Клиническая психофармакотерапия в России. Руководство для врачей

Анксиолитики – препараты снижающие тревогу и беспокойство, согласно международной (рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, далее – ВОЗ) анатомо—терапевтическо—химической классификации (далее – АТХ), относятся к группе N (препараты для лечения заболеваний нервной системы), а именно N5 (психолептики), подгруппе – N05B (анксиолитики) [1]. В группу психолептиков также входят подгруппы N05A (антипсихотические препараты) и N05C (снотворные и седативные средства).

Несколько устаревшее название анксиолитических препаратов – транквилизаторы, а еще более устаревшее – т.н. «малые транквилизаторы» («большими транквилизаторами» ранее называли антипсихотические препараты) [2—5].

В настоящее время подавляющее число анксиолитиков являются представителями группы бензодиазепинов, механизм действия которых основан на воздействии на определенный участок (сайт) одного из типов рецепторов к гамма—аминомасляной кислоте (далее – ГАМК), а именно – ГАМК—А, вследствие чего увеличивается сродство ГАМК – тормозного медиатора центральной нервной системы (далее – ЦНС), к этим рецепторам и усиливается её эффект (повышая тормозный постсинаптический потенциал), снижается возбудимость нейронов в ЦНС, а также на периферии (в клетках спинного мозга и периферических тканях), эти рецепторы иногда называют бензодиазепиновыми рецепторами [6].

Сейчас самой распространенной и назначаемой группой анксиолитиков в России и в мире являются производные бензодиазепина, (т.н. «бензодиазепиновые транквилизаторы» или «бензодиазепины») [7—9], поэтому далее речь пойдет преимущественно о них.

Краткая история анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов

Первыми достатояно мощными представителями группы (если не считать препаратов брома и валерианы) были производные барбитуровй кислоты (т.н. барбитураты), а именно – барбитал, который появился в клинической практике с 1903 года [10], с отчасти схожим с бензодиазепинами механизмом действия (в том числе модулирует ГАМК—А рецептор), затем со второй половины 50—х годов XX века появились бензодиазепины (один из первых – хлордиазепоксид, синтезированный в 1955 году, вошел в клиническую практику в 1960 году) [11], в последующем появилось большое количество бензодиазепинов, самым успешным из которых, а в последующем и «золотым стандартом» стал диазепам, вошедший в клиническую практику с 1963 года [12]. В 1950—х годах была в мире была признана проблема зависимости от барбитуратов [13]. Появление бензодиазепинов к 70—м годам XX века в значительной степени уменьшило распространение и назначение барбитуратов, практически полностью заменив их бензодиазепиновыми транквилизаторами в лечении тревоги и нарушений сна, сместив их в ту нишу, которую они занимают и по сей день (в основном являясь препаратами для наркоза и для лечения эпилепсии) [11]. В 1980—х годах участи барбитуратов подверглись бензодиазепины, была признана проблема зависимости от них [14]. С 1980—х годов в клиническую практику вошли т.н. «Z—препараты» (небензодиазепиновый агонисты бензодиазепиновых рецепторов), зопиклон с 1986 года, золпидем с 1992 года, залеплон с 1999 года, которые частично вытеснили бензодиазепины из терапии нарушений сна и прочно заняли нишу селективных снотворных препаратов [15]. В настоящее время существуют препараты с механизмом действия не связанным с воздействием на бензодиазепиновые рецепторы, такие как гидроксизин (в клинической практике с 1956 года) [16, 17], этифоксин (в клинической практике с 1960—х годов) [18], буспирон (в клинической практике с 1986 года) [19—21]. Также необходимо отметить о наличии на российском рынке таких популярных небензодиазепиновых препаратов как тетраметилтетраазабициклооктандион (в клинической практике в России с 1978 года) [29], препараты корневищ валерианы и фабомотизол (в клинической практике в России с 2005 года) [30].

Лечебные и побочные эффекты

Анксиолитики, снотворные и седативные средства (преимущественно группы бензодиазепинов) обладают четырьмя основными лечебными эффектами [22, 23]:

– снотворный;

– анксиолитический;

– противосудорожный;

– миорелаксирующий;

– седативный*;

– вегетостабилизирующий*.

* – дополнительно выделяется исследователями в России [23, 24].

Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения, наиболее часто встречающимися из которых являются: чрезмерная седация и сонливость, риск падений, нарушения памяти и концентрации внимания, синдром отмены и риск развития зависимости, нарушение архитектуры сна, головокружение, парадоксальные эффекты в виде реакций опьянения, возбуждения и агрессии [22].

Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяет спектр клинического применения препарата.

Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз анксиолитиков, снотворных и седативных средств в России (стартовые и максимальные) [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут – максимальная доза, мг\сут]):

– Алпразолам [0,25—10].

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин [0,5—10].

– Буспирон [15—60].

– Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин [20—500].

– Гидроксизин [25—100].

– Диазепам [5—60].

– Залеплон [5—10].

– Золпидем [5—10].

– Зопиклон [3,75—7,5].

– Лоразепам [1—10].

– Медазепам [10—70].

– Мелатонин [3—6].

– Нитразепам [2,5—10].

– Оксазепам [10—120].

– Тетраметилтетраазабициклооктандион [500—10000].

– Тофизопам [50—300].

– Фабомотизол [10—60].

– Хлордиазепоксид [10—100].

– Этифоксин [150—200].

Основные клинически значимые проблемы применения бензодиазепиновых транквилизаторов и тактика их профилактики и коррекции:

– риск развития зависимости при длительном (более месяца) приеме – назначение короткими курсами (2—4 недели), с перерывом (не менее 4—х недель), применение препаратов с длительным периодом полувыведения, при необходимости длительного приема рекомендован переход на прием анкисолитиков из других групп (преимущественно небензодиазепиновых), следует отметить, что чем выше период полувыведения препарата, тем ниже риск развития зависимости [22, 25];

– развитие синдрома отмены – постепенная медленная отмена, в случае отсутствия эффекта – перевод на диазепам или хлордиазепоксид (с учетом диазепамового эквивалента) и медленная отмена уже этих препаратов, с последующим возможным переходом на прием анкисолитиков из других групп (преимущественно небензодиазепиновых), в случае необходимости [22, 25];

– когнитивная токсичность – предпочтительно применение препаратов короткого действия, преимущественно как гипнотиков, на короткий срок, короткими курсами, не рекомендовано применение у пожилых людей;

– возможность использования в качестве средства суицида с целью отравления – необходимо отметить, что указанная проблема сильно преувеличена; у бензодиазепиновых транквилизаторов широкий терапевтический диапазон и летальные исходы (даже при значительной передозировке) очень редки [27], а при лечении в терапевтических дозировках и вовсе не зарегистрировано [28]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение, при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния – рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве.

В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [7—9] из группы анксиолитиков наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): тофизопам, тетраметилтетраазабициклооктандион, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, диазепам, фабомотизол.

Из снотворных и седативных препаратов наиболее популярными в клинической практике в России [7—9] являются (в порядке убывания): мелатонин и зопиклон.

Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [26] из группы анксиолитиков наиболее популярными в клинической практике являются (в порядке убывания): алпразолам, клоназепам (по АТХ отнесен к группе N03 – противоэпилептические средства, хотя фактически является бензодиазепиновым транквилизатором и обладает мощным противотревожным эффектом), лоразепам, буспирон, гидроксизин, диазепам.

Из снотворных и седативных препаратов наиболее популярным в клинической практике в США [26] является золпидем.

Классификации

Существует несколько классификаций анксиолитиков, снотворных и седативных средств.

Некоторые специалисты в области психиатрии предлагают классификацию лекарственных препаратов (в частности антипсихотиков) на основе их рецепторного механизма действия [31]. Такой подход логичен и последователен, а также отлично дополняет клинические классификации, возможно подобный подход был бы актуален и для классификации препаратов группы анксиолитиков, снотворных и седативных средств (можно выделить например агонисты бензодиазепиновых рецепторов и группу препаратов небензодиазепинового рецепторного действия), возможно в будущем исследователи предпримут попытки подобной классификации этих препаратов.

Классификация анксиолитиков, снотворных и седативных средств по механизму действия (согласно АТХ):

1) N05B Анксиолитики:

– N05BA Производные бензодиазепина – диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазепам, лоразепам, клобазам, алпразолам, тофизопам.

– N05BB Производные дифенилметана – гидроксизин.

– N05BC Карбаматы – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05BD Производные дибензо-бицикло-октадиена – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05BE Производные азаспиродеканедиона – буспирон.

– N05BX Прочие анксиолитики – этифоксин, фабомотизол.

2) N05C Снотворные и седативные средства:

– N05CA Барбитураты – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CB Барбитураты в комбинации с другими препаратами – белладонны алкалоиды+фенобарбитал+эрготамин, мяты перечной листьев масло+фенобарбитал+этилбромизовалерианат.

– N05CC Альдегиды и их производные – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CD Производные бензодиазепина – нитразепам, мидазолам.

– N05CE Производные пиперидинедиона – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CF Бензодиазепиноподобные средства – зопиклон, золпидем, залеплон.

– N05CH Агонисты мелатониновых рецепторов – мелатонин.

– 05CM Прочие снотворные и седативные препараты – корни валерианы, дексмедетомидин, доксиламин, суворексант.

– N05CX Снотворные и седативные препараты (исключая барбитураты) в комбинации с другими препаратами – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

По длительности действия (периоду полувыведения) анксиолитики, снотворные и седативные средства делят на несколько групп.

Существует несколько подходов к классификации по длительности действия. Отечественные исследователи выделяют [24] препараты короткого (до 5 часов), среднего (5—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Американские и европейские исследователи выделяют [32, 33] препараты короткого (до 6 часов), среднего (6—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Австралийские исследователи выделяют [25] препараты ультракороткого (до 6 часов), короткого (6—12 часов), среднего (12—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Необходимо отметить, что указанные классификации во многом пересекаются.

С учетом средней рекомендуемой ВОЗ продолжительности сна [34] и средней продолжительности светового дня в северном полушарии в европейской части России, наиболее подходящей для клинической практики представляется классификация исследователей из Австралии [25].

Ниже представлена классификация анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов по продолжительности действия (периоду полувыведения препарата и его активных метаболитов, в порядке возрастания) (название – период полувыведения, ч; [период полувыведения, ч активных метаболитов]):

1) Препараты ультракороткого действия (менее 6 часов):

– Мелатонин – 0,75.

– Фабомотизол – 0,82.

– Залеплон – 1.

– Золпидем – 2,4.

– Буспирон – 2—3 [4,8].

– Тетраметилтетраазабициклооктандион – 3.

– Зопиклон – 5.

2) Препараты короткого действия (от 6 до 12 часов):

– Тофизопам – 6—8.

– Оксазепам – 5—15.

3) Среднего действия (от 12 до 24 часов):

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – 6—18.

– Этифоксин – 6 [20].

– Гидроксизин – 7—20.

– Лоразепам – 10—20.

– Алпразолам* – 11—16.

4) Длительного действия (свыше 24 часов):

– Хлордиазепоксид – 5—30 [100].

– Нитразепам – 16—48.

– Клоназепам – 20—60.

– Диазепам – 20—70 [100].

– Медазепам – 20—176.

– Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин – 86,7.

* – обладает тимоаналептическим, некоторым стимулирующим действием [24], имеет больший потенциал для развития зависимости [24, 25], чем другие препараты из группы бензодиазепинов, хорошо показал себя при купировании панических атак [35, 36].

Преимущества, недостатки и оптимальная тактика применения анксиолитиков, снотворных и седативных средств:

– препараты ультракороткого действия (менее 6 часов) – практически не влияют на фазовую структуру сна, не вызывают дневной сонливости, не куммулируют в организме, плохо подходят для собственно лечения тревоги, используются в качестве снотворных препаратов (для лечения нарушений сна), возможен эпизодический прием («по требованию»), возможно применение у пожилых;

– препараты короткого действия (от 6 до 12 часов) – не куммулируют в организме, сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, хорошо влияют на терапию тревоги, вероятна дневная сонливость, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после отмены, используются в качестве снотворных препаратов (для лечения нарушений сна), но менее предпочтительны, чем ультракороткие (выше вероятность дневной сонливости), оказывают действие на тревогу, возможен как эпизодический прием («по требованию»), так и курсовое лечение;

– препараты среднего действия (от 12 до 24 часов) – не куммулируют в организме, сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, хорошо влияют на терапию тревоги, еще более (чем для препаратов короткого действия) вероятна дневная сонливость, возможно применение у пожилых (но не оптимально), возможно возобновление бессонницы после отмены (чаще чем для препаратов длительного действия), менее предпочтительны для лечения нарушений сна (чем препараты короткого действия), большей степени помимо нарушений сна купируют тревогу, предпочтительно курсовое лечение тревоги;

– препараты длительного действия (свыше 24 часов) – сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, очень хорошо влияют на терапию тревоги, менее выражен синдром отмены и синдром «рикошета» (при эпилепсии), возможна куммуляция в организме (особенно у лиц пожилого возраста, лиц с тяжелыми нарушениями функций печени), часто дневная сонливость, не рекомендованы у пожилых, отмена препаратов должна быть постепенной (в большинстве случаях до 1,5 месяцев, реже – более) [25], не рекомендуются при лечении бессонницы, очень хорошо купируют тревогу, предпочтительно курсовое лечение, применяются при отмене бензодиазепинов (при синдроме зависимости или для профилактики «синдрома отмены»), в составе комплексной терапии при эписиндроме.

Помимо классификации по продолжительности действия, важное клиническое значение имеет сила действия препарата, в связи с чем в клиническую практику с 1985 года было введено понятие т. н. «диазепамового эквивалента» [39] (аналогично «хлорпромазиновому эквиваленту») [37, 38]. Диазепамовый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 10 мг диазепама по терапевтическому эффекту [37], ниже представлена классификация анксиолитиков, снотворных и седативных средств по силе действия (по диазепамовому эквиваленту, в порядке убывания силы) (название – доза препарата в мг, соответствующая 10 мг диазепама):

– Клоназепам – 0,5.

– Алпразолам – 0,5.

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – 1—2.

– Лоразепам – 1—2.

– Диазепам – 10.

– Медазепам – 10.

– Нитразепам – 10.

– Зопиклон – 15.

– Залеплон – 20.

– Золпидем – 20.

– Оксазепам – 20.

– Хлордиазепоксид – 25.

– Тофизопам – 15—250.

Небензодиазепиновые транквилизаторы

В настоящее время в России в клинической практике психиатрии выделяют три основных небензодиазепиновых транквилизатора, это гидроксизин, этифоксин, буспирон, иногда в эту группу условно относят и тофизопам, хотя он и является производным бензодиазепина, на по заявленным свойствам его относят к т.н. «атипичным бензодиазепиинам». Приеимуществами этих препаратов в том, что они лишены основных побочных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов, таких как дневная сонливость (за исключением гидроксизина), риски развития зависимости и синдрома отмены, когнитивная токсичность, но вместе с тем они обладают и намного более слабым анксиолитическим эффектом, в связи с чем их нередко применяют при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов, при невозможности применения бензодиазепинов (при индивидуальной непереносимости, рисках развития синдрома зависимости или синдрома отмены), при необходимости управления автотранспортом во время приема терапии (за исключением гидроксизина), у пожилых пациентов (т.к. они не подавляют когнитивные процессы, память и внимание, не вызывают роста толерантности, синдрома отмены, синдрома зависимости не обладают седативным и расслабляющим действием, подавляют страх и тревогу).

Хотелось бы отметить, что помимо вышеперечисленных лекарственных средств, к небензодиазепиновым препаратам относят также тетраметилтетраазабициклооктандион, мелатонин, фабомотизол, препараты корневищ валерианы, однако в научных исследованиях по заявленным производителями в инструкциях показаниям, эффективность этих лекарств не подтверждена (либо имеются исследования низкого качества об их эффективности, либо существуют достоверные данные о неэффективности) [40—45], а учитывая, что последние два препарата широко продаются в аптечных сетях России и являются безрецептурными, то их можно их условно отнести к препаратам т.н. «доклинического» этапа (чаще всего пациенты самостоятельно принимают их до момента обращения за медицинской помощью, т.е. используют в самолечении). Такие препараты как бромизовал, бромиды и пр. в книге не рассматриваются, поскольку имеют очень ограниченное применение в России и отсутствие качественных исследований подтверждающих их клиническую эффективность.

Тактика применения

С учетом официально зарегистрированных инструкций по применению лекарственных препаратов, в настоящее время в России существует несколько основных сложившихся тактик применения анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов в клинической практике психиатрии.

1) амбулаторные тактика:

а) лечение тревоги в составе комплексной терапии – анксиолитик назначается короткими курсами (обычно до 2—х, максимум 3—х недель с перерывом между курсами не менее месяца), в малых или средних дозах в комплексе с лечением сопутствующей психиатрической или соматической патологии;

а) прикрытие антидепрессанта (т.н. «тактика бензодиазепинового моста») – анксиолитик назначается коротким курсом (обычно до 2—х, максимум 3—х недель, в малых или средних дозах) на период развертывания действия антидепрессанта, с целью быстрого купирования тревоги, а также купирования возможных нежелательных явлений начального этапа терапии антидепрессантами;

б) лечение нарушений сна – анксиолитик или снотворный и седативный препарат назначается коротким курсом (обычно до максимум 2—х недель) в малых или средних дозировках однократно перед сном, с последующим переходом на эпизодический прием, на фоне комплексной терапии нарушений сна (медикаментозное и психотерапевтическое лечение коморбидной психиатрической патологии, медикаментозное лечение соматической патологии);

в) лечение панических атак (анксиолитик назначается на эпизодический прием в малых или средних дозах с целью купирования панических атак, в дополнение к основной терапии);

г) коррекция тревоги, нарушений сна, нейролептических осложнений, для улучшения комплайенса (приверженности к терапии) у больных получающих антипсихотическую терапию – анксиолитик назначается в малых или средних дозах, короткими курсами до месяца с последующей отменой в периоды подбора антипсихотической терапии и в периоды обострения при увеличении дозировок антипсихотических препаратов.

2) стационарная тактика:

а) быстрое купирование психомоторного возбуждения, ажитации, выраженной тревоги (анксиолитик назначается чаще в инъекционной форме в средних или выше среднего дозах коротким курсом до 1—й, максимум 2—х недель в дополнение к основной терапии, как правило антипсихотиками или антидепрессантами до развертывания их основного эффекта и для его потенциирования); в основном применяются 2 препарата доступных для парентерально введения – бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и диазепам.

Из всех существующих анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов в России (по данным Государственного реестра лекарственных средств) [7, 47] зарегистрировано не менее 13 наименований анксиолитиков и не менее 10 наименований снотворных и седативных препаратов, не считая препаратов, которые по классификации заявлены как препараты из других групп (например клоназепам).