Единая теория старения человека и животных. Биоэнергетическая концепция Старения как болезни

В клетках присутствует более 500 НАДН- и НАДФН- зависимых ферментов (дегидрогеназ), которые за счёт свободной энергии окисления пиридиновых нуклеотидов, направляют метаболизм клетки. Также в клетках имеется более 200 АТФ-гидролаз которые катализируют реакции требующие поступления свободной энергии для своего протекания. В плазматических мембранах различных клеток присутствуют энергозависимые транслоказы, которые за счёт энергии градиента катионов натрия обеспечивают транспорт большого перечня метаболитов внутрь клетки против градиентов их концентрации.

Во-вторых, снижение в органах и тканях парциального давления кислорода приводит к снижению ферментативной активности целого ряда оксидаз. При снижении активности даже одной из оксидаз, возникают важные метаболические последствия практически во всех органах и тканях.

Снижение активности такого громадного количества ферментов в условиях гипоксии приводит к самым катастрофическим последствиям для клеток, вызывая их гибель и гибель организма.

На физиологическом уровне при старении также происходит снижение мощности производства носителей свободной энергии в связи со снижением поступления кислорода в органы и ткани, обусловленные снижением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Ситуация усугубляется ещё и тем, что носители свободной энергии и их производные (циклический АМФ, циклический ГМФ, ГТФ, КоА, ФАД, НАД+) являются ключевыми регуляторами метаболизма и клеток и организма в целом.

Снижение концентрации АТФ и НАД(Ф)Н приводит к снижению концентрации в том числе нуклеотидов – субстратов для синтеза нуклеиновых кислот (РНК и ДНК): ГТФ, ЦТФ, УТФ, дезокси-АТФ, дезокси-ГТФ, дезокси-ЦТФ и дезокси-ТТФ.

Более токсичного и оперативно действующего патогенного фактора чем дефицит кислорода, в организме не существует в связи с наличием такого большого количества усилителей и распространителей его патогенного действия на метаболизм клеток.

Вся история кислородной жизни происходит под знаком экономного расходования всегда дефицитного кислорода, на всех уровнях организации.

Важным механизмом этой экономии является создание запасов кислорода, особенно в интенсивно функционирующих тканях и органах. Центральная нервная система, являющаяся самым мощным и самым интенсивным потребителем кислорода (на грамм массы в единицу времени) в качестве основного энергоносителя, использует глюкозу – полуокисленный продукт, содержащий свой кислород. Глиальные клетки выполняющие вспомогательные функции содержат гликоген, что также позволяет им экономить кислород, необходимый для работы нейронов. На иных механизмах экономии кислорода я остановлюсь позже.

Перечислю некоторые из основных первичных последствий гипоксии для клеток и организма в целом.

1. Активизация безопасного для окружающих тканей и для организма в целом энергозависимого, регулируемого процесса запрограммированной гибели клеток – апоптоза, в результате внешних воздействий. Апоптоз это не самоуничтожение клетки, а её убийство внешними факторами, в крайнем случае апоптоз можно рассматривать как принуждение к самоубийству клеток внешними факторами: – основным физиологическим – кортизолом (суточный ритм), который с возрастом всё чаще становится и патологическим (возраст зависимый рост базального уровня кортизола и дистресс), и основным патологическим – гипоксией.

На одновременную работу всех клеток организма кислорода не хватает, необходимо спасать «самые ценные», избавившись от неэффективных клеток для выживания организма в условиях гипоксии, а, также избавиться от клеток, которые возможно будет восстановить из стволовых. Каскадные механизмы последовательной ликвидации компонентов клетки в определённом порядке требуют затрат свободной энергии в виде гидролиза АТФ (например, убиквитин).

1.1. Активизация продукции свободных радикалов кислорода дыхательной цепью отмирающих митохондрий. Свободные радикалы кислорода (*ОН) и азота (*NO), обладая высокими значениями окислительного потенциала, также, как и АТФ и НАД(Ф)Н относятся к массовым носителям свободной энергии и принимают участие в нормальном энергетическом метаболизме клеток. Свободные радикалы кислорода, генерируемые отмирающими митохондриями, являются продуктами апоптоза клеток, но не на оборот, как часто встречается в литературе.

Именно дефицит кислорода приводит к сети событий, заканчивающихся апоптозом: – замедление транспорта электронов по дыхательной цепи; – снижение электрохимической разности потенциалов ионов водорода на внутренней мембране митохондрий; – набухание митохондрий с нарушением целостности внешней митохондриальной мембраны; – выход из межмембранного пространства в цитоплазму цитохрома С, что приводит к отключению от дыхательной цепи цитохром оксидазы и к прекращению прямого переноса электронов на кислород (отключение от дыхательной цепи цитохром оксидазы – изящное эволюционное приспособление, исключающее возможность бессмысленного и потому вредного «поедания» и без того дефицитного в условиях гипоксии кислорода); – активизация обратного переноса электронов (против восстановительно-окислительного потенциала переносчиков электронов дыхательной цепи), поступающих в дыхательную цепь от дегидрогеназ второго пункта сопряжения; – повышение концентрации продукта реакции одноэлектронного восстановления Коэнзима Q; – химическая реакция кислорода с радикалом Коэнзима Q, приводящая к повышению концентрации свободных радикалов кислорода.

1.2. Основные итоги воздействия свободных радикалов кислорода, генерируемых отмирающими митохондриями. Самым важным результатом воздействия свободных радикалов кислорода, является химическая модификация митохондриальной ДНК, со всех сторон окружённой выростами внутренней мембраны (кристами), в которой локализуются ферменты дыхательной цепи. Количество копий ДНК в митоходрии доходит до 10, а количество копий митохондриальной ДНК, приходящихся на клетку, составляет несколько десятков тысяч в связи с большим количеством в ней митохондрий.

Основная позитивная для организма функция свободных радикалов кислорода, генерируемых дыхательной цепью митохондрий клеток, вошедших в апоптоз – ковалентная модификация митохондриальной ДНК и митохондриальных ферментов её дупликации. Смысл этих процессов – инактивация или обезвреживание митохондриальной ДНК, являющейся по происхождению и по строению (без интронов и без гистонов) бактериальной ДНК, способной встраиваться в клеточную ДНК и тем самым способствовать клеточной трансформации [20].

Это не означает, что появление свободных радикалов кислорода (как и многих иных, особенно химически активных метаболитов) в неподходящем месте и/или в необычайно высоких концентрациях, превышающих возможности антиоксидантной защиты, не наносит вреда клетке и организму в целом. Такая ситуация, по-видимому, реализуется в условиях интенсивного радиационного облучения.

Аналогична и функция свободных радикалов кислорода, генерируемых НАДФН-оксидазой плазматической мембраны иммунокомпетентных клеток, активность которой возрастает при их взаимодействии с бактериями и вирусами. Смысл генерации свободных радикалов кислорода и в этом случае заключается в ковалентной модификации чужеродной ДНК. Уничтожить бактерию или клетку, означает в первую очередь, повредить её ДНК.

Патогенная функция избытка антиоксидантов, потребляемых человеком, заключается в снижении скорости процесса обезвреживания митохондриальной ДНК свободными радикалами кислорода, что, по-видимому, и приводит к повышению вероятности онкологических заболеваний [10].

1.3. Безопасность свободных радикалов кислорода, генерируемых митохондрией отмирающей клетки, для соседних клеток. В связи с высокой химической реакционной способностью свободных радикалов кислорода и в связи с небольшими расстояниями их свободного пробега, соседние клетки с интактными митохондриями, вероятно, не подвержены патогенному воздействию этих радикалов.

Во-первых, чтобы выйти из митохондрий отмирающей клетки и попасть в соседнюю здоровую клетку свободным радикалам необходимо преодолеть множество мембран с встроенными в них плотноупакованными белками, которые содержат большое количество потенциальных мишеней для свободных радикалов (непредельные связи в липидах и белках; сильные и многочисленные восстановители в виде естественных антиоксидантов – витаминов, глутатиона и тиоловых групп белков; а также ферментов – каталазы, пероксидазы и супероксид дисмутазы, которыми радикалы обезвреживаются.

Во-вторых, даже единичные свободные радикалы, достигшие митохондрий соседней здоровой клетки, способны включиться в нормальную работу их дыхательных цепей благодаря химической реакции с Коэнзимом Q, 50-кратный избыток которого по отношению к иным переносчикам электронов (цитохромам, ферредоксинам и дегидрогеназам) присутствует во внутренней мембране митохондрий и который свободно диффундирует в мембране.

2. Активизация вредного для окружающих тканей и для организма в целом неупорядоченного процесса гибели клетки – некроза в условиях глубокой или продолжительной гипоксии. Срыв апоптоза в некроз обусловлен дефицитом кислорода а, следовательно, и дефицитом свободной энергии в виде АТФ и НАД(Ф)Н, необходимых для доведения до логического конца энергозависимого процесса – апоптоза.

3. Воспаление и аутоиммунные заболевания. Одним из последних субстратов не доступных протеазам, участвующим в апоптозе являются трансмембранные белки плазматической мембраны. Эти белки присутствуют в апоптических тельцах – конечных продуктах апоптоза которые успешно захватываются клетками и перевариваются лизосомальными ферментами клеток иммунной системы. Прерывание этой последовательности событий в условиях гипоксии приводит к появлению трансмембранных белков в крови и к воспалению. Выработка антител одновременно на внешние и на внутриклеточные эпитопы таких белков вероятно и приводит к аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым воспалением.

Часть этих белков возможно выполняет роль анкерных креплений, то есть устройств по механическому закреплению контактов нейрона и его протяжённых отростков с соседними клетками, имеющими в своих мембранах аналогичные белки, внешние водорастворимые фрагменты которых образуют прочные изологические димеры с аналогичными фрагментами белков соседних клеток. После гибели нейрона и срабатывания специфической протеазы, отщепляющей внешние фрагменты этих белков, последние образуют плотно упакованный и плохо метаболизируемый конгломерат – бета-амилоид, накапливающийся в тканях стареющего организма.

Выполнять роль анкерных креплений трансмембранный белок-предшественник бета амилоида мог бы только в том случае если его внутриклеточная часть была связана (заякорена) с полимерными белками цитоскелета. Кандидатом на такой полимерный белок, образующий микротрубочки является тубулин. Одновременно с появлением внеклеточных отложений бета амилоида при дегенерации нейронов и их отростков, регистрируется внутриклеточное отложение агрегатов тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Одновременное появление внутриклеточных и внеклеточных белковых агрегатов при дегенерации нейронов возможно является итогом деградации единой системы, фиксирующей протяжённые нервные отростки при прохождении ими тканей.

4. Избирательное и обратимое притормаживание метаболизма ряда клеток организма в условиях гипоксии – механизмы экономии кислорода (АМФ-зависимая протеин киназа; АТФ-зависимые калиевые каналы; обратимое торможение дыхания митохондрий радикалом *NO, с образованием нитрозилированных гемов цитохромов дыхательной цепи, не сопровождаемое апоптозом). Более подробно об этом во второй части обзора.

5. Отравление клеток в связи со снижением активности энергозависимых реакций по их детоксикации и детоксикации организма в целом: – снижение активности цитохрома Р450 (НАДФН-зависимого), осуществляющего окислительное гидроксилирование ксенобиотиков – реакции, стоящей в начале многочисленных путей детоксикации клетки; – снижение активности гликопротеида клеточной мембраны Gp170 – АТФ-гидролазы, энергозависимо удаляющей из клетки патогены органической природы небольшой молекулярной массы; – снижение детоксикационной функции митохондрий, в связи с их гибелью, обусловленной концентрированием в митохондриях ряда органов (печень), токсичных метаболитов и ксенобиотиков за счёт энергии разности электрохимических потенциалов иона водорода на внутренней мембране митохондрий, с последующим слиянием митохондрий с лизосомами в процессе аутофагии. Митохондрии, занимающие до 30 % объёма клеток являются самыми мощными системами детоксикации, очищающими цитоплазму от большого перечня патогенных факторов химической и биологической природы, предотвращая тем самым химическую модификацию многообразных ферментов цитоплазмы ксенобиотиками, понижая тем самым вероятность наступления метаболического хаоса.

6. Снижение фосфатного потенциала клеток в условиях гипоксии приводит к качественным и к количественным изменениям активности гормональных систем каскадной регуляции метаболизма, построенных на нуклеотидах и их производных (АТФ, ГТФ, АМФ, цикло АМФ, цикло-ГМФ), а также на регуляторных ферментах: аденилат циклазах, гуанилат циклазах и АТФ-зависимых протеин киназах.

7. Качественные изменения систем нервной регуляции метаболизма: – снижение величины потенциала клеточной мембраны, приводит к проблеме генерации и распространения потенциала действия; – снижение соотношения гуаниновых нуклеотидов (ГТФ\ГДФ) приводит к существенным проблемам в синаптической передаче нервного импульса с участием G-белков, энергозависимо удаляющих с рецептора прочно связанный нейромедиатор за счёт энергии гидролиза ГТФ, выключая тем самым сигнал (решение проблемы соотношения селективности и оперативности в механизме синаптической передачи сигнала).

Всё перечисленное свидетельствует о гипоксии как о ведущем патогенном факторе болезни старения.

Примечания