Хроническая алкогольная интоксикация

Негативные эффекты этилового алкоголя обусловлены нарушениями обмена веществ в клетках различных органов, которые возникают вследствие постоянного повреждающего действия как самого яда и его метаболитов (ацетоальдегида, уксусной кислоты и алкогольных эфиров жирных кислот), так и продуктов других патологических продуктов, возникающих при действии этилового алкоголя (свободных радикалов, агрессивных молекул средней молекулярной массы и т. д.). Рассматривая злоупотребление алкоголем в прикладном аспекте, целесообразно выделить четыре компонента в повреждающем действии этих веществ:

– воздействие на внеклеточный матрикс,

– мембранный,

– лиганд-рецепторный,

– метаболический.

Подобное разделение позволяет раскрыть суть патохимических реакций, которые лежат в основе клинических проявлений хронической интоксикации этиловым алкоголем, а также объяснить новые подходы в их диагностике и лечении.

Взаимодействие с элементами внеклеточного матрикса

Всасываясь и распределяясь в организме человека, этиловый алкоголь изменяет биохимические процессы, протекающие в микроокружении клеток, в частности во внеклеточном матриксе (ВКМ). Компоненты последнего секретируются самими клетками и выполнены коллагенами, гликопротеинами и гелем, образованным водой и гидратированными в ней небольшими по размерам белковыми молекулами. В матриксе присутствуют биологически активные вещества, в том числе цитокины. Скопление биологически активных молекул в микроокружении клеток представляет собой организованную систему, которая играет роль биорегулятора, по крайней мере в пределах одногруппных кластеров клеток, и обеспечивает протекание биохимических реакций в клеточных мембранах и в самих клетках. Более того, передача биохимической информации через ВКМ имеет черты сходства с лиганд-рецепторным взаимодействием, подобным тому, которое происходит в синаптических и гормональных системах, только участники взаимодействия представлены элементами матрикса, плазматической мембраной и цитоскелетом клетки. Таким образом, образуется самостоятельная регуляторная система со своей структурно-функциональной единицей, которая наряду с другими системами организма осуществляет регуляцию его гомеостаза, в частности такие фундаментальные процессы, как деление клеток, их морфогенез, пролиферацию и т. д. (Ямсков И. А., 2001). Эта система является одной из первых мишеней для действия этилового алкоголя.

Подробности взаимодействия этанола с компонентами ВКМ мало изучены. Однако ясно то, что, по крайней мере, этиловый алкоголь может растворяться во внеклеточной воде, нарушать ее коллоидные и проводниковые свойства и приводить к изменению состава водных секторов. Молекулы этанола конкурируют с водой за связывание с различными составляющими ВКМ. В основе этой конкуренции лежит способность этанола и воды к образованию водородных связей, однако этанол является амфифильным соединением и, в отличие от воды, способен одновременно связываться с гидрофильными и гидрофобными центрами матрикса. Это приводит к вытеснению воды из внеклеточного сектора, к изменению конформационного строения молекул ВКМ и к нарушению состава супрамолекулярной организации и функции в целом. Известно также, что алкоголь нарушает активность матричных металлопротеиназ и ослабляет адгезию некоторых специфических субстратов ВКМ (Partridge, 1999).

Приведенные рассуждения имеют отношение к нескольким клиническим проблемам. Назовем две из них: особенности проведения инфузионной терапии при алкогольной патологии, а также получение и применение принципиально новых лекарственных веществ, выделенных из компонентов ВКМ, которые предназначены для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронического алкоголизма в целом. Точкой приложения здесь являются гликопротеины ВКМ (например, нейролин, гепалон и др.).

Взаимодействие с липидами плазматических мембран Свободно проникая к самым различным клеткам, этанол оказывает действие на их плазматические мембраны. Он легко внедряется в их липидный бислой, связывается с конгломератами липидов мембран, «разделяет» жирнокислотные цепи фосфолипидов и увеличивает внутримембранные пространства бислоя. Одним из наиболее важных клинических последствий этого процесса является обезвоживание мембраны, которое происходит за счет вытеснения молекул воды (в среднем до двух из двадцати молекул), формирующих нормальную гидратную оболочку каждого из мембранных липидов (Ulrich et al., 1994). Подчеркнем, что в наибольшей степени вытесняются те молекулы воды, которые образуют важные водородные связи с карбоксильными группами соседних липидов и во многом определяют структурные, физико-химические свойства последних и биологических мембран в целом.

Рис. 1. Взаимодействие молекул этанола с фосфатидилхолином (молекулярное моделирование по П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения: Показано типичное расположение фосфолипида и окружающих его пяти молекул этанола. Молекулы № 1, 2 и 3 образуют водородные связи (светло-серый цвет) с карбоксильными группами жирнокислотных остатков (темно-серый цвет). Отражены три из восьми возможных мест связывания этанола или воды. Молекулы этанола № 4, 5 образуют водородные связи с фосфатной частью полярной головки липидов (темный цвет). Отражены два из более чем десяти возможных мест связывания. Кислород выделен темным оттенком. Вертикальная (алкильная) цепочка липида (атомы водорода этой молекулы не показаны) уходит за нижнюю границу рисунка.

Известно, что мультислои фосфатидилхолина даже при нулевой относительной влажности содержат одну молекулу воды на один липид. При 15 % относительной влажности связываются две молекулы воды с липидом (Ивков В. Г., 1981), из них: 1,2 ± 0,3 молекулы воды взаимодействуют с фосфатной группой липида, а 0,7 ± 0,2 молекулы – с карбоксильными группами его жирнокислотных остатков. Считается, что межмолекулярные водородные связи образуются вторыми из указанных молекул воды. Выступая в роли своеобразных мостиков, они связывают карбоксильные группы соседних липидов.

При помощи молекулярного моделирования, отражающего взаимодействие одиночной молекулы фосфолипида (в данном случае – фосфатидилхолина) с молекулами этанола, П. П. Якуцени (2002) показал, что этанол также способен связываться с фосфатными группами фосфолипидов и карбоксильными группами жирнокислотных цепей (см. рис. 1). Расчеты, выполненные с помощью методов молекулярной фармакологии и квантовой механики, позволили предположить, что молекулы этанола способны вытеснять молекулы «связанной» воды из фосфолипидов биологических мембран и тем самым нарушать естественную структуру. Однако, в отличие от воды, этанол располагает только одной гидроксильной (OH) группой и не способен образовать мостика, связывающего молекулы соседних липидов друг с другом. Рабочая гипотеза П. П. Якуцени (2002) о механизме дегидратирующего действия этилового алкоголя, первично связанного со структурами липидного бислоя, подтверждена более поздними углубленными расчетами (см. рис. 2).

Рис. 2. Характерное распределение этанола в липидной мембране при концентрации алкоголя в плазме крови на уровне 1‰ (результат молекулярного моделирования П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.

Оказалось, что образование водородных связей в наибольшей степени происходит на уровне интерфазного слоя липидной мембраны, в котором имеется большое количество функциональных групп – протоноакцепторов (эфирных и карбоксильных), способных фиксировать ионы водорода, т. е. там, где расположены функционально важные полярные головки фосфолипидов (см. верхнюю часть рис. 2). В мембранах непьющих людей между этими головками существует «пояс» межмолекулярных связей, образованный молекулами водорода и воды, который обеспечивает каркас липидных головок. Постоянное присутствие этанола в плазме крови на уровне 1‰, в первую очередь, разрушает этот молекулярный «пояс» и является центральным эффектом этанола, разупорядочивающего структуру липидной мембраны. Увеличение концентрации этанола в плазме крови до 2 % и более вытесняет оставшиеся молекулы связанной с липидами воды и изменяет их гидратную оболочку. Это приводит к нарушению композиции биологических мембран клеток. Длительная алкоголизация приводит к насыщению мембран спиртом и к изменению конформаций жирнокислотных цепочек липидов, что сопровождается структурными дефектами гидрофобной части мембран клеток.

Представленный процесс является элементом физико-химического механизма адаптации организма человека, возникающей при хронической интоксикации этиловым алкоголем.

В контексте рассматриваемой проблемы нарушение гидратной оболочки липидной части мембран клеток приводит к двум клиническим последствиям:

– сдвигу водных секторов между вне– и внутриклеточным пространством и развитию дисгидрии, порой жизнеопасной;

– изменению чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Специфику дегидратации при ААС необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии, а изменение фармакодинамики лекарственных веществ – в проведении медикаментозной терапии таких больных.

В мембранах клеток рецепторы и ферментные комплексы фиксированы липидами, как якорями. Если белки не закреплены в мембране, то они «плавают» в ее липидном бислое, как льдинки в воде. В результате постоянного присутствия этанола некоторые из них «тонут» и становятся неспособными взаимодействовать со своими эндогенными лигандами (или лекарственными препаратами).

В мембранотоксическом действии этанола есть еще одна особенность, затрагивающая деятельность клеток всех типов. Липидный слой плазматических мембран представлен гликолипидами, холестерином и фосфолипидами. Последних – большинство, и они играют наиболее важную роль в обмене веществ в нейронах, глие, гепатоцитах, миокардиоцитах и других клетках. В состав фосфолипидов входят фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, сфигномиелин и другие вещества, которые при ферментативном распаде образуют ряд важнейших биологически активных соединений или их предшественников. Например, из фосфатидилинозита образуются два вторичных посредника, инозитол-3-фосфат и диацилглицерин, необходимые для передачи медиаторных, гормональных и других информационных сигналов клеткам. Фосфатидилхолин (лецитин) служит предшественником синтеза холина, ацетилированная форма которого (ацетилхолин – медиатор) осуществляет нейротрансмиссию в нервной системе и защищает ее от избыточных адренергических воздействий. Это свойство лецитина интенсивно изучается с целью поиска способов фармакологической защиты печени, мозга и сердца от повреждений, возникающих при алкоголизации.

Удельный вес компонентов липидного бислоя в семействах различных клеток варьируется. Изменения, возникающие в них под действием этилового спирта, развиваются в соответствии с их биохимическим составом. Попадая в кровь, продукты деградации липидов могут индуцировать некоторые ферменты (например, усиливать активность фосфотидилэтаноламинметилтрансферазы) и служить источниками образования эндоперекисей, пагубная роль которых при алкогольной болезни в последние годы убедительно доказана.

Чем длительнее прием алкоголя, тем боульшие повреждения в мембранах он вызывает, вплоть до полного исчезновения определенных субстратов в некоторых из них. Например, сравнительный морфологический анализ липидного состава биомембран, проведенный на препаратах большого мозга и мозжечка неалкоголиков и алкоголиков, показал отсутствие у последних плазмалогенов в плазматических мембранах головного мозга (Leasch, 1972). (Плаз-малогены – липидные соединения, входящие в состав миелина глиальных клеток и обеспечивающие изолирующие свойства их отростков.) Возможно, поэтому проведение инфузионной терапии больным с абстинентным синдромом натрийсодержащими растворами может сопровождаться активацией демиелинирующих процессов в нервной ткани и приводить к инвалидизации таких больных (Illowsky et al., 1987).

В результате нарушаются матричная и транспортная функции мембран клеток, страдает трансмембранный перенос веществ в клетки и координация деятельности последних в целом.

Липиды мембран являются липофильными веществами, поэтому в водной среде они агрегируют за счет гидрофильных воздействий и Ван-дер-Ваальсовых сил. Жирорастворимость этанола резко снижается по мере его разбавления водой, вплоть до 50 % при 40 %-ной концентрации. Сопоставление этих двух факторов позволяет сделать вывод о том, что чем крепче спиртные напитки, тем большее мембраноповреждающее действие они оказывают. Особенно это касается напитков более крепких, чем водка.

Взаимодействие с рецепторами биологических мембран различных клеток

Помимо поражения плазматических мембран клеток, этиловый алкоголь оказывает действие на их рецепторы. Последние представлены интегральными белками, иногда очень сложными по своей структуре. Они регулируют прохождение ионов и биологически активных веществ через мембраны нейронов и клеток исполнительных органов (так называемые ионотропные рецепторы) и участвуют в обмене веществ в клетках, осуществляя эволюционно закрепленные каскадные биохимические реакции, которые начинаются в мембранах клеток (так называемые метаболотропные рецепторы). В организме человека рецепторы синтезируются, транспортируются к своим «местам узнавания» – в мембраны клеток и органелл. Этот процесс контролируется определенными генами, следовательно, плотность белков-рецепторов в пределах своих локусов закреплена наследственно и является различной у разных людей. С этим обстоятельством связывают предрасположенность людей к алкоголизму, поскольку определенные медиаторные системы головного мозга и их рецепторы участвуют в нейроадаптивном сдвиге, возникающем в организме человека при частом употреблении им спиртных напитков.

Действие алкоголя приводит к нейрохимическим изменениям в пределах локусов мозга с наибольшей плотностью тропных к нему рецепторов, таких как НМДА-, дофамин-, опиатергических, серотониновых и др. Однако последствия возбуждения рецепторов могут быть компенсированы еще пока не нарушенными метаболическими реакциями, протекающими в цитоплазме и ядрах клеток (например, глюконеогенез, гликолиз, синтез НАД, эвакуация ионов водорода, нейтрализация эндоперекисей и др.). Каждая группа рецепторов координирует определенные функции в организме человека. Постоянное возбуждение рецепторных систем может приводить к нарушению этих функций. Некоторые их них представлены на рисунке 3.

Продолжающаяся алкоголизация вызывает изменения, превышающие «систему надежности» организма, что влечет за собой развитие самых различных нарушений.

Изучение механизмов формирования алкогольной мотивации является одной из наиболее важных проблем в нейрохимии и нейробиологии алкоголизма, сложность решения которой заключается в разнообразии методических подходов для ее решения и трудностях в интерпретации психобиологических, психофизиологических и нейрохимических взаимосвязей, возникающих при такой патологии.

Рис. 3. Взаимодействие этанола с некоторыми рецепторами

Разнонаправленные исследования, выполненные в этой области знаний, указывают на то, что в формировании мотивации к употреблению алкоголя и появлении аддиктивного поведения, характеризующегося непреодолимой тягой человека к приему спиртного, главная роль принадлежит медиаторным системам головного мозга. Подчеркнем, что подавляющее большинство лекарственных веществ, применяемых в современной терапии алкоголизма, направлено на восстановление нейрогенной адаптации или нормоергии между многообразием возбуждающих и тормозных структур ЦНС.

В процессе развития зависимости от этанола в наибольшей степе ни изучена роль опиоидных, катехоламин-, серотонин-, ГАМК-, НМДАергических систем головного мозга человека. Уже на ранних стадиях ее формирования возникает разлад в сбалансированной работе возбуждающих и тормозных медиаторных систем. Возрастает активность НМДА-рецепторов в определенных структурах ЦНС (преимущественно в миндалине, гиппокампе, n. accumbens), увеличивается выход дофамина и норадреналина из соответствующих нейронов, а высвобождение ацетилхолина, серотонина и ГАМК в определенных участках мозга снижается.

Каждому из перечисленных медиаторов свойственно контролировать определенную совокупность процессов, протекающих в головном мозге и в периферических функциональных системах организма человека. Сбой равновесия на уровне нейрональных цепей изменяет взаимосвязи медиаторов с другими аутокоидами ЦНС, что влияет на состояние самого головного мозга и других систем организма, таких как сердечно-сосудистая, эндокринная, дыхательная и т. д.

Изменение активности медиаторных систем сопровождается нарушением динамики трансмембранных ионных потоков и кинетики биохимических реакций в клеточном окружении и в самих клетках (с изменением ионного состава которых связывают многие побочные эффекты лекарственных веществ, применяемых в период детоксикации). Некоторые ионы выполняют функцию коферментов в метаболических циклах. По вреждение рецепторов, как и повреждение мембран, вносит свой вклад в нарушение обмена веществ в клетках за счет сдвига ионного равновесия и изменения водных секторов во вне– и внутриклеточных пространствах. С нарушением ионного баланса связывают осложнения хронического алкоголизма и клинические состояния, возникающие при ААС, такие как судороги, дегидратация, демиелинирующие процессы в нейронах и др. Тяжелое течение ААС, осложняющееся делирием, также объясняют изменением транспорта ионов и аутокоидов через мембраны нейронов (Wettering et. al., 1994).

Продолжение приема спиртных напитков сопровождается стабилизацией дисбаланса центральных возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем, однако постепенно плотность НМДА-рецепторов и их чувствительность к глютамату-медиатору увеличиваются. Если в нормальном состоянии НМДА-рецепторы обеспечивают некоторые пластические процессы в нейронах головного мозга (Tabakoff, 1994), то при увеличении их количества и активности могут возникать нежелательные явления, такие как нарушения когнитивных функций вплоть до тяжелого их поражения. Порой могут иметь место такие жизнеопасные нарушения, как ишемия мозга и судороги.