Единая теория старения человека и животных. Биоэнергетическая концепция Старения как болезни

Мой комментарий к эпиграфу знаменитого термодинамика (энергетика) Дж. У. Гиббса

Отличительной особенностью биологии является невероятное многообразие (гетерогенность) элементов и ещё большее многообразие связей между ними. Это многообразие проявляется на всех уровнях организации живого от молекул до социальных образований. Очевидно, что максимальная простота представления такого глобального явления как старение не должна достигаться за счёт примитивных представлений, то есть за счёт пренебрежения сложностью устройства организма.

Именно энергетика оказалась тем золотым ключиком, с помощью которого мне удалось проникнуть в суть одной из центральных проблем биологии и медицины – старения. Рассмотрение этой сложной проблемы с позиций биоэнергетики выявило ту самую, поистине божественную простоту, которая позволила распутать сложный клубок многочисленных фактов, касающихся этого явления, и предсказать ряд последствий дефицита энергии для организма. Я считаю, что одним из важнейших результатов биоэнергетического подхода к старению стало выявление ведущей роли вегетативной нервной системы в патогенезе этого заболевания.

Наука строится из фактов, как дом из кирпичей; но простое собрание фактов столь же мало является наукой, как куча камней – домом.

Введение. Как родилась биоэнергетическая концепция старения

В связи с необъятной широтой темы старения, которую необходимо представить на ограниченном пространстве аналитического обзора я изложу Концепцию практически в тезисном виде, связав воедино этиологию и основные этапы патогенеза причинно-следственными связями. В качестве «проверочных слов» во второй части обзора я представлю объяснение в рамках Концепции ряда давно известных феноменов старения и наиболее значимых фактов, характеризующих это заболевание, но так и не получивших внятного объяснения в рамках иных гипотез. Я буду цитировать только самые важные факты, необходимые для адекватного понимания Концепции и постараюсь не перегружать текст ссылками на широко известные геронтологам и гериатрам факты.

Современные возможности Интернета позволяют читателям быстро обнаружить самые последние работы, доступные в открытом доступе и касающиеся любого, упоминаемого в обзоре факта.

Новых фактов, касающихся старения в этой работе нет. В Концепции предлагается новый взгляд на эту болезнь, на её этиологию и патогенез. Пациент имеет шансы быть исцелённым если известен патогенный фактор, вызвавший его заболевание (этиология) и последовательность событий в механизме развития его болезни (патогенез).

Лечение старения, как и любого иного заболевания, вслепую или по симптомам, без знания этиологии и патогенеза, не только бесполезное, но и вредное (патогенное) занятие. Многие современные авторы уже называли старение болезнью, а не процессом, как это было принято, начиная со второго века новой эры. Однако большинство из них ограничиваются только этиологией и часто разрозненными элементами патогенеза, привязывая их к терминальным его этапам. Ничего о ранних этапах патогенеза старения мы не знаем. Большинство внятно сформулированных гипотез старения основано на патогенных факторах вносящих хаос в метаболизм клеток и тканей: – на многочисленных токсичных метаболитах бактериальной флоры кишечника [1]; – на высокореакционных метаболитах – свободных радикалах кислорода и азота, вступающих в химические реакции с биологическими полимерами [2] и на химически активном альдегиде – глюкозе, который модифицирует аминогруппы белков, при избыточном потреблении сахаров. На хаосе основана и гипотеза накопления мутаций [3].

Все перечисленные гипотезы, по сути, одноактные (примитивно простые) и пригодны для объяснения только патологического, но никак не физиологического старения. Химическое или физическое (кванты энергии: электроны, фотоны, альфа-частицы) воздействие наборов патогенных факторов на громадный перечень мишеней в организме человека – ферменты, трансмембранные переносчики, структурные белки, нуклеиновые кислоты и фосфолипиды должно приводить к невообразимому разнообразию оказываемых эффектов на всех уровнях организации.

Первый этап патогенеза, при подобном начале старения можно обозначить как «метаболический хаос», который со временем приводит ко второму этапу – «чёрному ящику», о котором мы в принципе ничего не знаем. И неожиданно, на поздних этапах патогенеза взаимодействие этих двух множеств – патогенных факторов и мишеней приводит к вполне определённому набору полутора десятка пролиферативно-дегенеративных старческих патологий с вполне угадываемыми общими унифицированными событиями патогенеза.

Пытаясь объяснить это парадоксальное явление, я пришёл к выводу, что перечисленные патогенные факторы сами по себе вряд ли могут быть причиной физиологического старения.

Что касается патологического старения, на которое может оказывать воздействие громадное количество патогенных факторов самой различной природы, то и в этом случае я сомневаюсь, что каждый патогенный фактор, провоцирующий или усугубляющий патологическое старение имеет свой уникальный механизм воздействия на эту болезнь. Я предположил, что громадное разнообразие патогенных факторов самой разнообразной природы воздействует на патологическое старение посредством унифицированного механизма.

Путь выхода на основной и уникальный патогенный фактор, единый для физиологического и патологического старения, который не только инициирует, но и пролонгирует это заболевание на разных этапах патогенеза, оказался достаточно протяжённым и с многочисленными тупиками.

Анализируя результаты исследований В. М. Дильмана [4] относительно возрастного загрубления чувствительности функций гипоталамуса к периферическим регуляторным сигналам отрицательной обратной связи (периферическим гормонам и ключевым метаболитам), сопровождаемым ростом базального уровня одного из гормонов стресса – кортизола, я предположил, что кроме гормональных и метаболических сигналов, определяющих этот феномен существует более мощный и значимый регулятор активности гипоталамуса – периферическая часть вегетативной нервной системы (ВНС) – эволюционно, система регуляции метаболизма № 1, которая обеспечивает быстрое приспособление организма к изменяющимся условиям как окружающей среды, так и внутренней среды организма. Меня убедили в этом результаты экспериментов W. B. Cannon [5] по удалению у животных симпатических ганглиев ВНС, обеспечивающих нервную связь стволовых структур мозга с периферией.

Такая операция не приводила к сколь-нибудь значимым нарушениям нормальной жизнедеятельности животных в покое и при постоянных условиях окружающей среды. Однако, такие животные утрачивали возможность быстро приспосабливаться и умирали от незначительных стрессовых воздействий. Поведение оперированных животных с удалённой периферической симпатической нервной системой напомнило мне поведение людей преклонного возраста. Это сходство выражалось в низком пороге стрессового ответа на, казалось бы, самые незначительные как внешние, так и внутренние воздействия, проявляющиеся у человека в неадекватно сильных и необоснованных переживаниях, страхах и волнениях.

Это укрепило меня в сознании, что я нахожусь на верном пути. Я заинтересовался тонким устройством ВНС и особенностями строения нейронов этой системы регуляции метаболизма, выискивая слабые звенья, которые могли сделать её наиболее уязвимой составляющей механизма старения организма. Успех поиска в значительной степени предопределило моё «биоэнергетическое» прошлое в науке [6]. С тех пор, все значимые события старения я рассматривал через призму биоэнергетики.

Такие слабые звенья достаточно быстро обнаружились – невероятно протяжённые отростки псевдоуниполярных нейронов, у которых единственный аксон выходит из тела клетки, разделяясь на две ветви: длинную по направлению к органу чувств и короткую по направлению к центральной нервной системе, равно как и медленные и энергозатратные процессы аксонального транспорта на большие расстояния в десятки сантиметров, определяющего медленный процесс их регенерации.

Объём цитоплазмы, находящейся в протяжённых отростках таких нейронов в сотни раз превышает объём цитоплазмы в теле нейрона, в котором локализуется ядро и аппарат Гольджи, снабжающий отростки всеми необходимыми «строительными материалами» для их роста и регенерации за счёт медленного аксонального везикулярного транспорта, скорость которого значительно меньше, чем скорость кровотока.

Скорость везикулярного транспорта в аксоне достигает 20–50 см/сутки, а, скорость кровотока находится в диапазоне от 0,03 см/сек в капиллярах до 40 см/сек в аорте. Таким образом, скорость везикулярного аксонального транспорта митохондрий и ферментов, накапливаемых в аппарате Гольджи, меньше скорости транспорта питательных веществ кровеносной системой в 50–70 000 раз. Это различие и предопределяет лимитирующую стадию процесса регенерации повреждённых тем или иным образом аксонов, составляющую от 2 до 5 мм в сутки. Я пришёл к выводу, что именно энергетика этих уникальных нейронов может быть лимитирующим фактором их эффективной работы и регенерации их отростков.

А поскольку энергетика нейрона основана на окислительном фосфорилировании, я пришёл к предварительному выводу что исходным лимитирующим фактором работы этих уникальных нейронов может быть только кислород. В дальнейшем выяснилось, что наиболее слабым местом этих нейронов являются самые отдалённые от ядра клетки и от аппарата Гольджи терминальные участки аксонов, на которых локализуются рецепторы и которые способны к регенерации, после физиологической дегенерации.

1.1. Этиология старения

Смерть организма является неизбежным итогом болезни старения. При оценке динамики старения важны два показателя – показатель средней и показатель максимальной продолжительности жизни.

Занимаясь поиском этапов патогенеза, лимитирующих продолжительную и здоровую жизнь, я пришёл к выводу что показатель максимальной или видовой продолжительности жизни связан с физиологическим старением (senescence) и зависит от единственного уникального внутреннего патогенного фактора – дефицита кислорода в органах и тканях и определяется удельными скоростями (на единицу массы тела в единицу времени) образования носителей свободной энергии: аденозинтри- фосфорной кислоты (АТФ), восстановленных форм никотинамид-аденин динуклеотидов (НАДН, НАДФН), восстановленной формы флавин-аденин-динуклеотида (ФАД) и ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА).[1]

Показатель максимальной продолжительности жизни на протяжении веков не изменяется и потому является видовым признаком. При этом парциальное давление кислорода в разных органах и тканях существенно различается, в связи с чем уровни гипоксии, нормоксии и гипероксии для каждого органа и каждой ткани уникальны [7].

На ограничение показателя максимальной продолжительности жизни для видов теплокровных животных впервые обратил внимание Макс Рубнер, исследуя энергетические характеристики животных в условиях покоя. Подробно об этом во второй части обзора.

Удельные скорости синтеза носителей энергии в свою очередь определяются не только парциальным давлением кислорода в органах и тканях, но и удельным содержанием в клетках митохондрий, которые катализируют основной процесс синтеза носителей свободной энергии – окислительное фосфорилирование.

В ряде клеток (стволовые, опухолевые) и тканей (ткани зародыша, плода и «камбиальные» ткани ниш стволовых клеток), в которых значительный вклад в производство носителей свободной энергии дают аэробный гликолиз и пентозофосфатный цикл, количество ферментов этих метаболических путей, присутствующих в клетках также определяет удельные скорости синтеза носителей свободной энергии.

Таким образом, показатель максимальной или видовой продолжительности жизни организмов определяется удельными скоростями синтеза носителей свободной энергии (на грамм тканей и органов в единицу времени): АТФ, НАДН, НАДФН, ФМН, ФАДН2, Ацетил-КоА.

Показатель средней продолжительности жизни связан с патологическим или преждевременным старением (ageing), и также, как и показатель максимальной продолжительности жизни зависит от концентрации кислорода в органах и тканях, но, при этом, определяется не скоростями образования носителей свободной энергии, а скоростями их расходования.

Патологическое старение ускоряется воздействием многочисленных факторов биологической, химической и физической природы, что реализуется через унифицированный процесс расхода дефицитного кислорода или свободной энергии, как на работу систем безопасности организма (системы детоксикации; системы иммунитета; системы стрессового ответа и системы обеспечения высокого уровня селективности ферментов матричного синтеза ДНК, РНК и белка, а также системы исправления ошибок допускаемых этими ферментами), а также на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний, вызванных инфекциями, отравлениями, дистрессом и мутациями, в том случае если мощности энергозависимых систем безопасности организма оказалось недостаточно.

Все расходы организмом свободной энергии можно поделить на две категории. Первая связана с расходованием свободной энергии на поддержание основных жизненных функций, без которых жизнь невозможна, и которая включает расходы на рост, развитие, размножение, функционирование, адаптацию к небольшим изменениям окружающей и внутренней среды организма (расходы на постоянно идущий процесс смены в клетках ферментативных паттернов и на реакцию на эустресс), на поддержание температуры тела и на создание физиологических эндогенных запасов питательных веществ для бесперебойной работы организма. Перечисленные расходы свободной энергии находятся в конкурентных отношениях.

Например, чем больше свободной энергии затрачивается на адаптацию или на размножение, тем меньше её остаётся на остальные функции и тем меньше показатель максимальной продолжительность жизни вида (см. пример Землеройки во второй части обзора). Другой пример – долгоживущие мутанты круглых червей – почвенных нематод Caenorhabditis elegans по гену age-1 или daf-23, кодирующего каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы, локализованную в цепи передачи сигнала от инсулиноподобного фактора роста, характеризовались либо полной стерильностью, либо меньшим количеством потомства и высоким уровнем эмбриональной летальности.

Надеюсь, что высокая энерго-затратность перечисленных выше основных жизненных функций для читателя очевидна, пожалуй, кроме затрат на адаптацию. В связи с этим кратко остановлюсь на механизме одного из самых энергозатратных жизненных процессов – адаптации организма к изменениям его внутренней среды. Решив проблему жилища и одежды для большинства людей, человечество всё меньше зависит от факторов внешней среды. В основе патогенеза старения как самого продолжительного хронического заболевания лежит процесс адаптации. Речь идёт не о глобальном (стратегическом) и медленном процессе адаптации организмов к условиям среды обитания на протяжении многих поколений, лежащим в основе эволюции видов, и сказывающимся на изменениях генов, а о постоянно идущем «ежеминутном» приспособлении организма к непрерывным изменениям самого организма, проявляющимся на эпигенетическом уровне, без изменения генов.

Такая оперативная адаптация выражается как в изменении активности ферментов за счёт изменения их содержания в клетках, так и в изменении их перечней (паттернов). Постоянно содержать в клетках того или иного органа или ткани весь набор необходимых ферментов на все случаи жизни невозможно. Большое количество ферментов относятся к категории индуцибельных и их содержание в клетке может существенно изменяться в зависимости от ситуации. Относительно небольшое время полу-жизни многих ферментов – от нескольких десятков минут до суток, свидетельствует как о высокой скорости смены ферментативных «сообществ» (паттернов) клетки, так и о значимых затратах энергии, идущей как на синтез, так и на деградацию белков. Впервые обратив внимание на высокую скорость оборота белков в клетке, я долго не мог понять причину высокой степени её расточительности в отношении расходования всегда дефицитной свободной энергии.

Действительно, рибосомальный синтез только одной пептидной связи стоимостью 2 ккал/моль сопровождается потреблением четырех высокоэнергетических соединений (АТФ, пирофосфат и 2 ГТФ) общей стоимостью 30 ккал/моль. Кроме того, внутриклеточный транспорт белка к месту его работы и сворачивание белка в рабочую конформацию также требует значительных дополнительных затрат энергии. Наибольшие затраты энергии характерны для белков, доставляемых энергозависимым везикулярным транспортом на огромные расстояния от тела нейронов по аксонам к нервным окончаниям.

Только теперь, рассматривая энергетические затраты лежащие в основе жизни клеток и организма в целом, я осознал высокую стоимость адаптации к изменяющимся условиям внутренней среды организма. Примером может служить активация синтеза большого перечня ферментов в условиях гипоксии. Например, гипоксия клеточной культуры цитотоксических Т лимфоцитов приводит к увеличению количества более 7600 белков [8]. Учитывая громадное разнообразие клеток, вовлечённых в ответ на гипоксию следует предположить большой объём энергетических затрат организма на адаптацию к гипоксии.

По моим представлениям именно гипоксия является наиболее частой причиной смены ферментативных паттернов клеток. Особенностью гипоксии как ведущего патогенного фактора старения, является высокая частота её проявления в тех или иных локальных объёмах органов и тканей. С возрастом частота эпизодов локальной гипоксии, их длительность и глубина увеличиваются, и, следовательно, увеличиваются и затраты свободной энергии как на адаптацию, так и на выход из адаптированного состояния и возвращение к нормоксии, также сопровождаемое сменой ферментативных паттернов.

Постоянное осуществление таких циклов, инициируемое эпизодами локальной или общей гипоксией делает процесс адаптации наиболее энергозатратным процессом, ускоряющим старение.

Такая оперативная адаптация организма к изменениям его внутренней среды происходит не только на внутриклеточном уровне, но и на уровне изменения соотношения клеток, той или иной специализации. В условиях необходимости выживания организм «пускает под нож» даже важные для него клетки и ткани, используя их в качестве полноценного, оперативного эндогенного питания, полностью восстанавливая их в условиях покоя, сна или анабиоза. Таким образом, дефицитный кислород и свободная энергия в процессе адаптации расходуются, в том числе и на изменение клеточного состава организма.

В этом кратком обзоре я не буду рассматривать затраты энергии на работу приспособительных механизмов расходования дефицитного кислорода на физиологическом уровне, заключающиеся в перераспределении крови между органами и тканями.

В общем плане адаптация позитивное явление, без которого жизнь невозможна. Но, адаптация энергозатратный процесс. Патогенный характер постоянно идущей в организме оперативной адаптации в цикле: обусловлен большими дополнительными затратами энергии и соответственно и кислорода, усугубляющих тем самым гипоксию.

В отличие от постоянно идущей в организме оперативной адаптации к гипоксии, длительная адаптация к дефициту кислорода особенно с самого начала онтогенеза, носит абсолютно позитивный характер, который проявляется в долголетии. Во второй части обзора рассматриваются два примера долголетия, обусловленного постоянной гипоксией – пример голого землекопа и пример жителей гор.

Одним из первых итогов постоянно происходящих приспособительных реакций организма являются накапливающиеся с возрастом структурные изменения в клетках, тканях и органах. Признаки старения начинают проявляться на соединительно-тканных образованиях. Система поддержания гомеостаза препятствует накоплению изменений в активно функционирующих компонентах клеток, в связи с чем такие патологические изменения происходят и накапливаются со временем в изменениях структурных компонентов, которые менее подвержены воздействию гомеостатических механизмов. Речь идёт об изменении содержания каждого из таких компонентов или об изменении их локализации как внутри, так и снаружи клеток.

Перечислю ряд примеров структурных возрастных изменений: – замещение благородных клеточных элементов соединительно тканными (по И. И. Мечникову); – дополнительные возраст-зависимые отложения коллагена вокруг большинства клеток в компактно организованных тканях и в базальных мембранах органов; – соединительнотканные тяжи в тканях, представляющих собой остатки мелких кровеносных сосудов, без эндотелиальных клеток и без ГМК медии сосудов; – отложение липофусцина и тау белка внутри нейронов; – отложение бета-амилоида в межклеточном пространстве; – патологические медленно метаболизируемые жировые отложения на органах грудной и брюшной полостей; – «сползание» жировых отложений в нижнюю часть лицевой части черепа под воздействием силы тяжести; отложения камней в почках и в желчном пузыре; отложение артериосклеротических бляшек на стенках кровеносных сосудов.

Клетки активно функционирующих тканей могут поддерживать гомеостаз в том числе и за счёт окружающих соединительных тканей, сбрасывая в них отходы метаболизма и лишние метаболиты (например, лактат из клеток, живущих на гликолизе). Образование тромбов в капиллярах кровеносной системы также является возможным результатом таких локальных сбросов. Структурные изменения могут сопровождаться и утратами компонентов, ярким примером которых является остеопороз, сопровождаемый утратой минеральной составляющей костной ткани, в основном в связи её редким использованием.

Таким образом, старческие изменения, о которых мы судим о старении, проявляются в первую очередь на уровне структурных (морфологических и анатомических) изменений: – изменения скелета; изменения соединительнотканной основы органов; – увеличение количества элементов внеклеточной соединительной ткани и её последующее окостенение. В конечном итоге все медленно метаболизируемые отходы жизни клеток сначала попадают в межклеточную жидкость, а затем в кровь, прежде чем удалиться с мочой.

Структурные патологические изменения в клетках, тканях и органах выступают в роли вторичных патогенных факторов, влекущих за собой сбои в работе функциональных элементов.

Вторая категория расходов свободной энергии включает расходы на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний о чём я написал выше. Чем больше энергии затрачивается на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса, тем меньше её остаётся на жизненно важные функции и тем ниже показатель средней продолжительности жизни. Одним из итогов метаболического хаоса, проявляющегося в виде воспаления, сопровождающего многие болезни, является повышение температуры тела, свидетельствующее о снижении эффективности (кпд) биоэнергетических механизмов.

Затрачивая средства (энергию) на кондиционирование среды обитания, то есть удаляя из среды обитания патогенные микроорганизмы, токсичные вещества и снижая уровни негативных физических (излучения) и психических воздействий, человечество тем самым обеспечивает экономию свободной энергии организмами, затрачиваемую ими на борьбу с разнообразными патогенными факторами и метаболическим хаосом, снижая тем самым скорость патологического старения и повышая показатель средней продолжительности жизни.

Резкое возрастание показателя средней продолжительности жизни в двадцатом веке было обеспечено работой инфекционистов, гигиенистов, паразитологов и эпидемиологов, победивших бо́льшую часть инфекций. Во второй половине двадцатого века это сделали экологи, клинические эпидемиологи, токсикологи и технологи, преодолев негативные последствия первых технических революций, связанных с химическим и физическим загрязнением среды обитания.

Гипоксия, снижая активность основного источника свободной энергии – митохондриальной системы окислительного фосфорилирования, приводит к снижению как фосфатного, так и восстановительно-окислительного потенциала клеток. Уникальным свойством гипоксии как основного патогенного фактора, вызывающего старение является наличие многочисленных усилителей его действия. Во-первых, снижение концентрации кислорода приводит к падению скорости производства свободной энергии в клетке, основными массовыми носителями которой являются АТФ, НАДН, НАДФН и градиенты ионов водорода, натрия, калия и хлора на клеточных мембранах.