Клиническая психофармакотерапия в России. Руководство для врачей

Антидепрессанты (далее – АД) – препараты применяемые, прежде всего в лечении депрессивных расстройств, а также других нарушений связанных с обменом нейромедиаторов в синаптической щели между нейронами (расстройства тревожного спектра, синдром навязчивости, болевой синдром, некоторые виды зависимости и пр.), согласно международной (рекомендованной ВОЗ) АТХ классификации, они относятся к группе «N» (препараты для лечения заболеваний нервной системы), а именно N6 (психоаналептики), подгруппе – N06A (антидепрессанты) [1]. В группу психоаналептиков также входят подгруппы N06B (психостимуляторы и ноотропные препараты), N06C (комбинации психолептиков и психоаналептиков) и N06D (препараты для лечения деменции).

Непродолжительное время, некоторыми авторами использовалось название «тимоаналептики», пока не установилось привычное название [48].

В настоящее время механизм действия АД, в основном связывают с повышением концентрации нейромедиаторов в синаптической щели [49, 50] (преимущественно серотонина, дофамина и норадреналина), а также влиянием на другие факторы (изменение чувствительности и количества рецепторов к нейромедиаторам в синаптической щели, синаптогенез в результате секреции факторов роста нервных клеток, влияние на NDMA-рецепторы, опиоидные рецепторы и пр.) [51—54].

Краткая история антидепрессантов

До открытия антидепрессантов (в 1950-е годы), в клинической практике для лечения депрессии и коморбидных ей состояний применялись опиаты и амфетамины, использование которых было полностью прекращено, в связи с развитием выраженных побочных эффектов и зависимости [55, 56].

Первые АД были открыты в 1950-х годах, в процессе синтеза противотуберкулезных и антигистаминных препаратов [57, 58], ими стали ипрониазид (в клинической практике с 1957 года) и имипрамин (с 1958 года), которые обладали мощным антидепрессивным действием, однако в настоящее время их применение сошло на нет из-за неприемлемого профиля побочных эффектов.

В последующем в клиническую практику были введены (и остаются там по сей день) такие известные и распространенные трициклические АД как амитриптилин (с 1961 года) и кломипрамин (с 1966 года), достаточно мощные и с выраженными побочными эффектами препараты, которые длительное время занимали нишу «золотого стандарта» терапии депрессий в России, в настоящее время объем их назначений снизился, однако применение их всё-же до сих пор достаточно распространено в России, в частности, по причине эффективности в терапии тяжелых депрессий (особенно в условиях стационара), распространенности, цены, а также наличия инъекционных форм для внутривенного и внутримышечного введения.

Советская фармакология дала два широко известных на территории бывшего СССР антидепрессанта: пипофезин (трициклический антидепрессант, с 1970 года), пирлиндол (селективный ингибитор МАО-А, с 1975 года).

Родоначальником нового класса антидепрессантов, влияющих преимущественно на серотонин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, далее – СИОЗС) стал флуоксетин (с 1987 года), вслед за которым появились его «одногруппники»: сертралин (с 1991 года), пароксетин (с 1992 года), флувоксамин (с 1994 года), циталопрам (с 1998 года) и его S-энантиомер – эсциталопрам (с 2002 года), препараты этого класса в настоящее время являются самыми распространенными и назначаемыми при депрессиях и коморбидных им расстройствах [8, 9, 26, 85].

Практически одновременно с СИОЗС в клиническую практику вошли препараты других классов: венлафаксин (СИОЗСН*, с 1993 года), митразапин (НаССА*, с 1996 года), милнаципран (СИОЗСН*, с 1998 года), дулоксетин (СИОЗСН*, с 2004 года), агомелатин (мелатонинергический АД, с 2009 года), вортиоксетин (серотониновый модулятор-стимулятор, с 2013 года).

* – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;

** – норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.

Лечебные и побочные эффекты

Механизм и спектр действия АД связан с их влиянием на концентрацию моноаминов в синаптической щели и реципторной активностью (влияние на серотониновые, норадреналиновые, адреналиновые, дофаминовые, мускариновые, гистаминовые, мелатониновые и другие рецепторы), а также влиянием на некоторые другие факторы [51— 54] и проявляется, в настоящее время пятью основными эффектами [59]:

Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения терапии, которые обусловлены основным механизмом действия препаратов, а именно – преимущественно увеличением концентрации моноаминов в синаптической щели и в периферических тканях, влиянием на различные рецепторы, наиболее часто встречающимися из которых являются: суицидальный риск, риск развития серотонинового синдрома, синдром отмены, СИОЗС-индуцированный синдром апатии, риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках биполярного аффективного расстройства, далее – БАР), сексуальные нарушения, инициальная тревога (в начале терапии).

Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяют спектр клинического применения препарата.

Необходимо отметить, что АД не являются стимуляторами, т. е. не могут повышать настроение у здоровых лиц [60].

Также для всех АД характерен т. н. эффект «пороговой дозы» (ниже которой достаточного терапевтического действия не развивается) [61].

Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз АД в России [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут – максимальная доза, мг\сут]):

– Имипрамин [25—300].

– Кломипрамин [25—250].

– Амитриптилин [25—300].

– Мапротилин [25—225].

– Флуоксетин [20—80].

– Циталопрам [20—60].

– Пароксетин [20—60].

– Сертралин [50—200].

– Флувоксамин [50—300].

– Эсциталопрам [5—20].

– Миансерин [30—120].

– Тразодон [50—600].

– Миртазапин [15—45].

– Тианептин [12,5—37,5].

– Венлафаксин [75—375].

– Вортиоксетин [5—20].

– Милнаципран [50—200].

– Дулоксетин [40—120].

– Агомелатин [25—50].

Основные клинически значимые проблемы применения антидепрессантов и тактика их профилактики и коррекции представлены ниже:

– суицидальный риск – информация о проблеме проблема достаточно противоречива (есть сведения, как подтверждающие [62—67], так и опровергающие [62, 69—71] эту точку зрения), в настоящее время вопрос активно изучается [62, 68]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение; при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием в начале терапии (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния – рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве и предупреждение родных и близких о необходимости контроля приема препаратов и состояния пациента;

– риск развития серотонинового синдрома – ограничение комбинированной терапии серотонинэргическими приепаратами, контроль диеты (ограничение триптофансодержащих продуктов), тщательное наблюдение при включении в схему терапии новых лекарств и внимательный учет фармаковзаимодействий (при приеме пациентом других препаратов), соблюдение промежутка без терапии при смене препарата (согласно инструкции), контроль за состоянием соматического здоровья;

– синдром отмены – постепенная медленная отмена, в случае отсутствия эффекта – перевод на препарат аналогичной группы (желательно с учетом эквивалента) с более длительным периодом полувыведения (чаще всего – флуоксетин) и медленная отмена уже этого препарата [72, 73];

– СИОЗС-индуцированный синдром апатии – снижение дозировки или отмена препарата (если это возможно), перевод на антидепрессант другой группы [74—76];

– риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках БАР) – тщательный сбор анамнестических сведений (с диагностической целью) для оценки указанного риска [77], обязательное добавление в схему терапии адекватных дозировок нормотимиков [78, 79], по данным исследований меньший риск вызывают препараты группы СИОЗС [61, 78];

– сексуальные нарушения – снижение дозировки или отмена препаратов (если это возможно) [80], перевод на антидепрессант другой группы в меньшей степени влияющий на сексуальные нарушения (моклобемид, тразодон, миртазапин, агомелатин, амитриптиллин, кломипрамин) [80—83], аугментация (при наличии показаний, арипипразолом, оланзапином, ламотриджином и др.) [80];

– инициальная тревога (в начале терапии АД) – начало терапии с инициальных доз препаратов и их титрование в течении 1—4-х недель (25—50% нормальной стартовой дозы), тактика «бензодиазепинового моста» – назначение анксиолитика (чаще бензодиазепинового транквилизатора) коротким курсом (обычно до 2—х, максимум 3—х недель, в малых или средних дозах) на период развертывания действия АД [84].

В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [7—9] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в порядке убывания): пароксетин, сертралин, эсциталопрам, флувоксамин, тразодон, венлафаксин.

Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [26] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): сертралин, циталопрам, тразодон, эсциталопрам, бупропион (в России не зарегистрирован), флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, пароксетин.

Классификации

Существует несколько классификаций антидепрессантов, которые представлены ниже.

Классификация по механизму действия (согласно АТХ) [1] (из разрешенных в настоящее время в России) представлена ниже:

– N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин).

– N06AB Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсциталопрам).

– N06AF Неселективные ингибиторы моноаминооксидазы (в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет).

– N06AG Ингибиторы моноаминооксидазы типа А (моклобемид).

– N06AX Прочие антидепрессанты (миансерин, тразодон, миртазапин, тианептин, венлафаксин, меланципран, дулоксетин, агомелатин, зверобоя трава, вортиоксетин, пирлиндол (Россия), пипофезин (Россия)).

В России наиболее распространена классификация АД по неспецифической активности (особенностям клинического эффекта) [85, 86], которая представлена ниже:

– седатики (амитриптилин, миансерин, пипофезин, флувоксамин, тразодон, миртазапин);

– стимуляторы (имипрамин, флуоксетин, милнаципран);

– сбалансированого действия (мапротилин, сертралин, пароксетин, пирлиндол, кломипрамин, венлафаксин, циталопрам, тианептин).

Ниже представлена менее распространенная отечественная классификация АД по наличию побочных эффектов и особенностям переносимости [87]:

– АД первого ряда (все СИОЗС и СИОЗСН, пирлиндол, моклобемид, миансерин, тианептин, пипофезин, миртазапин) – препараты с относительно хорошей переносимостью, могут широко применяться (и применяются) в психиатрической и общесоматической сети.

– АД второго ряда (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин) – препараты с рядом значительных побочных эффектов, ограничивающих возможности их применения.

Классификация по химическому строению, относительно химической структуры, в основе которой находиться одно или несколько углеродных колец:

– моноциклические (венлафаксин, милнаципран, флувоксамин, флуоксетин);

– бициклические (тразодон, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам);

– трициклические (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, пипофезин, тианептин);

– тетрациклические (миансерин, миртазапин, пирлиндол).

Предыдущие представленные классификации во многом эклектичны, имеют хождение в клинической практике, однако наиболее методологически проработанной является классификация по механизму действия [85]:

1) блокаторы пресинаптического захвата моноаминов («ингибиторы мембранного насоса»):

– преимущественно норадреналина (мапротилин);

– преимущественно серотонина (пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, сертралин, флуоксетин, тразодон);

– смешанного типа (норадреналина и серотонина) (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин);

– преимущественно дофамина*;

2) блокаторы путей метаболического разрушения моноамииов («ингибиторы МАО»):

– неизбирательные ИМАО необратимого действия*;

– избирательные ИМАО типа А обратимого действия (пирлиндол, моклобемид);

– неизбирательные ИМАО (типа А и В) обратимого действия*;

3) прямые стимуляторы рецепторов постсинаптической мембраны:

– стимуляторы норадренергических рецепторов*;

– стимуляторы серотонинергических рецепторов*;

– блокаторы серотонииовых рецепторов (миансерин, миртазапин (также блокируют пресинаптические НА-рецепторы), тразодон, пипофезин, тианептин (также облегчает реаптейк серотонина)).

* – в настоящее время не имеется зарегистрированных в России предстваителей данной группы препаратов.

Некоторые специалисты в области психиатрии предлагают классификацию лекарственных препаратов (в частности антипсихотических) на основе их рецепторного механизма действия [31]. Такой подход логичен и последователен, а также отлично дополняет клинические классификации, возможно подобный подход был бы актуален и для классификации атидепрессантов – по механизму действия на те или иные рецепторы (как прямому, так и опосредованному – например через обратный захват или ингибирование ферментов), возможно в будущем исследователи предпримут попытки подобной классификации этих препаратов.

Классификация АД по продолжительности действия (периоду полувыведения препарата и его активных метаболитов) [47] (название – период полувыведения, ч; [период полувыведения, ч активных метаболитов]) представлена ниже*:

– Имипрамин – 9—28 [21—23];

– Кломипрамин —12—36 [36];

– Амитриптилин – 9—46 [18—95];

– Мапротилин – 43—45;

– Флуоксетин – 4—6 сут [4—16 сут];

– Циталопрам – 1,5 сут;

– Пароксетин – 16—24;

– Сертралин – 22—36 [62—104];

– Флувоксамин – 13—15 однократный прием (17—22 – многократный);

– Эсциталопрам – 30;

– Миансерин – 21—61;

– Тразодон – 3—9;

– Миртазапин – 20—40 (редко до 65);

– Тианептин – 2,5;

– Венлафаксин – 5 [11];

– Милнаципран – 8;

– Дулоксетин – 12;

– Агомелатин – 1—2;

– Зверобоя трава (гиперицин) – 10—37;

– Вортиоксетин – 66;

– Пирлиндол – 12;

– Пипофезин – 4,3.

* – данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции.

Помимо классификации по продолжительности действия, важное клиническое значение имеет сила действия препарата, в связи с чем, по аналогии с т. н. «диазепамовым эквивалентом» [38, 39], «хлорпромазиновом эквивалентом» [37], предпринимались попытки ввести подобные эквиваленты для антидепрессантов [88—90], хотя это и менее распространенная практика (особенно в России). Таким образом, условно выделяют: имипраминовый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 100 мг имипрамина по терапевтическому эффекту [88], амитриптилиновый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 150 мг амитриптилина по терапевтическому эффекту [90], флуоксетиновый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 20 мг флуоксетина по терапевтическому эффекту [89].