Воспаление при артериальной гипертензии. Монография

Исследования также показали, что АД, измеряемое в амбулаторных условиях, коррелирует с наличием ПОМ, вызванным АГ, и подбор эффективной терапии на основании данных СМАД можно осуществить более точно, чем исходя из данных «офисного» измерения давления [152, 154, 183, 227]. Ряд показателей СМАД отражают риск развития ССО намного точнее, чем данные «офисного» измерения АД. В связи с этим показатели СМАД могут более точно предсказать риск ССО и дополнить прогноз, данный на основании значений «офисного» АД как в случае впервые выявленной АГ, так и у пациентов, получающих антигипертензивную терапию [77, 85, 95, 107, 124, 181].

Показатели СМАД, по сравнению с «офисным» измерением, более точно отражают степень снижения АД на фоне лечения, так как имеют более высокую воспроизводимость результатов [153], при этом отсутствует или имеется незначительный эффект «белого халата» [177] и эффект плацебо [150].

В нашем исследовании СМАД с помощью носимого прибора SpaceLabs 90207 проводилось всем включённым в исследование пациентам до подбора терапии при первичном обследовании.

Нами проводился анализ показателей индекса времени (ИВ) АГ и суточного индекса (СИ). По данным литературы, указанные параметры СМАД ассоциированы с развитием ПОМ [55, 165, 228, 232, 235, 243].

Одним из показателей, отражающих "нагрузку давлением", является ИВ – процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень (днем – 140/90 мм рт. ст., ночью – 120/80 мм рт. ст.) за соответствующий временной период [17, 32].

Суточный индекс рассчитывается по следующей формуле:

СИ = 100% х (АДд – АДн) / АДд,

где АДд – среднее АД в период бодрствования,

АДн – среднее АД в период сна.

В зависимости от величины СИ выделяют 4 типа суточных кривых АД: нормальная степень ночного снижения (СНС) АД (диппер) (СИ 10-20%), недостаточная СНС (нон-диппер) (СИ 0-10%), ночная гипертензия (найт-пикер) (СИ менее 0%), чрезмерная СНС АД ночью (овер-пикер) (СИ более 20%) [17, 32].

В рамках запланированного исследования всем пациентам проводилось СМАД с анализом стандартных показателей, включая средние значения систолического, диастолического, среднего и пульсового АД, средняя ЧСС за сутки, день и ночь; почасовые средние значения АД и ЧСС; максимальные и минимальные значения АД и ЧСС за различные периоды суток; СИ, показатели «нагрузки давлением»: ИВ АГ, индекс измерений, индекс площади гипертензии; вариабельность систолического, диастолического, среднего и пульсового АД и ЧСС.

Среди показателей СМАД для оценки взаимосвязей с исследуемыми маркерами воспаления (вчСРБ, МСР-1, IP-10) были ИВ АГ за сутки, как наиболее достоверный показатель нагрузки давлением, и показатели суточного ритма АД, в связи с их доказанной высокой прогностической значимостью у больных ЭАГ.

В таблице 6 представлены показатели нагрузки давлением и суточного ритма АД у обследованных больных.

Таблица 6

Показатели СМАД, зафиксированные у обследованных больных

Группа 1

Группа 2

Группа 3

p

Показатели нагрузки давлением

Количество пациентов с индексом времени АГ более 50% за сутки (n)

16 (29,6%)

14 (31,8%)

19 (31,7%)

ns

Показатели суточного ритма АД (степень ночного снижения АД)

Количество пациентов с нормальной СНС (n)

23 (42,3%)

14 (31,8%)

14 (23,3%)

ns

Количество пациентов с недостаточной СНС (n)

25 (46,3%)

22 (50,0%)

36 (60%)

ns

Количество пациентов со стойким повышением АД ночью (n)

6 (11,1%)

8 (18,2%)

10 (16,7%)

ns

Для сравнения групп по распространённости высокого ИВ АГ (более 50%), а также различных типов суточной кривой АД (дипперы, нон-дипперы, найт-пикеры) использовался критерий χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р >0,05).

В таблице 7 представлены данные о содержании вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки.

Распределение значений вчСРБ внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для подгруппы с ИВ > 50% в группах 1-3 р1 = 0,08, p2 = 0,02, p3 = 0,00, для подгруппы с ИВ < 50% в группах 1-3 р1 = 0,02, p2 = 0,12, p3 = 0,10), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Сравнение содержания вчСРБ у пациентов с ИВ >50% и ИВ <50% за сутки производилось с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Данные суммированы в таблице 6. Видно, что у пациентов с ИВ >50% уровень вчСРБ был несколько выше такового у пациентов с ИВ <50%, однако различия не достигли статистической значимости (все р >0,05).

Распределение значений МСР-1 внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для подгрупп с ИВ > 50% и ИВ < 50% во всех группах p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев (табл. 7).

Таблица 7

Уровни вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки

Группа 1

Группа 2

Группа 3

вчСРБ, пг/мл

ИВ > 50%

0,74

(0,55-0,86)

1,42

(1,12-1,92)

1,38

(1,13-1,84)

ИВ < 50%

0,66

(0,44-0,79)

1,28

(1,06-1,72)

1,33

(1,18-1,52)

р

ns

ns

ns

МСР-1, пг/мл

ИВ > 50%

60,5±7,8

84,7±12,7

91,0±17,7

ИВ < 50%

39,6±8,5

58,5±8,2

95,3± 4,6

р

p < 0,05

p < 0,05

ns

IP-10, пг/мл

ИВ > 50%

169,4±18,3

249,4±15,2

329,5±19,9

ИВ < 50%

175,9±16,7

239,9±14,4

305,7±16,3

р

ns

ns

ns

Сравнение содержания МСР-1 у пациентов с ИВ > 50% и ИВ < 50% за сутки производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Содержание МСР-1 было статистически значимо выше у пациентов с ИВ > 50% по сравнению с пациентами ИВ < 50% в группах 1 и 2 (60,5±7,8 пг/мл против 39,6±8,5 пг/мл, р = 0,039 и 84,7±12,7 пг/мл против 58,5±8,2 пг/мл, р = 0,022), в группе 3 различия были статистически незначимыми (табл. 7, рис. 8).

Рис. 8. Содержание МСР-1 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки в исследуемых группах, * – p <0,05.

Распределение значений IP-10 внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для подгрупп с ИВ > 50% и ИВ < 50% во всех группах p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания IP-10 у пациентов с ИВ > 50% и ИВ < 50% за сутки производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок, значимых различий получено не было.

Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05).

Клинический пример 3.

У пациентки М. с диагнозом «АГ I стадии, 1 степени, риск ССО 2. Ожирение 1 степени» по данным СМАД ИВ АГ составил менее 50%. Концентрации изучаемых маркёров воспаления составили: вчСРБ – 0,76 пг/мл, МСР-1 – 54,3 пг/мл, IP-10 – 175,4 пг/мл, ИЛ-10 – 5,3 пг/мл.

У другой пациентки с диагнозом «АГ I стадии, 1 степени, риск ССО 2. Ожирение 1 степени» и ИВ > 50% содержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: вчСРБ – 0,63 пг/мл, МСР-1 – 76,3 пг/мл, IP-10 – 255,1 пг/мл, ИЛ-10 – 7,2 пг/мл.

Данные примеры иллюстрируют различия в содержании МСР-1 у пациентов группы 1 (ЭАГ 1 стадии без ПОМ) в зависимости от ИВ АГ: у пациентки с ИВ > 50% уровень МСР-1 оказался выше. Статистический анализ подтвердил описанную закономерность.

Оценка суточного ритма АД производилась на основании расчёта СИ – СНС АД.

В таблице 8 представлены данные о содержании маркёров воспаления у пациентов в зависимости от суточного ритма АД. Среди всех пациентов нормальная степень снижения АД ночью имела место в 53 случаях, недостаточная СНС – в 75 случаях, стойкое повышение АД ночью зарегистрировано у 24 человек. Распределение значений вчСРБ в выделенных группах не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп с нормальной СНС, недостаточной СНС, стойким повышением АД ночью составил p <0,001, р = 0,20, р = 0,02), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев.

Таблица 8

Концентрация вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с различной степенью нарушения суточного ритма АД

Показатель

Нормальная СНС

(n = 53)

Недостаточная СНС

(n = 75)

Стойкое повышение АД ночью

(n = 24)

Р

вчСРБ, пг/мл

0,89

(0,53-1,21)

1,01

(0,67-1,92)

1,86

(1,13-2,42)

р1/2 = ns

р1/3 < 0,05

р2/3 < 0,05

МСР-1, пг/мл

80,8±15,2

84,6±16,8

89,5±14,4

ns

IP-10, пг/мл

240,4±20,6

220,9± 8,9

293,7±22,5

р1/2 = ns

р1/3 < 0,05

р2/3 < 0,01

Межгрупповое сравнение содержания вчСРБ в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA по Краскалу-Уоллису, учитывая наличие различий (p <0,05), дополнительно производилось попарное межгрупповое сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Уровень вчСРБ был статистически значимо ниже в группах 1 и 2 по отношению к данным в группе 3 (0,89 пг/мл (0,53-1,21) и 1,01 пг/мл (0,67-1,92) против 1,86 пг/мл (1,13-2,42) соответственно, р1/3 = 0,012, р2/3 = 0,032); статистически значимых различий в содержании вчСРБ между группами 1 и 2 отмечено не было.

Значения МСР-1 в указанных группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп p >0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания МСР-1 в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, статистически значимых различий получено не было (p >0,05).

Значения IP-10 в группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп p >0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания IP-10 в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, учитывая наличие различий (p<0,05), дополнительно производилось попарное сравнение групп с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Концентрация IР-10 была значимо ниже в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 (240,4±20,6 пг/мл и 220,9± 8,9 пг/мл против 293,7±22,5 пг/мл соответственно, р1/3 = 0,022, р2/3 = 0,009). Статистически значимых различий в содержании IP-10 между группами 1 и 2 получено не было.

Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р >0,05).

Клинический пример 4.

У пациента А. суточный индекс, по данным СМАД, составил 13%, на основании чего пациент был определён в группу с нормальной СНС АД. Концентрации изучаемых маркёров воспаления составили: вчСРБ – 0,95 пг/мл, МСР-1 – 64,1 пг/мл, IP-10 – 191 пг/мл, ИЛ-10 – 6,3 пг/мл.

У пациента И. с СИ 7% (группа недостаточного СНС) содержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: вчСРБ – 1,21 пг/мл, МСР-1 – 83,6 пг/мл, IP-10 – 204 пг/мл, ИЛ-10 ниже уровня детекции.

У пациента С. с СИ 5% (группа стойкого повышения АД ночью) содержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: вчСРБ – 1,71 пг/мл, МСР-1 – 81,3 пг/мл, IP-10 – 308,5 пг/мл, ИЛ-10 ниже уровня детекции.

Данные примеры иллюстрируют различия в содержании вчСРБ и IP-10 у пациентов c различным суточным ритмом АД: у пациента со стойким повышением АД ночью отмечены самые высокие уровни указанных показателей, что нашло подтверждение в результатах статистической обработки данных всей выборки.

Таким образом, среди анализируемых маркеров только содержание МСР-1 отражает нагрузку давлением у больных ЭАГ – концентрация МСР-1 выше у больных ЭАГ с зарегистрированным при СМАД ИВ АГ за сутки более 50%. Повышенная концентрация вчСРБ и IP-10 ассоциирована с нарушением суточного ритма АД (стойко повышенным АД ночью).

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ХЕМОКИНОВ, ЦИТОКИНОВ И МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ В КРОВИ БОЛЬНЫХ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ЧЕРЕЗ

3 МЕСЯЦА ЛЕЧЕНИЯ

Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение ПОМ, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, СД и т. д. При лечении больных ЭАГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. Мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больным, в т.ч. получающим медикаментозную терапию, особенно при наличии ФР.

Неоднократно предпринимались попытки изучения влияния немедикаментозной терапии АГ на уровни маркёров воспаления. В частности, доказана роль физической нагрузки при АГ в активации различных нейроэндокринных путей [90]. Физические упражнения являются достаточно эффективным методом лечения АГ [151]. Также показано влияние диеты на АД и уровни провоспалительных маркёров. Так, в исследовании King с соавторами (2007) у пациентов, соблюдавших диету, богатую клетчаткой, выявлено снижение уровня СРБ по сравнению с исходным уровнем [126]. Замена животных белков в рационе на соевый протеин способствовала снижению уровня АД с параллельным уменьшением содержания в крови растворимой формы сосудистой молекулы клеточной адгезии у женщин в постменопаузе, страдающих АГ [168].

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы различные классы антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, антагонисты кальция, β-адреноблокаторы, диуретики, α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов), эффективность которых в снижении АД сравнима. Однако в связи с дополнительными благоприятными эффектами в отношении органов-мишеней ряд препаратов выходит на передний план [39]. Предметом современных исследований стали так называемые плейотропные эффекты различных классов антигипертензивных препаратов, т.е. эффекты, которые помимо снижения АД, также могут влиять на клинические исходы заболевания [206].

Ряд препаратов для лечения АГ, в первую очередь ИАПФ и БРА, обладают также плейотропными эффектами, проявляющимися, в частности, в коррекции сердечно-сосудистого ремоделирования независимо от степени снижения АД [5, 19]. В связи с тем, что ангиотензин-превращающий фермент является модулятором сосудистого воспаления, не вызывает сомнения, что препараты, влияющие на РААС (такие как ИАПФ и БРА), могут оказывать противовоспалительные эффекты и улучшать эндотелиальную функцию [10, 64, 156]. Так, у пациентов с ЭАГ терапия телмисартаном в течение 6 недель способствовала улучшению эндотелиальной функции, что было подтверждёно при проведении пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии [61]. Другой БРА, олмесартан, также способствовал улучшению эндотелиальной функции, что было подтверждёно пробой с вазодилатацией коронарных артерий [170].

Благоприятные эффекты на органы-мишени АГ оказывают и другие препараты, применяемые в комплексном лечении АГ. Так, комбинированная терапия амлодипином и статинами показала эффективность в улучшении диастолической функции миокарда ЛЖ [4].

Комплексная многокомпонентная терапия АГ и МС (олмесартан, индапамид, амлодипин, аторвастатин) способствовала не только стабилизации АД и улучшению показателей обмена веществ (липидного спектра и глюкозы), но и регрессу изменений со стороны органов-мишеней (уменьшению ИММ ЛЖ, ТИМ) [48].

Однако исследования влияния большинства вышеуказанных препаратов на выраженность воспалительной реакции в сосудистой стенке не проводились. Среди всех препаратов наиболее изученными в этом отношении являются статины, назначаемые для снижения уровня общего холестерина (ОХС) и ЛПНП. Роль статинов как противовоспалительных агентов при ИБС подтверждена в некоторых работах [131]. В ряде работ выявлено статистически значимое снижение АД на фоне приёма статинов по сравнению с плацебо [104, 212].

Нами в стационаре проводился подбор антигипертензивной терапии (ИАПФ/БРА, диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы). Выбор моно– или многокомпонентной тактики лечения, доз препаратов решался при рассмотрении выявленных ПОМ, АКС и сопутствующих заболеваний и основывался на Национальных рекомендациях («Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010 г.) [25]. При недостаточном антигипертензивном эффекте, выявляемом при самоконтроле АД и объективных осмотрах, схема терапия модернизировалась.

Больные находились под амбулаторным наблюдением врача-кардиолога, имели возможность обращения за консультацией по необходимости.

В начале исследования и по завершении 3 месяцев наблюдения и лечения проводился анализ МСР-1, ИЛ-10, вчСРБ, IP-10.

В течение 3 месяцев больные находились под амбулаторным наблюдением врача-кардиолога, имели возможность обращения за консультацией.

В таблице 9 представлены данные о частоте назначения различных групп лекарственных препаратов в группах пациентов, сравнение частоты назначения групп препаратов производилось с использованием критерия χ2.

Как видно из представленной таблицы, по частоте приема ИАПФ/БРА, диуретиков, антагонистов кальция группы больных значимо не различались. Частота назначений β-блокаторов, нитратов пролонгированного действия была значимо выше в группе 3, что было продиктовано наличием ассоциированных клинических состояний, связанных с ИБС или сердечной недостаточностью. Назначение антагонистов альдостерона и антикоагулянтов 2 пациентам из группы 3 было продиктовано клиническими показаниями (наличием застойной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса менее 25%).

В группе 1 больным не назначались статины, частота их назначения в группах 2 и 3 была сопоставима (81,8% больным в группе 2 и 96,7% в группе 3, различия незначимы) (табл. 9).

Согласно Национальным рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2010) [25], назначение монотерапии рекомендовано пациентам с АГ 1 степени (до 160/100 мм рт. ст.) с низким или средним риском ССО (без ПОМ), т.е. лишь части пациентов 1 группы. В то же время выявление у пациента атеросклеротических изменений артериальной стенки (АСБ периферических артерий) или высокий риск ССО, определяемый данными анамнеза (курение, уровень ХС, глюкозы, отягощённый семейный анамнез), требовали присоединения антиагрегантной и гиполипидемической терапии. В нашем исследовании монотерапию получало 27 пациентов из группы 1 (50%), из них ИАПФ/БРА получали 13 пациентов, антагонисты кальция – 4 пациента, диуретики – 4 пациента, β-адреноблокаторы – 6 пациентов.

Таблица 9

Медикаментозная терапия больных

Пациенты (n = 158)

р

группа 1

(n = 54)

группа 2

(n = 44)

группа 3

(n = 60)

Число пациентов (n), получавших терапию:

β-блокаторами

15 (27,8%)

16 (36,4%)

48 (88,3)

р1/2 = ns

р1/3 < 0,01

р2/3 < 0,01

Ингибиторами АПФ или БРА

35 (64,8%)

34 (77,2%)

50 (83,3%)

ns

Тиазидными диуретиками

20 (37%)

19 (43,2%)

21 (35%)

ns

Антагонистами кальция дигидроперидинового ряда

22 (40,7%)

25 (56,8%)

27 (45%)

ns

Количество пациентов (n), получавших иную терапию в связи с сопутствующими заболеваниями/состояниями:

Антагонистами альдостерона

0 (0%)

0 (0%)

2 (3,3%)

р1/2 = ns

р1/3 < 0,05

р2/3 < 0,05

Нитратами пролонгированного действия

0 (0%)

0 (0%)

5 (8,3%)

р1/2 = ns

р1/3 < 0,01

р2/3 < 0,01

Количество пациентов (n), получавших иную терапию в связи с сопутствующими заболеваниями/состояниями:

Антикоагулянтами

0 (0%)

0 (0%)

2 (3,3%)

р1/2 = ns

р1/3 < 0,05

р2/3 < 0,05

Антиагрегантами

0 (0%)

15 (34,1%)

58 (96,7%)

р1/2 < 0,01

р1/3 < 0,01

р2/3 < 0,01

Статинами

0 (0%)

36 (81,8%)

58 (96,7%)

р1/2 < 0,05

р1/3 < 0,05

р2/3 = ns

Остальные пациенты группы 1 получали комбинированную (2– или 3-компонентную) терапию, все пациенты группы 2 и 3 получали многокомпонентную терапию.

За период наблюдения случаев ССО у пациентов зарегистрировано не было. На фоне проводимого лечения целевые уровни АД через 3 месяца терапии были достигнуты у 149 (94,3%) пациентов: 52 больных группы 1 (96,3%), 41 больной группы 2 (93,2%), 56 больных группы 3 (93,3%).

В таблицах 10-13 представлены значения исследуемых показателей у пациентов с достигнутыми целевыми уровнями АД и схематически отображена динамика их изменений через 3 месяца терапии.

Динамика значений вчСРБ в группах на фоне проводимой терапии представлена в таблице 10.

Распределение значений вчСРБ внутри групп пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для всех групп p < 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев.