Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

El seguimiento del perfil lipídico durante el tratamiento debe hacerse en intervalos de 4 a 12 semanas luego del inicio o modificación de la terapia y después de lograr la meta según el riesgo del paciente cada 3 a 12 meses para evaluar adherencia y seguridad. Si a pesar de dosis máximas de estatinas el LDL permanece fuera de las metas, se deben evaluar adherencia y efectos adversos a las estatinas que hacen al paciente suspender el medicamento o modificar su dosificación.

Luego de abordar las anteriores limitantes, de no lograrse la meta lipídica que se espera, se debe considerar tratamiento con otros medicamentos.

Ezetimiba

Cuando se habla de disminuir eventos cardiovasculares, el segundo medicamento a considerar es el ezetimiba, un inhibidor de absorción de colesterol que en el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) demostró que su adición a una estatina de moderada intensidad en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica sintomática logró disminución de los eventos cardiovasculares mayores de un 7 % con excelente tolerancia (33). La reducción estimada del LDL con ezetimiba adicional a estatina es de hasta un 25 %, por ello, en pacientes que requieran una mayor disminución deberá considerarse otra alternativa como los inhibidores de la PCSK-9; sin embargo, debido a que la ezetimiba es un medicamento de bajo costo, que se encuentra disponible en formas genéricas y que es seguro, se establece como un segundo paso casi obligado luego de la estatina antes de considerar otras terapias. Además se ha establecido gran variabilidad individual en la respuesta y encontrado que ciertos pacientes pueden tener disminuciones de LDL mayores de las esperadas (34).

Inhibidores PCSK-9

Este es un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes, anticuerpos monoclonales que inhiben la PCSK-9, una enzima responsable de la degradación del receptor del LDL, de tal manera que al inhibirla se evita la degradación del receptor LDL, por tanto, habrá más receptores disponibles en la célula hepática para captación y disminución de los niveles de LDL, que en diferentes estudios ha mostrado ser de alrededor de un 60 %. En los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés), tanto evolocumab como alirocumab demostraron disminución de un 15 % de eventos cardiovasculares mayores cuando se administraron a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, con enfermedad ateroesclerótica establecida, quienes continuaban con niveles de LDL >70 mg/dl o niveles de colesterol no HDL >100 mg/dl, a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas con ezetimibe o sin él. Desafortunadamente el uso de ezetimibe fue cercano solo al 5 % en estos estudios, por este motivo y por razones de costos, los iPCSK-9 deberían considerarse como una tercera opción en pacientes de alto y muy alto riesgo, quienes luego de el uso de estatinas en dosis máxima más ezetimiba no logran metas de colesterol LDL (21-35).

También hay justificación para utilizarlos sin ezetimiba en aquellos pacientes con niveles de LDL más de un 25 % por encima de la meta, a pesar de dosis máxima tolerada de estatina, pues, como se dijo, este es el máximo porcentaje esperado de disminución de LDL con ezetimiba cuando se combina con estatinas (36).

Un reciente documento consenso de la Asociación de Lípidos de los Estados Unidos luego de hacer un análisis de costoefectividad recomienda primero adicionar ezetimibe a la terapia de estatina y después estimar el uso de iPCSK9, porque los considera costoefectivos en pacientes de riesgo extremo cuando el LDL permanece mayor de 70 mg/dl y en pacientes de alto riesgo cuando el LDL permanece mayor de 100 mg/dl.

Una nueva y prometedora estrategia es la del uso del inhibidor de ARN (por sus siglas en inglés) de doble cadena inclisiran, medicamento que inhibe la producción de la enzima PCSK9. Los datos recientes del estudio aleatorizado controlado con placebo fase 3 ORION 10 (por sus siglas en inglés), con pacientes con enfermedad ateroesclerótica y dosis máxima de estatina, pudieron demostrar que la aplicación cada 6 meses de inyecciones de este medicamento lograron disminuciones en promedio del 56 % del nivel de LDL vs. placebo, de modo que fue bien tolerado sin evidencia de toxicidad. Estudios similares, pero evaluando eventos cardiovasculares, serán necesarios antes del uso de esta nueva estrategia.

Secuestrantes de sales biliares

Antes de la introducción de las estatinas, estos medicamentos eran la piedra angular del tratamiento de las dislipidemias, ya que no se absorben, se unen a las sales biliares en el intestino delgado e impiden su absorción e incrementan de manera secundaria la producción de sales biliares por parte del hígado; para hacerlo debe aumentar la expresión de receptores de LDL y la captación de este en el hígado, con lo que se disminuyen las concentraciones séricas. Los agentes aprobados son el colesevelam, la colestiramina y el colestipol. La colesteramina en dosis máximas que equivalen a 16 g divididos en dos dosis al día logra bajar el colesterol LDL entre el 10 y el 15 % y aumentar el HDL entre el 6 y el 8 %. También pueden verse aumentos de niveles de triglicéridos menores del 11 %, por lo que se debe tener precaución en pacientes con hipertrigliceridemia. Las tasas de descontinuación son altas debido a efectos adversos principalmente gastrointestinales, constipación, flatulencia, náusea y dispepsia. Tienen alto potencial de alterar la absorción de otros medicamentos, de ahí la recomendación de administrar otros medicamentos 1 h antes o 4 h después del medicamento (36).

La colestiramina fue el primer fármaco hipolipemiante en demostrar disminución de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio en un estudio publicado en 1984 y comparada con placebo, cuando aún no se utilizaban las estatinas en el manejo de los pacientes con dislipidemias (37).

Efectos adversos

Hay una gran especulación sobre los riesgos del tratamiento con estatinas, tanto que algunos pacientes las suspenden o se niegan a recibirlas. También es habitual que reacciones adversas leves lleven a la suspensión del tratamiento, lo que le niega al paciente el beneficio comprobado del tratamiento.

El principal efecto adverso son los llamados síntomas musculares asociados a las estatinas o SAMS (por sus siglas en inglés); este nombre se utiliza porque los síntomas no necesariamente son provocados por las estatinas. En estudios observacionales se muestran prevalencias del 10 y el 29 %, dato que contrasta con lo reportado en los ensayos clínicos del 1 al 2 % (38-39); a este evento adverso se le ha adjudicado un efecto nocebo. El efecto nocebo se observa cuando eventos adversos subjetivos son más probablemente atribuidos al tratamiento que se cree causa daño. Este efecto ha sido corroborado por observaciones en ensayos clínicos en los que durante la fase ciega del estudio, cuando los pacientes ni los médicos saben quiénes reciben la estatina o placebo las tasas de SAMS son similares entre el placebo y la estatina; pero una vez se rompe el ciego y los pacientes saben que están asignados a la estatina el reporte de SAMS aumenta. Se ha creado un puntaje llamado índice clínico de SAMS o SAMS-CI para ayudar a estandarizar el diagnóstico; los SAMS son más, probablemente debido a la estatina cuando abarcan grupos musculares grandes, proximales y simétricos, que empiezan luego del inicio de la estatina y se resuelven rápidamente al suspenderlas.

Cuando se considera que los SAMS son por estatinas, lo primero que se debe hacer es medir una creatina-fosfocinasa (CPK). Con ella se definirá si hay miopatía cuando la CPK total es >10 veces el valor normal (incidencia estimada de 1 en 1000) o rabdomiólisis cuando es >10 veces y usualmente >40 veces asociada a lesión renal (incidencia estimada en 1 en 10 000). En los anteriores escenarios, es necesario suspender la estatina, asimismo, deben evaluarse otras causas frecuentes como uso de medicamentos que potencian efecto tóxico de las estatinas (tabla 2.5) y alteraciones tiroideas (40).

Lo más frecuente es no encontrar elevaciones de CPK total. En este caso, se debe tranquilizar al paciente y utilizar alternativas como disminuir la dosis o cambiar por otra estatina, incluso utilizar estatinas de larga acción como rosuvastatina o atorvastatina interdiario. Cuando estas estrategias fallan, se define como intolerancia a estatinas, caso en el que será necesario utilizar medicamentos no estatinas como ezetimiba o iPCSK9 (40).

Tabla 2.5. Fármacos que potencialmente interactúan con las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 3A4 lo que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

Otro potencial efecto adverso real es el aumento en la incidencia de diabetes de aproximadamente un 9 % estimado de algunos metaanálisis. Aun en estos pacientes se demostró disminución de eventos cardiovasculares; dicho de otra manera, incluso con mayor incidencia de diabetes, los beneficios de la terapia superan los riesgos, un motivo para reforzar las recomendaciones de modificación de estilos de vida y hacer seguimiento periódico a los niveles de glucemia sin alterar la dosis de estatina (41).

La disfunción hepática es muy rara, por lo que no se sugiere hacer seguimiento rutinario periódico de transaminasas, sino que se recomienda hacer una medición inicial antes de dar tratamiento con estatinas o repetirlas cuando el paciente presente síntomas que hagan sospechar alguna alteración hepática; una elevación de transaminasas >3 veces el valor superior indica suspender la estatina mientras se hace una evaluación detallada.

Las alteraciones cognitivas son las que usualmente más controversia generan. Algunos modelos en animales sugieren que la reducción de síntesis de colesterol por debajo de un nivel crítico en oligodendrocitos lleva a inhibición de mielinización en el sistema nervioso central (SNC) y como consecuencia déficits cognitivos. Por su parte, algunos estudios observacionales han mostrado esta asociación, sin embargo, muchos tienen sesgos por su diseño observacional y por incluir individuos ancianos y con alteraciones cognitivas preexistentes; en contraposición, diferentes ensayos clínicos y metanálisis no indican una asociación entre uso de estatinas y disfunción cognitiva (41).

Con el advenimiento de tratamientos más efectivos para las dislipidemias, se han logrado disminuciones marcadas del nivel del LDL, lo que también ha generado dudas sobre su seguridad. En el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) con simvastatina más ezetimibe en el que compararon los pacientes que lograron niveles de LDL <30 mg/dl vs. aquellos con LDL >30 mg/dl, los desenlaces de seguridad a 6 años fueron similares en ambos grupos. Con los iPCSK9, se han logrado disminuciones mayores de los niveles de LDL. Por su parte, los análisis de seguridad del estudio FOURIER (por sus siglas en inglés) no mostraron diferencias en seguridad con niveles de LDL <20 mg/dl. A un subgrupo de pacientes del estudio FOURIER con evolocumab más estatina se les hizo seguimiento con baterías neuropsicológicas y a 19 meses no se apreciaron diferencias en la función cognitiva, y no hubo ninguna asociación entre los niveles de colesterol LDL y cambios cognitivos (42). Los resultados del estudio ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés) con alirocumab más estatina tampoco mostraron diferencias en seguridad comparados con placebo, aun en los pacientes con los menores niveles de colesterol LDL (43).

Conclusiones

Para realizar un adecuado enfoque del paciente con dislipidemia, es esencial valorar los antecedentes patológicos y el riesgo cardiovascular de cada paciente, y así estadificarlo y definir metas de tratamiento. Como la meta principal común de todas las guías es disminuir LDL, el primer fármaco de elección son las estatinas. Si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimibe como segunda línea y como tercera línea queda el empleo de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab.

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