Воспаление при артериальной гипертензии. Монография

В ряде исследований показана взаимосвязь СМАД и некоторых маркёров воспаления (СРБ, молекулы адгезии). Среди показателей СМАД для оценки взаимосвязей с исследуемыми маркерами воспаления (вчСРБ, МСР-1, IP-10) в настоящем исследовании были выбраны ИВ АГ за сутки как наиболее достоверный показатель нагрузки давлением и показатели суточного ритма АД, в связи с их доказанной высокой прогностической значимостью у больных ЭАГ. Известно, что высокий ИВ АГ (более 50%), свидетельствующий о наличии стабильной АГ в течение суток, и нарушение суточного ритма АД ассоциированы с развитием ПОМ, в первую очередь, с прогрессированием гипертрофии миокарда ЛЖ [30, 45, 235]. В настоящей работе представлены новые данные о взаимосвязи провоспалительных показателей с указанным параметром СМАД у пациентов 1 и 2 групп. Так, содержание в крови МСР-1 в крови больных с индексом времени АГ более 50% выше по сравнению с больными с более низкими (менее 50%) значениями ИВ, особенно у пациентов на ранних стадиях АГ (без АКС). Данный факт может свидетельствовать об участии МСР-1 в процессах ремоделирования сосудистой стенки, возникающих вследствие перегрузки давлением.

При анализе содержания маркёров воспаления во взаимосвязи с суточным ритмом АД выявлено, что у пациентов с стойким повышением АД ночью (найт–пикеры) содержание СРБ и IP-10 существенно превышало аналогичные данные у больных с нормальной и недостаточной СНС. Известно, что недостаточное снижение и повышение АД в ночное время (типы суточной кривой СМАД – нон-дипперы и найт-пикеры) при АГ является предиктором развития ПОМ АГ, в первую очередь, ремоделирования (гипертрофии и фиброза) миокарда ЛЖ, а также поражения почек [55, 165, 232, 243]. Активно изучаются показатели системного воспаления у пациентов в зависимости от суточного ритма АД. В исследовании O. Turak с соавторами (2013) указывают на взаимосвязь отсутствия ночного снижения АД (тип суточной кривой АД нон-диппер) по данным СМАД, содержания мочевой кислоты (одного из компонентов МС) и содержания СРБ у пациентов с ЭАГ [223]. Кроме того, данный тип суточной кривой, согласно литературным данным, ассоциирован с повышением тромбоцитарной активности и активацией воспалительного ответа.

В исследовании D. Erdogan с соавторами (2013) проводился анализ содержания различных маркёров воспаления и коагуляции (средний объём тромбоцита, мочевая кислота, СРБ) у пациентов с неконтролируемой АГ. Группа пациентов с неконтролируемым АД при измерении в медицинском учреждении была разделена на пациентов с гипертонией "белого халата" и пациентов с истинной неконтролируемой АГ, среди которых выделены подгруппы дипперов и нон-дипперов по данным СМАД. Уровень СРБ оказался значительно выше у пациентов группы нон-дипперов по сравнению с дипперами и АГ "белого халата". На основании полученных свидетельств того, что маркёры воспаления и гиперкоагуляции, рассмотренные в работе, по данным многофакторного анализа являются независимыми предикторами типа суточной кривой АД без ночного снижения, авторы предполагают, что активация коагуляции и воспаления является причиной трансформации суточного ритма АД в тип без ночного снижения [93]. Данная гипотеза указывает на ещё один возможный механизм неблагоприятного воздействия системного воспаления на формирование неблагоприятных условий гемодинамики для развития ПОМ, однако эта теория требует подтверждения.

Таким образом, зарегистрированное в настоящем исследовании повышение уровня СРБ у найт-пикеров согласуется с данными литературы, в то время как высокие значения IP-10, свидетельствующие об активации клеточного звена воспалительной реакции, могут стать поводом к дальнейшим исследованиям о новом возможном ФР неблагоприятного течения ЭАГ.

Сопоставление результатов различных исследований (методов инструментальной диагностики, лабораторных показателей) с результатами анализа содержания маркёров воспаления у пациентов ПОМ, в зависимости от наличия или отсутствия МС, показывает, что повышение уровней провоспалительных маркёров коррелирует с тяжестью органного поражения при ЭАГ. Можно провести аналогию с определением уровня провоспалительных показателей при остром коронарном синдроме. Уровень СРБ, вырабатывающегося в печени при воздействии таких медиаторов воспаления, как ФНО-α и ИЛ-6, значительно повышен у пациентов с острым коронарным синдромом и является независимым предиктором новых острых коронарных событий [57]. При этом при стабильных проявлениях коронарного атеросклероза повышение провоспалительных показателей также имеет место, но выражено в меньшей степени. Аналогично, при значительном повышении провоспалительных показателей при ЭАГ следует думать о более выраженной системной воспалительной реакции и большему вовлечению ПОМ, о более высоком риске. Дальнейшие работы в данной области позволят разработать дополнительные критерии диагностики при ЭАГ, учитывающие уровни провоспалительных молекул.

Весьма важным представляется факт уменьшения выраженности системной воспалительной реакции на фоне проведения адекватной антигипертензивной терапии (с достижением целевых значений АД) независимо от выбранного препарата. Так, у больных с достигнутыми на фоне лечения целевыми уровнями АД в группе 1 было отмечено снижение содержания МСР-1, в группе 2 – снижение МСР-1 и тенденция к повышению ИЛ-10, определяемая как увеличение частоты детекции уровней ИЛ-10 более 5 пг/мл, в группе 3 – снижение вчСРБ и увеличение частоты детекции ИЛ-10. Полученные в настоящей работе новые данные о динамике ИЛ-10 на фоне терапии свидетельствуют об активации противовоспалительного клеточного компонента и нормализации соотношения про– и противовоспалительных факторов. ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, вырабатываемым клетками как врождённого, так и адаптивного иммунитета. ИЛ-10 регулирует клеточную активность провоспалительных клеток, тем самым подавляя воспалительные реакции. Например, воздействие ИЛ-10 может снижать экспрессию МСР-1 провоспалительными клетками [188].

В экспериментальных моделях показано противоатерогенное действие ИЛ-10 [158]. В результатах работ, посвящённых другим ССЗ, в первую очередь коронарному атеросклерозу, обращает на себя внимание значительное нарушение баланса про– и противовоспалительных компонентов в пользу первых при ИБС. Так, в работе Q. Li с соавторами (2010) отмечено уменьшение содержания ИЛ-10 и увеличение содержания провоспалительных показателей (в частности, ИЛ-17) у пациентов с ИБС по мере увеличения тяжести атеросклеротического поражения (контрольная группа – стабильная стенокардия – нестабильная стенокардия – острый ИМ) [138].

Таким образом, согласно результатам нашего исследования, назначение антигипертензивной терапии, позволяющей достичь целевых уровней АД, положительно влияет на содержание маркеров воспаления в системном кровотоке. Можно предположить, что восстановление баланса про– и противовоспалительных факторов на фоне адекватной антигипертензивной терапии способствует снижению риска ССО при АГ.

В то время как противовоспалительные эффекты ИАПФ и БРА за счёт блокирования компонентов РААС [64, 156, 217], а также плейотропные эффекты статинов [104, 131, 212] были достаточно подробно изучены в предыдущих работах, влияние антигипертензивных препаратов остальных групп остаётся предметом обсуждения. В научной литературе имеются указания на благоприятные эффекты препаратов ряда блокаторов кальциевых каналов (в частности, леркадипина) на уменьшение маркёров воспаления (СРБ) и оксидативного стресса у пациентов с ЭАГ [96, 209]. В рамках настоящей работы не проводилась сравнительная оценка противовоспалительных эффектов отдельных групп препаратов, эта область требует дополнительных исследований.

Выявленный факт менее значимых изменений уровня МСР-1 у пациентов с более выраженным снижением АД на фоне терапии, вероятно, объясняется тем, что большая часть пациентов с 3 степенью АГ, у которых амплитуда снижения АД до целевых значений на фоне терапии в итоге была наибольшей, принадлежала к группе 3 (ЭАГ с АКС), у которых степень снижения уровня МСР-1 была наименьшей. Это может быть объяснено именно наличием АКС (особенно клинически значимого атеросклероза артерий) у пациентов с 3 стадией АГ, обуславливающим персистирующие высокие уровни маркёров воспаления. Значимых различий в степени снижения вчСРБ и IP-10 в группах получено не было. Следует отметить, что пациенты группы 3 получали более агрессивную антигипертензивную терапию, а также гиполипидемическую и антиагрегантную терапию по сравнению с пациентами других групп, и тем не менее именно у пациентов группы 3 снижение уровня МСР-1 оказалось наименьшим.

Статистический анализ различий в эффектах различных классов антигипертензивных препаратов не проводился в связи с малочисленностью выборок. Значение данной части работы определяется выявленным фактом снижения содержания маркёров воспаления на фоне достижения целевых значений АД. Следует подчеркнуть, что сравнение эффектов различных групп антигипертензивных препаратов в отношении маркёров воспаления не входило в задачи настоящего исследования. Для оценки эффектов каждого класса препаратов необходимо проведение дополнительных исследований с другими критериями отбора пациентов (пациенты с мягкой АГ I стадии без ПОМ, не получающие терапию другими препаратами, включая препараты ацетилсалициловой кислоты и статины, потенциально обладающие противовоспалительной активностью).

Учитывая множество данных о неблагоприятной прогностической роли повышения уровней маркёров системного воспаления при различных ССЗ, интересной темой является изучение прогностической роли динамики их уровня на фоне лечения у больных ЭАГ. Изменения органов-мишеней, регистрируемые стандартными инструментальными методиками (ЭКГ, ультразвуковая диагностика), являются слабо обратимыми на фоне проведения адекватной антигипертензивной терапии. Так, имеются лишь отдельные свидетельства регрессии толщины стенки ЛЖ, ИММ ЛЖ на фоне терапии препаратами БРА при длительном лечении. Так, на фоне 6-месячной терапии валсартаном отмечено значимое уменьшение ИММ ЛЖ и нормализация диастолической функции миокарда ЛЖ у пациентов с АГ [130]. В работе M.M. Ciulla с соавторами (2009) проводилась оценка динамики степени фиброза миокарда у пациентов с АГ на фоне длительной терапии препаратами, влияющими на активность РААС (ИАПФ и БРА). Выявлен благоприятный эффект указанных групп препаратов спустя 48 недель от начала терапии [76].

В то же время уровни маркёров воспаления являются более динамичными показателями, что было продемонстрировано в настоящем исследовании на примере выявления значимых изменений про– и противовоспалительных маркёров уже к концу третьего месяца терапии. Эти данные позволяют разработать новые методы оценки эффективности лечения ЭАГ не только с позиций нормализации цифр АД, но и с точки зрения подавления системного воспаления и предотвращения прогрессирования ПОМ.

Результаты нашего исследования в целом подтверждают и позволяют обобщить полученные ранее данные. В рамках настоящей работы проведено исследование содержания маркёров системного воспаления у пациентов с ЭАГ. Подробно оценена динамика содержания различных маркёров воспаления (СРБ, МСР-1, IP-10), а также противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови больных ЭАГ на различных стадиях заболевания (без ПОМ, с ПОМ и развитием АКС) в зависимости от наличия или отсутствия МС. У пациентов с МС была показана активация воспалительной реакции уже на начальной стадии ЭАГ. В работе проанализирована взаимосвязь показателей СМАД (в первую очередь отсутствия ночного снижения АД и ИВ) как предикторов ПОМ и неблагоприятного исхода при ЭАГ с уровнем провоспалительных маркёров. В настоящем исследовании подтверждено повышение рассматриваемых маркёров воспаления при наличии ПОМ. Мы показали, что у пациентов с АГ наличие МС влияет на содержание указанных маркёров системного воспаления, особенно у пациентов без ПОМ, что необходимо принимать во внимание при разработке диагностических тестов. Нами также проводилось исследование динамики указанных показателей на фоне адекватно подобранной терапии ЭАГ. Показано снижение уровней провоспалительных маркёров и повышение уровня противовоспалительного показателя ИЛ-10 у пациентов с достигнутыми целевыми значениями АД.

Проблема, затронутая в настоящей работе, была описана в литературе и ранее. В многочисленных экспериментальных работах [111] проводились попытки изучения роли иммунной системы в течении АГ. В ряде клинических работ для изучения эндотелиальной дисфункции и свойств артериальной стенки применялись методы функциональной диагностики, таких как проба с реактивной гиперемией [185], которые, однако, не позволяют идентифицировать механизмы, лежащие в основе нарушений функции артерий при АГ. Изучение маркёров системного воспаления, специфичных для различных компонентов иммунной системы, позволит детализировать патогенез АГ. Клинических исследований, посвящённых изучению маркёров системного воспаления при различных стадиях АГ, достаточно мало [105]. В вышеперечисленных клинических исследованиях авторы проводили оценку эндотелиальной дисфункции и реакции системного воспаления при АГ на основании изменения содержания СРБ, который является неспецифическим маркёром воспаления, синтезирующимся в печени в ответ на воздействие других медиаторов воспаления. Лишь в малом количестве исследований выполнены попытки оценить другие маркёры воспаления, специфичные для определённых элементов иммунной системы (например, МСР-1, продуцируемый макрофагами [195], эндотелиальные молекулы адгезии [210]). При этом из всех маркёров воспаления только для СРБ разработаны рекомендации по применению в клинической практике.

В отличие от вышеперечисленных работ в нашем исследовании предпринята попытка определения маркёров системного воспаления, специфичных для различных компонентов иммунной системы (МСР-1 для макрофагов, IP-10 для эффекторных Т-лимфоцитов, ИЛ-10 – для лимфоцитов с противовоспалительными свойствами) у пациентов с различными стадиями АГ, параллельно с определением у них «традиционного» маркёра воспаления СРБ. Показано, что в ряде клинических ситуаций содержание СРБ не различалось в группах (например, с наличием или отсутствием МС), в то время как содержание других маркёров воспаления было различным.

Значимость данного исследования для фундаментальной науки определяется выявленными различиями содержания специфичных для разных компонентов иммунной системы маркёров воспаления при различных стадиях АГ, что может свидетельствовать о различном вкладе процессов, составляющих реакцию системного воспаления, в патогенез изменений сосудистой стенки и ПОМ при АГ. Практическая значимость обусловлена выявлением маркёров, уровень которых изменён у пациентов с различными клиническими состояниями (ПОМ). Полученные в настоящем исследовании результаты способствуют уточнению вклада воспаления в патогенез ЭАГ и ПОМ, что позволит разработать критерии диагностики, оценки степени риска и эффективности терапии ЭАГ на основании анализа провоспалительных маркёров.