно выявление при УЗ исследовании неровных краев органа, неоднородной структуры (с гипо- и гиперэхогенными областями), утолщение стенок портальной вены и уменьшение ее визуализации, изменение сосудистого рисунка (мелкие и средние сосуды не визуализируются), печень уменьшается в размерах. В качестве косвенных признаков цирроза печени выступают расширение селезеночной вены (>1 см) и воротной вены (>1,5 см), спленомегалия, асцит.

Некоторые линии УЗ оборудования имеют опцию построения гистограммы в В-режиме. Данная методика крайне эффективна в качестве дополнения к стандартному УЗ исследованию у пациентов с подозрением на НАЖБП. При наличии такой возможности специалист может провести полуколичественную оценку стеатоза печени с вычислением гепаторенального индекса [106] для повышения объективизации повышения эхогенности паренхимы печени по отношению к эхогенности паренхимы почек. Для анализа в В-режиме необходима одномоментная визуализация участка правой доли печени и правой почки, выделяется участок паренхимы печени без видимых сосудистых структур площадью 3,5-4 см2, и участок паренхимы правой почки меньшего размера на этой же эхограмме. УЗ оборудование автоматически предоставляет процентное выражение эхогенности с графическим построением гистограммы. Далее специалист УЗ диагностики самостоятельно проводит вычисление гепаторенального индекса, который равен отношению эхогенности паренхимы печени (%) к эхогенности паренхимы почки (%). В случае, когда данный индекс равен или превышает 1,49 у.е., можно утверждать, что у пациента в более 5% гепатоцитов имеются липодистрофия (гистологически верифицированная чувствительность – 100%, специфичность – 91%), если же гепаторенальный индекс превышает 2,23 у.е., стеатоз печени имеется более чем в 60% гепатоцитов. На данный момент метод не нашел широко распространения в медицинских организациях в связи с его низкой распространенностью и отсутствием в перечне диагностических методов исследования, входящих в ОМС. В случаях, когда в УЗ оборудовании отсутствует опция построения гистограммы, возможно его вычисление с использованием стандартизированного и программного обеспечения, которое имеется в свободном доступе в сети Интернет (https://imagej.nih.gov/ij/download.html) и при загрузке в него цифрового УЗ изображения правой доли печени и правой почки, оно автоматически проводит его анализ с вычислением гепаторенального индекса. В данном случае интерпретация результатов несколько изменяется: при изменении более 5% гепатоцитов индекс будет равен или превышать значение в 1,28 у.е. (гистологически верифицированная чувствительность – 100%, специфичность – 54%). Данный метод достаточно сложен в связи с тем, что помимо возможности экспортировать УЗ-изображение, в отделении лучевой/функциональной диагностики должен быть компьютер с данным программным обеспечением и врач должен уметь им пользоваться для получения корректных данных. На проведение исследования затрачивается дополнительное время, оно не входит в структуру ОМС и, таким образом, еще реже используется в клинической практике, чем автоматическое вычисление гепаторенального индекса на УЗ оборудовании. Методика вычисления гепаторенального индекса ограничена у пациентов, имеющих сопутствующую патологию почек, в результате которой изменяется эхогенность их паренхимы.

Следует отметить, что исследование печени в В-режиме без дополнительной оценки клинико-лабораторных данных не позволяет провести дифференциальную диагностику между АБП и НАЖБП, а также между стадиями НАЖБП: стеатозом и стеатогепатитом [82, 89, 96, 97, 106, 109, 110, 115].

Еще одним известным методом диагностики стеатоза печени является сканирование органа с использованием аппарата Fibroscan (Франция) (одобрен в странах ЕС в 2003 г., в США в 2015 г.), в режиме CAP (Controlled Attenuation Parameter), который позволяет на основании параметра затухания ультразвуковой волны, измеренного 10-кратного в одной зоне, определять степень выраженности стеатоза печени (дБ/м) [53, 74, 109, 110]. При помощи данной методики возможно выявление следующих категорий пациентов по % содержанию жира в гепатоцитах: >10%, >30%, и более >60% в большем количестве случаев, чем при использовании неинвазивных методов исследования (Фибротест, Стеатотест). (2011). При помощи данного оборудования в режиме транзиентной эластографии печени также возможно исследование пациентов с НАЖБП для выявления стадии фиброза и цирроза печени с их количественной оценкой в КПа (в соответствии со стадиями фиброза печени F0-F4 по шкале METAVIR) для построения дальнейшей тактики диагностики и лечения таких пациентов с целью профилактики осложнений, продлением жизни пациента и поддержанием ее качества. Однако, данные показатели у пациентов со стеатозом печени имеют достаточно большую погрешность в измерении по сравнению с выполненным патогистологическим исследованием микропрепаратов печени, полученных путем чрескожной биопсии в виду создания качественно отличной среды в виде жира по сравнению с фиброзом, что и затрудняет проведение эластографии [114, 118, 161, 206, 269]. Среди недостатков метода можно отметить отсутствие возможности визуализации органа в В-режиме (имеется только М- и А-режим) с последующими ограничениями: невозможность получения корректных показателей при наличии в проекции датчика сосудов, гетерогенного участка паренхимы, легочной ткани, контакта с участком ребра, и при недостаточном количестве нанесенного на кожу геля для ультразвукового исследования; Также проведение исследование затруднительно у пациентов с узкими межреберными промежутками, глубоко расположенной печенью в виду наличия ожирения, выраженной мускулатуры. В настоящее время в клиническую практику входит метод количественной УЗ стеатометрии печени с возможностью визуализации органа и с последующим определением коэффициента затухания УЗ волны в тканях в дБ/см или дБ/см/МГц. Данный метод требует более детального изучения и сравнения с результатами референтных методов исследования для оценки возможности его использования при диффузных заболеваниях печени со стеатозом печени [232, 269, 272].