История иммунной системы

© 2022 by Bastei Lübbe AG, Köln

© Перевод, оформление, издание на русском языке. ООО «Попурри», 2023

Пролог

Книга естественной истории

Величайшие памятники литературы человечества – Библия, Коран или полное собрание трудов Чарльза Дарвина о возникновении видов и происхождении человека – насчитывают примерно по тысяче страниц.

Представим себе, что перед нами лежит книга такого же объема, охватывающая все 4,6 миллиарда лет естественной истории Земли. Первые 240 страниц в ней занимает описание безжизненной планеты, где на протяжении огромного промежутка времени появляются океаны, горы и в конце концов формируется стабильный климат из атмосферного хаоса.

Перевернув очередную страницу, мы обнаруживаем в нашем тысячестраничном повествовании на странице 241 первых живых действующих лиц. Это самые ранние бактерии, или архебактерии. В современной биологии их называют археями. С них 3,5 миллиарда лет назад началась естественная история иммунной системы, так как они должны были научиться противостоять вредным воздействиям окружающей среды и развивать в себе необходимые защитные механизмы.

Первые наземные растения, представленные мхами, появляются в нашей истории на странице 890. Вскоре после этого первая рыба, жившая в глубинах морей, открывает на странице 900 главу антител и, будучи родоначальником адаптивной иммунной системы, становится эпохальным героем нашего естественноисторического повествования.

На странице 950 распускается первое цветковое растение, появившееся примерно 200 миллионов лет назад. Здесь же начинается рассказ о приключениях динозавров, который внезапно обрывается на странице 985 под грохот извергающихся вулканов и падающих метеоритов.

Но перед этим на странице 967 расправляет свои крылья первоптица, которая поднялась в воздух, сумела избежать катастрофы и открыла будущее для своей многочисленной пернатой родни. Если бы она не родилась из праха динозавров, то сегодня мы бы не видели в небе птиц, а B-клетки иммунной системы назывались бы по-другому. Ведь они были впервые обнаружены именно в организме птиц – в органе, который называется на латыни bursa Fabricii (Фабрициева сумка).

На странице 934 мы встречаемся с существами, которые очень похожи на млекопитающих. Уже в скором времени им предстоит жить вместе с динозаврами. Через двадцать страниц на сцену выходят первые настоящие млекопитающие, появившиеся на Земле примерно 200 миллионов лет назад. Самый древний представитель этого класса, известный нам по ископаемым останкам, походил на сегодняшних сумчатых животных. Он появляется на странице 967 нашей тысячестраничной книги, где описывается также полет первой птицы.

На странице 985 мы знакомимся с первыми приматами, бродящими по нетронутым лесам. За две страницы до окончания книги – на странице 998 – появляются наконец человекообразные обезьяны, которые передвигаются по джунглям, время от времени вставая на задние ноги. В последнем абзаце на странице 1000 мы встречаемся взглядом с первым представителем нашего рода – Homo erectus.

И лишь в последних строчках рассказывается о появившемся в Африке 300 тысяч лет назад Homo sapiens, который 250 тысяч лет назад добрался до Южной Европы. В самом последнем предложении повествования, насчитывающего тысячу страниц, он открывает книгу, которую вы сейчас держите в руках, и приступает к чтению.

Но хотя мы появляемся в книге естественной истории лишь в самом конце, к этому конечному результату привело все, что происходило до него на протяжении более чем 999 страниц. Мы – порождение не только культуры, но и природы. И все, что сделало из нас людей, в том числе и иммунная система, стало результатом развития нашей планеты на протяжении миллионов лет. Мы являемся частью сообщества млекопитающих, и поэтому наши защитные функции весьма схожи. Но, как мы увидим, у нас есть общие черты и с такими живыми существами, как медузы или оболочники, которые располагаются на древе жизни далеко от нас. Добро пожаловать в увлекательную естественную историю иммунной системы, в которой вас ждет немало удивительного!

Введение

Поиски иммунобиологических следов

Об иммунной системе написано уже множество книг. В большинстве из них даются ответы на вопрос «как?», например: как образуются антитела против вирусов, бактерий и других патогенов; как наши защитные механизмы обнаруживают возбудителей болезней или потенциальные раковые клетки и удаляют их из тела; как взаимодействуют иммунная и нервная системы; как психика влияет на иммунные функции и наоборот; как микробиом (микрофлора) кишечника воздействует на наше здоровье?

Эти понятия знакомы многим. Я не собираюсь утверждать, что речь идет о каких-то банальных вещах, с которыми без труда можно разобраться. Подобные классические вопросы, а также ответы на них жизненно необходимы для изучения болезней и состояния организма и требуют глубоких знаний, а также специальных научных методов исследования и экспериментов.

Вопросы, начинающиеся с «как», я считаю простыми лишь в сравнении с теми, в которых есть слово «почему», ибо последние затрагивают самые сложные проблемы иммунологии. Они подводят нас к всеобъемлющему и глубокому пониманию иммунного комплекса. Вот вам на пробу несколько примеров таких вопросов. Почему у нас развилась способность вырабатывать антитела против вирусов или бактерий? Почему наша иммунная система в состоянии выявлять и уничтожать возбудителей болезней? Почему необходимо взаимодействие иммунной и нервной систем? Почему психические процессы влияют на иммунные функции и наоборот? Почему микробиом кишечника играет такую важную роль в защите от инфекционных заболеваний и сохранении здоровья всего организма?

Задавая вопрос, который начинается со слова «почему», мы хотим докопаться до сути. В биологии это означает, что придется обратиться к эволюции. Ни на один вопрос «почему?», касающийся иммунологии, невозможно ответить, не поняв, из-за чего в течение всей естественной истории жизни возникала необходимость в развитии и приспособлении и как на этой основе появлялись эволюционные новшества, которые сохраняются поныне и обнаруживаются в самых различных классах, семействах и видах живых существ. Чтобы прояснить многочисленные «почему» в области иммунологии, нам придется вернуться в давно прошедшие эпохи.

В каждом таком вопросе скрывается ряд дополнительных вопросов. За счет чего на протяжении естественной истории происходили процессы адаптации и совершались эволюционные «открытия», ставшие вехами и прорывами на пути развития иммунных систем различных форм жизни? Как впервые в истории жизни появились антитела? Какие формы жизни стали первопроходцами всех аспектов, из которых сегодня складывается иммунная система человека? Как естественно-историческое прошлое защитных систем сказывается на наших взаимоотношениях с окружающим миром, естественной средой обитания и всем биоразнообразием, с которым нас объединяет общее эволюционное прошлое? Мы можем приблизиться к пониманию этих сложных и многослойных проблем иммунологии, подходя к ним с исторических позиций.

В последующих главах речь пойдет о самом главном «почему?» в иммунной системе. Говоря о естественно-историческом развитии иммунной системы, мы не можем ограничиваться только человеческим иммунитетом и вынуждены обращать внимание на другие организмы, начиная от одноклеточных и заканчивая высокоразвитыми животными. Рассматривая историю разнообразных форм жизни, мы сумеем глубже понять, как устроены наши собственные защитные механизмы, так как наш вид является продолжением эволюционного развития других родов и видов.

Происхождение нашей иммунной системы можно проследить вплоть до древнейших одноклеточных, которые были предками всех живых существ. Даже у бактерий, многие из которых могут играть в человеческом организме роль патогенов, часто имеется достаточно простая иммунная система. Микроскопические одноклеточные типа амеб, свободно плавающие в толще воды или образующие колонии, эффективно защищаются от внешних воздействий. Например, они образуют микроскопические сети, чтобы погибали бактерии и вирусы. Те же самые стратегии используют в борьбе против возбудителей болезней и наши иммунные клетки, в частности клетки-убийцы – так называемые естественные киллеры.

Амебы способны обволакивать и переваривать бактериальных возбудителей точно так же, как это делают фагоциты врожденной иммунной системы человека и многих животных. Таким образом, с точки зрения эволюции амебы являются предками наших фагоцитов, но при этом и сами порой становятся возбудителями болезней, способных довести человека до смерти. Они могут вызывать воспаление мозга и мозговых оболочек (так называемый амебный энцефалит). Инфекция желудочно-кишечного тракта – амебная дизентерия – также имеет своей причиной эту древнейшую одноклеточную форму жизни.

Эта книга посвящена не только естественной истории иммунной системы как таковой, но и ее эволюционным взаимосвязям с другими организмами – возбудителями болезней, паразитами и симбионтами. Последняя группа – симбионты – играла на протяжении всей истории иммунной системы важную роль. Кораллы, медузы, пресноводные полипы и морские анемоны, относящиеся к типу стрекающих, уже 500 миллионов лет назад включили в состав своих организмов одноклеточные водоросли и «культивируют» их в интересах собственного здоровья. Эти водоросли поселились в их пищеварительной полости, которая представляет собой простейшую древнюю форму желудочно-кишечного тракта, и участвуют в переваривании и переработке пищи, а также выполняют некоторые другие важные функции поддержания здоровья. Традиция симбиоза наблюдается и в микробиоме нашего кишечника, где микроорганизмы выполняют важную функцию в рамках иммунной системы. Они являются неотъемлемой составной частью нашего защитного механизма. В настоящее время исследователи наряду с бактериями изучают и многие виды вирусов в качестве важных эволюционных симбионтов, которые необходимы нам для хорошего самочувствия. В этой связи появилось даже такое понятие, как «виробиом», или «виром». Родоначальниками этой эволюционной традиции также стали миллионы лет назад самые примитивные формы жизни.

Взаимосвязь между нервной и иммунной системами наблюдается не только у людей, но и у многих других форм жизни, и ее истоки можно проследить до уже упомянутых стрекающих. Они являются родоначальниками нервной системы. Это древнейшие многоклеточные формы жизни, у которых впервые появилась простейшая нервная сеть. Даже этим древним формам жизни было свойственно взаимодействие нервной и иммунной систем. Такое направление науки, как психонейроиммунология, изучает именно влияние нервной системы и психики на иммунитет и наоборот. Этот биологический феномен зародился более 500 миллионов лет назад с появлением на арене стрекающих.

Таким образом, стрекающие являются родоначальниками врожденного иммунитета. Этот вид иммунитета передается по наследству и основывается на проверенном в ходе эволюции действии защитных клеток и иммунных белков (иммунопротеинов). Он пока обходится без антител и других приобретенных иммунных функций. Этот жизненно важный вид иммунитета, появившийся более 500 миллионов лет назад, имеется у людей и других млекопитающих, а также у всех представителей животного мира, включая даже насекомых. Изучение важных функций врожденного иммунитета у дрозофил и рыб данио рерио привело к прорывным открытиям в области медицины человека, в частности к пониманию механизмов распознавания и уничтожения болезнетворных бактерий клетками иммунной системы. Этот процесс называют фагоцитозом.

Еще более древние функции врожденного иммунитета человека можно обнаружить даже в растениях. К ним относится, в частности, программируемая смерть клеток. Это своего рода клеточный очистительный процесс, в ходе которого состарившиеся клетки, плохо выполняющие свои функции и повышающие угрозу возникновения рака, отмирают «по собственной инициативе», уступая место новым. Вирусы также были впервые обнаружены в растениях. Иммунопротеины, которые распознают возбудителей болезни и запускают иммунную реакцию, хорошо изучены в растительных формах жизни. Это имеет большое значение для процессов, которые выполняют схожие функции постоянной защиты здоровья в человеческом организме.

Если говорить об инфекционных заболеваниях, то мы часто недооцениваем роль врожденного иммунитета, который уже при первом контакте с возбудителем болезни выстраивает защитный барьер. Однако именно врожденный иммунитет играет решающую роль в предотвращении инфекций или, по крайней мере, в облегчении течения болезней. Ему также принадлежит центральная роль в защите от рака. Чем глубже мы погружаемся в долгую историю врожденного иммунитета, тем яснее становится, почему наши иммунные функции и здоровье в целом в значительной степени зависят от экологии и условий жизни, в том числе от психического и неврологического состояния, питания и других факторов.

Но и приобретенный, или адаптивный, иммунитет со своими антителами и Т-клетками, обладающими иммунной памятью, также отличается достаточно длительной историей развития. По всей видимости, она началась примерно 400 миллионов лет назад в организме древней рыбы с мощными челюстями. До сих пор формы жизни, которые ведут свое происхождение от нее, обладают способностью вырабатывать специфические антитела при контакте с возбудителями болезни. Эта способность свойственна всем позвоночным животным, за исключением семейств миксиновых и миногообразных. «Изобретение» врожденного иммунитета считается аналогом «Большого взрыва» в иммунологии. Но не следует впадать в заблуждение, думая, что формы жизни, которые могут полагаться только на врожденный иммунитет, неспособны к развитию этого качества. Даже иммунная система бактерий обладает простейшими адаптационными способностями, что может считаться ранней предшествующей формой приобретенного иммунного ответа, хотя и без образования антител.

Предмет нашего рассмотрения составит не только история развития защитных функций человека, но и иммунные системы в дикой природе. При этом и сам человек будет рассматриваться как часть природы, то есть как все остальные живые существа во взаимосвязи со своей естественной средой обитания. Так, например, влажная кожа амфибий, в которой живут многочисленные микроскопические симбионты, представляет собой одну из самых интересных иммунологических моделей, демонстрирующих связь между окружающей средой и защитными функциями. Эти существа, обитающие на границе воды и суши, учат нас тому, что и мы вместе с нашими симбионтами и собственным микробиомом являемся отдельными экосистемами, встраиваемыми в комплексные экологические структуры.

В ходе поисков ответов на главные вопросы в области иммунологии, начинающиеся с «почему», становится понятно, что развитие иммунной системы на протяжении сотен миллионов лет было тесно связано с условиями окружающей среды. По сути, иммунная система представляет собой комплексную систему распознавания «свой – чужой», которая впускает «друзей», что можно продемонстрировать на примере заселения здорового человеческого организма полезной микрофлорой, и атакует «врагов» в виде самых различных вредных факторов из нашего окружения.

Одновременно различные вещества, раздражители и микробные симбионты из внешних экосистем оказывают поддержку нашим иммунным функциям. Я могу привести многочисленные примеры, прошедшие хорошую научную проверку: возле водопада и на морском побережье в воздухе содержатся электроаэрозоли. Это частицы воздуха, которые в результате трения о частицы падающей воды или прибоя приобретают отрицательный электрический заряд и связываются с мельчайшими капельками влаги. Эти особые аэрозоли поддерживают функции мерцательного эпителия и тем самым укрепляют иммунитет слизистых оболочек дыхательных путей, ставя преграду на пути возбудителей болезней, проникающих внутрь организма вместе с воздухом.

Микробы из почвы тренируют иммунную систему и улучшают состав нашего микробиома, благодаря чему снижается восприимчивость организма к инфекциям. Вторичные растительные вещества из лесов и других мест произрастания растительности способствуют укреплению клеточной иммунной системы, которая относится к врожденному иммунитету, борющемуся как с поступающими извне возбудителями, так и с потенциальными раковыми клетками. Эти взаимосвязи между окружающей средой и иммунной системой изучает экоиммунология – моя сфера деятельности, которой я в настоящее время уделяю основное внимание, учась в докторантуре Института биологии при университете города Граца по специальности «Экология и эволюционная биология».

Давайте начнем с первого шага. Я приглашаю вас отправиться в далекое прошлое, к истокам жизни, чтобы проследить за развитием иммунной системы и проанализировать свойства наших собственных чрезвычайно сложных защитных механизмов. По ходу чтения книги мы будем искать ответы на вопросы, касающиеся нашей иммунной системы, попытаемся сформулировать в понятном виде решение самой сложной проблемы иммунологии и лучше разобраться в себе на основе новых знаний.

Часть 1

Родоначальники иммунной системы

Глава 1

Бактерии против вирусов: иммунная система микробов

Говоря об иммунной системе, мы обычно представляем себе защитный механизм, работающий против возбудителей болезней, таких как бактерии, вирусы или грибки. Но эти микробы тоже обладают собственными иммунными функциями, так как сами могут стать жертвами болезнетворных микроорганизмов или паразитов. Давайте отправимся в путешествие по микрокосму, в котором бактерии охотятся друг на друга и всеми силами защищаются от атак. Полем этих ожесточенных сражений микробов являются водоемы, почва, растения, организм животных и даже наш собственный кишечник. Обратим свой взгляд также на целый мир существ, передвигающихся по поверхности лесной подстилки, полусгнившим стволам деревьев и в воде. Эта глава рассказывает о самых архаичных формах иммунитета, без которых не было бы ни нас самих, ни нашей иммунной системы. Многие древние с эволюционной точки зрения организмы, с которыми мы встретимся на следующих страницах, будут играть важную роль и в ходе последующего изучения человеческой иммунной системы. Ведь бактерии не только вызывают заболевания, но и предотвращают их развитие. Иммунные клетки кишечника защищают организм от патогенных бактерий и вирусов при содействии микрофлоры. Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании иммунитета.

Первобактерии, сине-зеленые бактерии и «современные» бактерии

Цианобактерии, древнейшие живые организмы, скорее всего, обладали простейшими оборонительными стратегиями против вредных воздействий извне. Их самые ранние формы, обнаруженные в ископаемых образцах, появились примерно 3,5 миллиарда лет назад, в палеоархейскую эру. Эти сине-зеленые бактерии, которые раньше называли также сине-зелеными водорослями, до сих пор населяют воды и почву нашей планеты. На протяжении огромного периода времени – от 2,2 до 2,7 миллиарда лет – цианобактерии играли существенную роль в формировании стабильной и пригодной для жизни атмосферы, вырабатывая кислород. Эти одноклеточные создания овладели одной из форм фотосинтеза, в ходе которого им удавалось использовать для выработки кислорода более широкий спектр солнечного света, чем большинству других зеленых растений. Цианобактерии дали начало более поздним видам бактерий, большинство из которых уже не осуществляют фотосинтез.

Сами по себе цианобактерии никогда не были возбудителями инфекционных болезней, хотя они и производят токсины, способные причинить вред человеку или животным (риск возникает, например, при питье воды, зараженной этими ядовитыми веществами). Но так называемые цианотоксины могут представлять опасность для людей и животных только в том случае, если их концентрация в воде слишком велика. Это может произойти, к примеру, в случае попадания в водоем слишком большого количества удобрений, применяемых в сельском хозяйстве, или сброса сточных вод промышленными предприятиями. В этом случае переизбыток азота приводит в хаос весь живой мир водоема и становится причиной чрезмерного роста цианобактерий и водорослей. Такой процесс называют иногда цветением водорослей. Повышенная концентрация азота приводит к тому, что некоторые виды микроорганизмов, которые раньше находились в стабильном равновесии с другими конкурирующими видами, начинают вытеснять и уничтожать своих соседей. В результате разрушается и их собственная среда обитания. В итоге экосистема отравляется и погибает. Только при таких условиях экологической деградации, когда цианобактерии бесконтрольно размножаются, а их среда обитания выходит из равновесия, выделяемые ими токсины начинают представлять опасность и для нас. Обычно же эти бактерии составляют часть нашего микробиома и даже живут у нас в кишечнике[1].

И цианобактерии, и «современные» бактерии имеют ДНК, но в них нет клеточного ядра. ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, носитель генетического кода) свободно размещается внутри клетки. Поэтому бактерии называют прокариотами (от греч. pro – «до», «раньше» и karyon – «ядро»). Другими словами, они появились в тот период развития жизни, когда на Земле в клетках живых существ не было ядер. К этой же группе принадлежат и археи – их биологи раньше именовали первобактериями, или архебактериями. Они представляют собой самостоятельную форму жизни, и их не следует смешивать с обычными бактериями. Как считает наука, они не имеют родственных связей ни с цианобактериями, ни с современными бактериями, хотя по возрасту (3,5 миллиарда лет) примерно совпадают с цианобактериями.

Археи, цианобактерия и «современная» бактерия (слева направо)

Археи обитают преимущественно в экстремальных условиях, к примеру в гейзерах, областях вулканической активности с их высокими температурами, в очень соленой воде, как, например, в Мертвом море, или экстремально кислой среде типа вулканических и болотных почв. До сих пор среди этих реликтов древнейших времен не было найдено ни одного возбудителя болезней, которые могли бы представлять опасность для людей или животных. Они интересны главным образом с экологической точки зрения, и я имею в виду не только то, что они живут в самых экстремальных местах планеты.

В соответствии с последними биологическими изысканиями археи имеют важное значение как симбионты экосистемы «человек». Будучи способными обитать в самых экстремальных условиях, они будто специально созданы для того, чтобы жить в человеческом кишечнике с малым содержанием кислорода. И их там действительно обнаружили. Они поддерживают обмен веществ наших кишечных бактерий и разлагают токсичные вещества, представляющие собой побочные продукты этой деятельности[2]. В частности, они выводят из организма триметиламин, который образуется в процессе обмена веществ наших бактериальных симбионтов, особенно после потребления продуктов животного происхождения. Бактериальные яды имеют обыкновение накапливаться и повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта.

Таким образом, археи выполняют важные функции по поддержанию здоровья в нашем кишечном микробиоме, отвечая за его сбалансированность. Их долю в микробиоме называют археомом. Выходит, мы живем в симбиозе с реликтами древнейших времен, чьи родственники обитают в гейзерах, на краю вулканических кратеров или в Мертвом море.

Бактерии можно сегодня найти повсюду в почве, водоемах, а также в растениях и организмах животных и человека, то есть в любых экосистемах и областях обитания. Многие из них выполняют важные экологические функции в природе, являются нашими симбионтами (например, в кишечнике или на коже), но могут также как возбудители болезней представлять потенциальную опасность для других видов живых существ. Самая старая из найденных учеными живых бактериальных клеток имеет возраст 250 миллионов лет. Этот Мафусаил микрокосма находился со времен раннего мезозоя в кристалле соли на 600-метровой глубине под поверхностью Земли, что обеспечивало ему безопасность от вредных воздействий окружающей среды и патогенов. Это и позволило ему прожить так долго[3]. Будучи самыми маленькими живыми существами на нашей планете, бактерии имеют и другие возможности защиты от опасностей, которые таит в себе их среда обитания, и не полагаются только на соляные кристаллы.