- -
- 100%
- +
La colestiramina fue el primer fármaco hipolipemiante en demostrar disminución de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio en un estudio publicado en 1984 y comparada con placebo, cuando aún no se utilizaban las estatinas en el manejo de los pacientes con dislipidemias (37).
Efectos adversos
Hay una gran especulación sobre los riesgos del tratamiento con estatinas, tanto que algunos pacientes las suspenden o se niegan a recibirlas. También es habitual que reacciones adversas leves lleven a la suspensión del tratamiento, lo que le niega al paciente el beneficio comprobado del tratamiento.
El principal efecto adverso son los llamados síntomas musculares asociados a las estatinas o SAMS (por sus siglas en inglés); este nombre se utiliza porque los síntomas no necesariamente son provocados por las estatinas. En estudios observacionales se muestran prevalencias del 10 y el 29 %, dato que contrasta con lo reportado en los ensayos clínicos del 1 al 2 % (38-39); a este evento adverso se le ha adjudicado un efecto nocebo. El efecto nocebo se observa cuando eventos adversos subjetivos son más probablemente atribuidos al tratamiento que se cree causa daño. Este efecto ha sido corroborado por observaciones en ensayos clínicos en los que durante la fase ciega del estudio, cuando los pacientes ni los médicos saben quiénes reciben la estatina o placebo las tasas de SAMS son similares entre el placebo y la estatina; pero una vez se rompe el ciego y los pacientes saben que están asignados a la estatina el reporte de SAMS aumenta. Se ha creado un puntaje llamado índice clínico de SAMS o SAMS-CI para ayudar a estandarizar el diagnóstico; los SAMS son más, probablemente debido a la estatina cuando abarcan grupos musculares grandes, proximales y simétricos, que empiezan luego del inicio de la estatina y se resuelven rápidamente al suspenderlas.
Cuando se considera que los SAMS son por estatinas, lo primero que se debe hacer es medir una creatina-fosfocinasa (CPK). Con ella se definirá si hay miopatía cuando la CPK total es >10 veces el valor normal (incidencia estimada de 1 en 1000) o rabdomiólisis cuando es >10 veces y usualmente >40 veces asociada a lesión renal (incidencia estimada en 1 en 10 000). En los anteriores escenarios, es necesario suspender la estatina, asimismo, deben evaluarse otras causas frecuentes como uso de medicamentos que potencian efecto tóxico de las estatinas (tabla 2.5) y alteraciones tiroideas (40).
Lo más frecuente es no encontrar elevaciones de CPK total. En este caso, se debe tranquilizar al paciente y utilizar alternativas como disminuir la dosis o cambiar por otra estatina, incluso utilizar estatinas de larga acción como rosuvastatina o atorvastatina interdiario. Cuando estas estrategias fallan, se define como intolerancia a estatinas, caso en el que será necesario utilizar medicamentos no estatinas como ezetimiba o iPCSK9 (40).
Tabla 2.5. Fármacos que potencialmente interactúan con las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 3A4 lo que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis
Agentes antiinfecciosos
Calcioantagonistas
Otro
Itraconazol
Verapamilo
Ciclosporina
Ketoconazol
Diltiazem
Danazol
Posaconazol
Amlodipino
Amiodarona
Eritromicina
Ranolazina
Claritromicina
Jugo de uva
Inhibidores de la proteasa del VIH
Gemfibrozilo
Otro potencial efecto adverso real es el aumento en la incidencia de diabetes de aproximadamente un 9 % estimado de algunos metaanálisis. Aun en estos pacientes se demostró disminución de eventos cardiovasculares; dicho de otra manera, incluso con mayor incidencia de diabetes, los beneficios de la terapia superan los riesgos, un motivo para reforzar las recomendaciones de modificación de estilos de vida y hacer seguimiento periódico a los niveles de glucemia sin alterar la dosis de estatina (41).
La disfunción hepática es muy rara, por lo que no se sugiere hacer seguimiento rutinario periódico de transaminasas, sino que se recomienda hacer una medición inicial antes de dar tratamiento con estatinas o repetirlas cuando el paciente presente síntomas que hagan sospechar alguna alteración hepática; una elevación de transaminasas >3 veces el valor superior indica suspender la estatina mientras se hace una evaluación detallada.
Las alteraciones cognitivas son las que usualmente más controversia generan. Algunos modelos en animales sugieren que la reducción de síntesis de colesterol por debajo de un nivel crítico en oligodendrocitos lleva a inhibición de mielinización en el sistema nervioso central (SNC) y como consecuencia déficits cognitivos. Por su parte, algunos estudios observacionales han mostrado esta asociación, sin embargo, muchos tienen sesgos por su diseño observacional y por incluir individuos ancianos y con alteraciones cognitivas preexistentes; en contraposición, diferentes ensayos clínicos y metanálisis no indican una asociación entre uso de estatinas y disfunción cognitiva (41).
Con el advenimiento de tratamientos más efectivos para las dislipidemias, se han logrado disminuciones marcadas del nivel del LDL, lo que también ha generado dudas sobre su seguridad. En el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) con simvastatina más ezetimibe en el que compararon los pacientes que lograron niveles de LDL <30 mg/dl vs. aquellos con LDL >30 mg/dl, los desenlaces de seguridad a 6 años fueron similares en ambos grupos. Con los iPCSK9, se han logrado disminuciones mayores de los niveles de LDL. Por su parte, los análisis de seguridad del estudio FOURIER (por sus siglas en inglés) no mostraron diferencias en seguridad con niveles de LDL <20 mg/dl. A un subgrupo de pacientes del estudio FOURIER con evolocumab más estatina se les hizo seguimiento con baterías neuropsicológicas y a 19 meses no se apreciaron diferencias en la función cognitiva, y no hubo ninguna asociación entre los niveles de colesterol LDL y cambios cognitivos (42). Los resultados del estudio ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés) con alirocumab más estatina tampoco mostraron diferencias en seguridad comparados con placebo, aun en los pacientes con los menores niveles de colesterol LDL (43).
Conclusiones
Para realizar un adecuado enfoque del paciente con dislipidemia, es esencial valorar los antecedentes patológicos y el riesgo cardiovascular de cada paciente, y así estadificarlo y definir metas de tratamiento. Como la meta principal común de todas las guías es disminuir LDL, el primer fármaco de elección son las estatinas. Si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimibe como segunda línea y como tercera línea queda el empleo de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab.
Referencias
1. Ministerio de Salud y Protección Social. Guía de práctica clínica para la prevención, detección, tratamiento y seguimiento de las dislipidemias en la población mayor de 18 años [internet]. 2014. Disponible en: http://gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Conv_563/GPC_dislipidemias/gpc_dislipidemias.aspx
2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Investigators IS. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):937-52. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)17018-9
3. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356 222 primary screenees of the multiple risk factor intervention trial (mrfit). JAMA. 1986;256(20):2823-2828. doi:10.1001/jama.1986.03380200061022
4. Neaton JD, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease overall findings and differences by age for 316099 white men. Arch Intern Med. 1992;152(1):56-64. doi:10.1001/archinte.1992.00400130082009
5. Wallis EJ, Ramsay LE, Haq IU, et al. Coronary and cardiovascular risk estimation for primary prevention: validation of a new Sheffield table in the 1995 Scottish health survey population. BMJ. 2000;320(7236):671-676. https://doi.org/10.1136/bmj.320.7236.671
6. Ballantyne CM, Grundy SM, Oberman A, et al. Hyperlipidemia: diagnostic and therapeutic perspectives. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(6):2089-2112. doi: 10.1210/jcem.85.6.6642-1
7. Flather M. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5
8. Soran H, Adam S, Mohammad JB, et al. Hypercholesterolaemia: practical information for non-specialists. Arch Med Sci. 2018;14(1):1. doi: 10.5114/aoms.2018.72238
9. Wang N, Fulcher J, Abeysuriya N, et al. Intensive LDL cholesterol-lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327 037 participants. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):36-49. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30388-2
10. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease: a narrative review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
11. Carr SS, Hooper AJ, Sullivan DR, et al. Non-HDL-cholesterol and apolipoprotein B compared with LDL-cholesterol in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. Pathology. 2019;51(2):148-154. https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.006
12. Da Silva PM, Duarte JS, Von Hafe P, et al. Standardization of laboratory and lipid profile evaluation: a call for action with a special focus in 2016 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines. Full report. Atheroscler Suppl. 2018;31:e1-e12. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2018.04.001
13. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract. 2017;23(s2):1-87. https://doi.org/10.4158/EP171764.APPGL
14. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
15. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272
16. Mytilinaiou M, Kyrou I, Khan M, et al. Familial hypercholesterolemia: new horizons for diagnosis and effective management. Front Pharmacol. 2018;9(707):1-29. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00707
17. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97(18):1837-1847. https://doi.org/10.1161/01.CIR.97.18.1837
18. Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al. Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3153-3167. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.005
19. Munoz, OM, Rodríguez NI, Ruiz A, et al. Validación de los modelos de predicción de Framingham y PROCAM como estimadores del riesgo cardiovascular en una población colombiana. Rev Esp Cardiol. 2014;21(4):202-212. https://doi.org/10.1016/j.rccar.2014.02.001
20. Hajifathalian K, Ueda P, Lu Y, et al. A novel risk score to predict cardiovascular disease risk in national populations (Globorisk): a pooled analysis of prospective cohorts and health examination surveys. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(5):339-355. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00081-9
21. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3168-3209. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.002
22. Domanski MJ, Fuster V, Diaz-Mitoma F, et al. Next steps in primary prevention of coronary heart disease: rationale for and design of the ECAD trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(16):1828-1836. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.08.857
23. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Reprint of: Impact of lipids on cardiovascular health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(23 Part B):2980-2995. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.10.021
24. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(29):2315-2381. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106
25. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. DOI: 10.1056/NEJMoa1800389
26. Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA. 1996;275(2):128-133. doi:10.1001/jama.1996.03530260042029
27. Hunninghake DB, Stein EA, Bays HE, et al. Rosuvastatin improves the atherogenic and atheroprotective lipid profiles in patients with hypertriglyceridemia. Coron Artery Dis. 2004;15(2):115-123.
28. Lee M, Saver JL, Towfighi A, et al. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;217(2):492-498. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.04.020
29. Ponte CI, Isea-Perez JE, Lorenzatt AJ, et al. Dislipidemia aterogénica en Latino América: prevalencia, causas y tratamiento. Rev Venez Endocrinol Metab. 2017;15(2):106-129. Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=375552816006
30. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792
31. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1811403
32. Orringer CE, Jacobson TA, Maki KC. National Lipid Association Scientific Statement on the use of icosapent ethyl in statin-treated patients with elevated triglycerides and high or very-high ASCVD risk. J Clin Lipidol. 2019;13(6):860-872. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2019.10.014
33. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489
34. Robinson JG, Jayanna MB, Brown AS, et al. Enhancing the value of PCSK9 monoclonal antibodies by identifying patients most likely to benefit. A consensus statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2019;13(4):525-537. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2019.05.005
35. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664
36. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1785-1822. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.07.745
37. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984;251(3):351-364. DOI: 10.1001/jama.1984.03340270029025
38. Davidson MH, Clark JA, Glass LM, et al. Statin safety: an appraisal from the adverse event reporting system. Am J Cardiol. 2006;97(8):S32-S43. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.12.008
39. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Interv. 2013;6(4):390-399. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071
40. Adhyaru BB, Jacobson TA. Safety and efficacy of statin therapy. Nat Rev Cardiol. 2018;15:757-769. https://doi.org/10.1038/s41569-018-0098-5
41. Olsson AG, Angelin B, Assmann G, et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. Intern. Med. J. 2017;281(6):534-553. https://doi.org/10.1111/joim.12614
42. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med. 2017;377(7):633-643. DOI: 10.1056/NEJMoa1701131
43. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174
Falla cardiaca con fracción de eyección preservada
Cristhian Felipe Ramírez Ramos
Clara Inés Saldarriaga Giraldo
Resumen
La importancia clínica de la falla cardiaca con fracción de eyección preservada del ventrículo izquierdo (FCFep) es cada vez mayor. Se espera que sea el fenotipo dominante de la enfermedad. La mejoría en el entendimiento de la enfermedad ha mostrado que es una afección heterogénea en la que se da una interrelación genética, enfermedades del estilo de vida y alta carga de trastornos crónicos. Esta enfermedad se caracteriza por disfunción diastólica, alteración de la compliance e hipocinesia con síntomas como disnea, intolerancia al ejercicio y fatiga. La mortalidad y la tasa de supervivencia acumulada son iguales que para los pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. Ningún agente terapéutico ha mostrado efectividad en este subtipo de pacientes, por lo que en la actualidad se investiga de manera activa para poder ofrecer medidas que modifiquen su curso.
Palabras clave: insuficiencia cardiaca, disnea, obesidad, diabetes mellitus, anciano.
Introducción
Aproximadamente 6,5 millones de personas en los Estados Unidos se estima tienen falla cardiaca y se espera que para 2030 se incremente en un 46 % (1); la mitad de estas personas tienen falla cardiaca con fracción de eyección preservada (2). A pesar de que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) usada para definir la falla cardiaca preservada ha variado, las últimas guías restringen esta definición a pacientes con FEVI >50 %; los pacientes que tienen FEVI entre el 41y el 49 % son catalogados por tener falla cardiaca con fracción de eyección en rango intermedio y aquellos con FEVI <40 % son denominados por tener una falla cardiaca con fracción de eyección reducida (3). Esto es importante, pues la FEVI ha emergido como marcador fenotípico que indica el mecanismo fisiopatológico (4) y lo más importante de respuesta terapéutica (5). Se espera que la falla cardiaca con FEVI preservada sea el fenotipo dominante, con un aumento en la prevalencia del 1 % al año (6). Esta entidad tiene una tasa de mortalidad similar a la falla cardiaca de FEVI reducida como también comporte los signos y síntomas (disnea, intolerancia al ejercicio y congestión) (7). Sin embargo, nuestro entendimiento de los mecanismos de base han sido incompletos, lo que ha limitado y además se ha convertido en una barrera no solo para el tratamiento, sino también para una diagnóstico temprano y confiable. A la fecha, los tratamientos que han mostrado ser efectivos en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida han fallado por mostrar un beneficio en la supervivencia de la enfermedad seguramente siendo un reflejo de la heterogeneidad de esta (8).
Definición
Además del criterio de FEVI ya mencionado, otros criterios estimados en la definición de la enfermedad son signos y síntomas de falla cardiaca y además evidencia objetiva de disfunción diastólica (ecocardiográfica o bioquímica) (3). Por lo general, la enfermedad se considera cuando se han excluido otras causas cardiacas y no cardiacas que pueden generar sintomatología similar con función ventricular >50 % (pericarditis constrictiva, cardiomiopatías infiltrativas, enfermedad valvular e hipertensión pulmonar) (9).
Epidemiología
Incidencia
En 2015, Gerber et al. reportaron la incidencia específica para edad y sexo en Olmsted, Minnesota (10). La incidencia global de la enfermedad declinó de 315,8 por 100 000 habitantes en 2000 a 29,3 por 100 000 en 2010, que corresponde a un 37,5 % de disminución en el periodo del estudio. El decline fue mayor para falla cardiaca con FEVI reducida que la preservada (–45 % vs. –28 %). La proporción de casos incidentes se incrementó del 47,8 % en 2000-2003 a 56,9 % en 2004-2007 y el 52,3 % en 2008-2010. Ho et al. (8) reportaron los resultados de tres estudios de cohortes que incluyeron el estudio de Framingham, el estudio de prevención de la enfermedad en estadio final renal y vascular (PREVEND, por sus siglas en inglés) y el estudio de salud CHS (por sus siglas en inglés). Los tres involucraron poblaciones con diferentes características basales incluida la edad, por lo que la incidencia acumulada de la enfermedad de manera global y la proporción de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada varió en relación con esta característica, de modo que es más alta para la cohorte CHS (53 %; edad media basal 73 años), más baja en la cohorte PREVEND (37 %; edad media basal 49 años) e intermedia para la cohorte de Framingham (46 %; edad media basal de 58 años) (11).
Prevalencia
Un único estudio proporcionó estimados de prevalencia de falla cardiaca de FEVI reducida y preservada por edad y sexo en una cohorte comunitaria (12). En esta comunidad del sudeste europeo, para ambos tipos de falla cardiaca la prevalencia se incrementó con la edad, pero a cualquier edad dada la prevalencia de falla cardiaca de FEVI preservada fue mayor en mujeres que en hombres y su incremento fue más rápido con la edad en comparación con la falla cardiaca de FEVI reducida. Este y otros estudios han reportado un mayor porcentaje de mujeres que hombres en esta forma de la enfermedad (11).
Fisiopatología
En lo macroscópico, la falla cardiaca de FEVI preservada se distingue de la de FEVI reducida en virtud del remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo (VI), donde hay un incremento en el grosor y de la masa de la cavidad, lo que genera hipertrofia (13). El siguiente paso es la aparición del marcador fisiopatológico distintivo: la rigidez tisular aumentada de la cavidad. Como resultado de esto, se altera la relajación y se aumentan las presiones de llenado al fin de la diástole. Para mantener el volumen latido y una mecánica eficiente, se incrementa el rendimiento sistólico, y así mantener la fracción de eyección (14). El llenado diastólico ventricular también cambia: en corazones sanos, a medida que la cavidad se relajada temprano en la diástole, se crea una presión negativa que succiona sangre de la aurícula izquierda (AI) y se produce entre el 70 y el 80 % del llenado del ventrículo durante esta fase; el restante 20-30 % se procede en la contracción auricular. Con el empeoramiento progresivo de la disfunción diastólica, el llenado durante la diástole temprana se disminuye y la presión se aumenta en la aurícula, lo que genera dilatación de esta cavidad y el llenado se produce por una presión más positiva que negativa. Los cambios estructurales y funcionales descritos toman varios años en desarrollarse y cuando el paciente se diagnostica según estos hallazgos está en una etapa avanzada de la enfermedad (15).
El paradigma de entendimiento actual soporta el papel de la inflamación sistémica de las comorbilidades como un iniciador clave de la enfermedad. El primer estadio es la inflamación del endotelio que reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico, un factor clave regulador de la vasodilatación y relajación del músculo liso. Su acción es mediada por la vía de señalización óxido nítrico-guanilato ciclasa soluble-monofosfato de guanosina cíclico, conocida en la actualidad como una vía clave en la regulación de la función cardiaca que media efectos en los ámbitos inotrópico, cronotrópico y lusitrópico (16). En pacientes con falla cardiaca, los niveles bajos de óxido nítrico reducen la cantidad de monofosfato de guanilato cíclico y la actividad de la proteína cinasa G, lo que promueve la hipertrofia y el retraso en la relajación miocárdica. Su impacto directo en la función cardiaca se agrava por los efectos de la molécula (óxido nítrico) en la circulación sistémica, lo que altera la precarga y poscarga (17). Otra consecuencia de la disfunción en la circulación sistémica se aprecia en el músculo esquelético donde la disfunción del endotelio genera la intolerancia al ejercicio vista de manera común en estos pacientes (18). La microcirculación coronaria también se compromete por la inflamación endotelial, algo constatado en biopsias miocárdicas y lo que explica el dolor torácico que se produce por la disminución de la perfusión y las alteraciones microvasculares (19). Junto con estos cambios, la inflamación cardiaca inicia procesos fibróticos que también se han evidenciado en especímenes miocárdicos de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada (20). Como se nota, esta enfermedad se conoce en la actualidad como un síndrome sistémico más que como una afección cardiaca aislada, algo que seguramente podrá guiarnos a encontrar un tratamiento efectivo.