Das Psoriasis-Syndrom

Das Psoriasis-Syndrom

Dr. med. Dipl. Biol. Freia Hünig

Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten

Impressum

Texte: Copyright © 2018 by Freia Hünig

Umschlag: Copyright © 2018 by Freia Hünig

ISBN: 9783745088403 Januar 2018

Verlag: Dr. Freia Hünig

Blaihofstr. 78

72074 Tübingen

fhuenig@icloud.com

Druck: epubli - ein Service der neopubli GmbH, Berlin

Inhalt

1 Einleitung

1.1 Vorwort

1.2 Allgemeine Einführung

2 Psoriasis-Charakteristika

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

2.3 Neutrophile Spongiose

2.4 Köbner-Phänomen

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

2.7 Apoptose

2.8 Psoriasis-Typen

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

2.10 Komorbiditäten

2.11 Auslösende Medikamente

2.12 Aktuelle Therapien

2.13 NF-κB/ IκB

2.14 Adrenozeptoren

2.15 Cholinerge Rezeptoren

2.16 Pattern Recognition Receptors

2.17 Antimikrobielle Peptide

2.18 Zytokine, Th17-Zellen

2.18.1 VEGF/VEGFR

2.18.2 TGF-ß1

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13

2.19 Immunbalance

2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

3.1 Allgemeine Einführung

3.2 ß-Adrenozeptoren (ßAR)

3.2.1 Signalübertragung der ßAR

3.2.2 ßAR –Regulierung

3.2.3 cAMP-abhängige Genexpression

3.2.4 cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

3.2.5 Calcium-Regulation durch ßAR

3.2.6 Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

3.2.7 Escape-Mechanismen der ß2AR

3.3 α-Adrenozeptoren (αAR):

3.3.1 Signalübertragung der α1AR

3.3.2 Calcium-Regulation durch Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren

3.3.3 Signalübertragung der α2AR

3.4 Cholinerge Rezeptoren (AChR)

3.4.1 Nikotinische Rezeptoren

3.4.2 Muskarinische Rezeptoren

3.5 Interaktionen adrenerger und cholinerger Rezeptorwirkungen

4 cAMP und epidermale Calcium-Regulation

4.1 Adrenerge Stimulation der Haut

4.2 Cholinerge Stimulation der Haut

4.3 Calcium-Regulation, epidermaler Calciumkreislauf, zelluläre Differenzierung

4.3.1 Der epidermale Calciumkreislauf [Hypothese]

4.3.2 SERCA-Inhibition: Folgen für Keratinozyten und Epidermis

4.4 cAMP-Mangel, Hedgehog, Hyperproliferation [Hypothese]

4.5 Die läsionale Überexpression von TGF-ß1 [Hypothese]

4.6 Apoptoseresistenz [Hypothese]

4.7 cAMP, Papillomatose und Angioneogenese

4.8 cAMP-Mangel und neutrophile Spongiose

4.9 Toll-like Rezeptoren (TLR) – Kontrolle und Entgleisung

4.10 ß2-Rezeptoren der Immunzellen

4.11 Cholinerge Rezeptoren auf Immunzellen

4.12 Angeborene Immunität unter ß2AR- Kontrolle

4.13 Zytokine

4.13.1 Gemeinsamkeiten inflammatorischer Zytokine [Hypothese]

4.13.2 IL-10

4.14 Die adaptive Immunabwehr

4.14.1 Immunbalance unter ß2AR- Kontrolle

4.15 Der tipping point [Hypothese]

5 Die Komorbiditäten

5.1 Arterielle Hypertonie

5.1.1 NO und cAMP

5.1.2 ß2AR und die Blutdruckregulation

5.2 Diabetes mellitus

1.1.1. Glukagonbereitstellung

5.3 Hypercholesterinämie

5.4 Adipositas

5.5 Metabolisches Syndrom

5.6 Arteriosklerose

5.7 Hyperurikämie

5.8 Depression

5.9 Zusammenfassung Komorbiditäten

6 Auslösende Medikamente

6.1 ß-Blocker

6.2 Lithium

6.3 NSAR (Acetylsalicylsäure, Indometacin)

6.4 Antimalaria-Mittel (Chloroquin u. Derivate)

6.5 IFNα

6.6 ACE-Hemmer (ACE-I)

6.7 Gemeinsamkeiten der auslösenden Medikamente

7 Antipsoriatische Therapien

7.1 UVB/UVA

7.2 Vitamin D

7.3 Dithranol (Anthralin)

7.4 Calcineurininhibitoren (CNI)

7.5 Glukokortikoide

7.6 Retinoide

7.7 Fumarsäure

7.8 Methotrexat (MTX)

7.9 PDE-4-Inhibitoren

7.10 Atropin

7.11 Isoproterenol-Creme

7.12 TNFα-Blocker, IL-12/-23-Blocker, IL-17A-Blocker

7.13 Gemeinsamkeiten antipsoriatischer Therapien

8 Diskussion – Eine neue Theorie der Psoriasis

8.1 Mögliche Ursachen eines primären cAMP-Defizits

8.2 Schluss

9 Abkürzungsverzeichnis

10 Abbildungsverzeichnis

11 Literaturverzeichnis

1 Einleitung

1.1 Vorwort

Vor Jahren in einer dermatologischen Vorlesung von Prof. M.

RÖCKEN:

Der Chefarzt der Universitäts-Hautklinik Tübingen hielt einen spannenden und inspirierenden Vortrag über Psoriasis und ihre Provokationsfaktoren. Wie nebenbei wies er auf ein Rätsel hin, das mich bis heute beschäftigt und Anlass zu dieser Arbeit gegeben hat. Die Vorlesung streifte die Komorbiditäten der Psoriasis, die zu Beginn des Jahrhunderts noch nicht so stark im Fokus standen wie heute, und machte deutlich, dass die arterielle Hypertonie bei Psoriatikern kein Zufallsbefund, sondern eine zu erwartende Begleiterkrankung ist. Entsprechend häufig erhielten und erhalten Psoriasis-Patienten eine Blutdruck-Medikation, und da ß-Blocker von verordnenden Ärzten seit vielen Jahren besonders gerne gewählt werden, konnte ihr Triggerpotential für die Psoriasis bereits frühzeitig beschrieben werden; allerdings eher in dem Sinne einer kuriosen Nebenwirkung unter vielen anderen. Jedenfalls erwähnte Prof. RÖCKEN das Auslösepotential der ß-Blocker für die Psoriasis und wies damit auf ein „Psoriasis-Paradoxon“ hin: Anzeichen adrenerger Unterversorgung der Haut bei einem systemisch gesteigerten Sympathikotonus. Dieser kleine Widerspruch ist Anlass und Gegenstand der vorliegenden wissenschaftlichen Auseinandersetzung.

1.2 Allgemeine Einführung

Psoriasis ist mit einer Ein-Jahres-Prävalenz von ca. 2,5% in der deutschen Gesamtbevölkerung vorhanden, wobei die Altersgruppen spezifische Prävalenz mit zunehmendem Alter bis auf 4% ansteigt [1]. Die Weltprävalenz wird mit 0,1- 2,8% angegeben. Psoriasis wurde im Altertum, in der griechisch-römischen Antike bis hinein in die Neuzeit nicht als eigenständige Erkrankung betrachtet, sondern undifferenziert als Lepra-artiger, ansteckender Aussatz, später als schwarzgallige Säfte-Erkrankung, als Unreinheit oder als Gottesstrafe aufgefasst. Entsprechend dieser Auffassungen war die Erkrankung schwer stigmatisierend und die Behandlungsmethoden waren abenteuerlich bis Gesundheit gefährdend. Erst im späten 19. Jahrhundert erfolgte ihre Benennung und ihre erste umfassende und präzise Beschreibung durch den Wiener Arzt Ferdinand Hebra (1816-1880). Die Psoriasis-Forschung im 20. Jahrhundert hat ein neues, theoretisches Verständnis der Erkrankung geschaffen und dazu geführt, dass heute wirksame Behandlungen wie z.B. Phototherapie, Biologicals oder Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE4-I) zur Verfügung stehen.

Die Psoriasis wird aktuell als T-Helferzellen (Th)17/Th1-vermittelte Autoimmunerkrankung aufgefasst, und die erfolgreichen Biological-Therapien, die Th17/Th1-Zytokine wie TNFα, IL-17 und IL-12/IL-23 als Targets verwenden, unterstützen dieses Verständnis.

Darüber hinaus wird die Psoriasis als Teil einer Systemerkrankung begriffen, die u.a. ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Adipositas bedeutet.

Obwohl die Komorbiditäten immer mehr Beachtung finden und ihre Therapie eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Dermatologen und Internisten erfordert, fehlt bislang eine zusammenfassende ätiologische Deutung der unterschiedlichen Facetten der Systemerkrankung, was sich u.a. in den isolierten Therapien der Einzelerkrankungen widerspiegelt. Die vorliegende Arbeit versucht, diese Lücke zu schließen, und wird basierend auf lange bekannten und aktuellen Forschungsergebnissen ein übergreifendes, ätiologisches Modell des Psoriasis-Symptomkomplexes entwickeln und begründen.

Dem Leser, der mehr an den Ergebnissen der Arbeit als an den theoretischen Voraussetzungen interessiert ist, wird empfohlen mit dem Kapitel 4 zu beginnen, oder gleich das letzte Kapitel 8 aufzuschlagen und bei Bedarf auf Erläuterungen der vorherigen Kapitel zurückzugreifen. Der flüssigeren Lesbarkeit halber verwendet der Text viele Abkürzungen; diese sind am Ende des Buches im Abkürzungsverzeichnis erläutert.

2 Psoriasis-Charakteristika

Dieses Kapitel soll unter Einbeziehung zum Teil wenig bekannter, spannender Forschungsergebnisse einen Überblick über die spezifisch psoriatischen Eigenschaften der Haut, über Risikofaktoren, Therapeutika und Trigger geben. Sie sind Ausgangs- und Bezugspunkt für die Ergebnisse des Reviews, die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellt werden.

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

Hyperproliferation, Hyperparakeratose und ein weitgehend fehlendes Stratum granulosum kennzeichnen bekanntermaßen die läsionale psoriatische Epidermis, und die Reifungszeit der Keratinozyten (KC) vom Stratum basale bis zur Abschuppung ist von 28 Tagen auf ca. 4 Tage verkürzt. Begleitet wird diese enorm verkürzte Reifungszeit von Veränderungen der Genexpression und der zellulären Differenzierung, wie z.B. Verarmung von Keratin K1 und K10 in den suprabasalen Zellschichten [2, 3], weitgehender Verlust von Filaggrin [4: S. 145], Nichtauflösung des Zellkerns, mangelhaft ausgebildeten Desmosomen und Nexi [5: S. 47] oder Minderexpression des „Calcium-sensing receptor“ (CaSR) [6]. Gleichzeitig kommt es läsional zur Expression des sonst im Hedgehog-Signalweg aktiven Transkriptionsfaktors GLi1 [7] (s. 4.4).

Interessanterweise weichen etliche Differenzierungsmerkmale psoriatischer KC nicht erst in der läsionalen Epidermis, sondern bereits in der unbefallenen Haut von dem Expressionsmuster gesunder Haut ab. M. Thewes et al. (1991) konnten in nichtsymptomatischer psoriatischer Haut sowohl eine Minderexpression von Keratin K1 und K10, als auch eine unerwartete Expression der Hyperproliferation-assoziierten Keratine K6 und K16 nachweisen, die in gesunder Haut nur im Zusammenhang mit Wundheilung vorkommen [2]. Ferner konnten K. Leuner et al. (2011) eine Downregulation von „Transient Receptor Potential-Canonical“ (TRPC)-Kanälen in nichtläsionaler psoriatischer Haut zeigen [8, 9]. Die KC unbefallener psoriatischer Haut weisen zudem eine vermehrte Expression von Rezeptoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) auf, die nicht wie in gesunder Haut nur im Stratum basale, sondern im gesamten Stratum spinosum auftreten (s. 2.18.1). P. F. Lizzul et al. (2005) haben in der nichtläsionalen psoriatischen Haut konstitutiv aktives NF-κB nachgewiesen, das es in der gesunden Epidermis nicht gibt [10]. Ferner sind bestimmte Toll-Like Rezeptoren (s. 2.16) und antimikrobielle Peptide (s. 2.17) ebenfalls schon in erscheinungsfreier psoriatischer Haut vermehrt vorhanden.

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

Papillomatose und papilläre Angioneogenese mit entzündlich dilatierten und proliferierenden Kapillarschlingen, die mit den Papillenspitzen bis direkt unter die Schuppenoberfläche reichen und zu dem bekannten Auspitz-Phänomen führen, sind allgemein bekannte läsionale Charakteristika. Die papilläre Angioneogenese wird durch VEGF angetrieben [11] und erfährt weitere Unterstützung z.B. durch die Interleukine CXCL8 (IL-8) [12] und IL-17 [13], den Transforming Growth Factor alpha (TGF-α) [14] und den Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) [15], von denen jeder einzelne auch die Expression von VEGF fördert (s. 2.18.1). Alle diese Zytokine sind in läsionaler psoriatischer Epidermis stark überexprimiert, so dass die entzündliche Gefäßsprossung ständig von der entzündeten Epidermis unterhalten wird [16, 17].

2.3 Neutrophile Spongiose

Die Epidermis psoriatischer Läsionen fällt histologisch durch erweiterte, mit polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) gefüllte Interzellularspalten und ausgedehnte Granulozytenansammlungen auf, die als Neutrophile Spongiose und Munro-Mikroabszesse bekannt sind und durch chemotaktisch rekrutierte PMN entstehen. Für die Gewebseinwanderung der PMN ist in erster Linie das Chemokin CXCL-8 (IL-8) verantwortlich, aber auch IL-1ß trägt dazu bei [18, 19]. Beide Zytokine können von PMN, Makrophagen (Mφ), T-Zellen, Endothelzellen (EC), Fibrozyten und KC in Reaktion auf Barrierestörungen, Irritation durch äußere und innere Noxen, Danger-/ Pathogen-Associated Molecular Patterns (DAMP/ PAMP), oder proinflammatorische Reize sezerniert werden [20, 21: S. 51-53], so dass eine Vielzahl von Zellen und Anlässen zur Rekrutierung von PMN in psoriatischen Läsionen führen kann.

2.4 Köbner-Phänomen

Der isomorphe Reizeffekt, auch Köbner-Phänomen genannt, gilt als pathognomonisches Zeichen psoriatischer Haut und spiegelt die konstitutionelle Hyperreagibilität der psoriatischen Haut im Rahmen von Barrierestörungen wider. Dieses Phänomen beruht auf zwei offenbar miteinander verknüpften Besonderheiten der psoriatischen Haut: erstens kann bereits eine geringe Barriereverletzung das lokale Immunsystem aktivieren, und zweitens führt die so ausgelöste Immunantwort stets zu Psoriasis-typischen Läsionen.

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

Ein diagnostisches Kennzeichen psoriatischer Läsionen ist die scharfe, läsionale Abgrenzung zur umgebenden, nicht symptomatischen Haut. Abhängig vom Grad der Entzündung sind die Läsionen unterschiedlich stark gerötet, infiltriert und grobschollig überschuppt. Die scharfe Abgrenzung von befallener Haut zu nicht befallener Haut zeigt, dass es auf der Ebene der Symptombildung „ein bisschen Psoriasis“ nicht gibt, sondern dass das Erscheinen der Läsion annähernd einem „alles oder nichts“-Prinzip folgt. Auf zellphysiologischer Ebene gibt es offensichtlich einen tipping point (s. 4.15), der über das Auftreten der sichtbaren Psoriasis-Merkmale entscheidet.

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

Die gesunde Epidermis baut einen charakteristischen extra- und intrazellulären Calciumgradienten auf, der im Stratum basale, dem Proliferationsbereich, am niedrigsten ist, im Stratum granulosum, dem Bereich terminaler Keratinozytenumwandlung, sein Maximum erreicht und im Stratum corneum wieder abnimmt. Im oberen Stratum granulosum entleeren sich die intrazellulären Ca2+-Speicher in das Interstitium und bauen von distal den Calciumgradienten auf (s. Abb.1) [22, 23: S. 290-292]. Psoriasisläsionen haben hingegen eine durchgängig verminderte extrazelluläre Calciumkonzentration (Caex) und eine abnorme epidermale Calciumverteilung. In allen läsionalen, suprabasalen KC wird Calcium zytosolisch und nukleär abgelagert, und nicht wie üblich im endoplasmatischen Retikulum (ER) konzentriert. Der physiologische Calciumefflux im Stratum granulosum unterbleibt [23: S. 293-295]; stattdessen nehmen die psoriatischen, läsionalen Zellen ihren Calciumvorrat mit in das Stratum corneum, wo es dann in den oberen Lagen interstitielle Depots bildet [8, 23: S. 290-294]. Eine Veranschaulichung der epidermalen Calciumdynamik gesunder und psoriatischer Verhältnisse findet sich in der nachfolgenden Abbildung und unter Abschnitt 4.3.1.

Abbildung 1: Verknüpfung epidermaler Calciumgradient und Zelldifferenzierung

Da KC bei einer niedrigen Caex (≈0,04mM) proliferieren [24, 25], ihre Differenzierung hingegen eine erhöhte und zum Stratum granulosum hin ansteigende Caex (0,1mM-1mM)1 erfordert [26, 27: S. 100-103], verhindert die durchgängig niedrige epidermale Caex psoriatischer Läsionen Differenzierungsvorgänge und unterstützt die auch in den suprabasalen Bereichen fortgesetzte Proliferation.

2.7 Apoptose

Apoptose ist der Prozess eines geordneten, programmierten Zelltodes, durch den sichergestellt wird, dass beim Zelluntergang kein inflammatorisch wirksames Zellmaterial in das umliegende Gewebe gelangt. In der läsionalen, psoriatischen Epidermis ist die spontane oder intrinsische Apoptose verringert [28] und die psoriatischen KC sind weitgehend resistent gegen extrinsische, Apoptose induzierende Signale. So verfehlt u.a. der Apoptose auslösende Faktor TNFα, obwohl läsional stark überexprimiert, seine apoptotischen Effekte auf KC [29]. M. Laporte et al. konnten zeigen, dass der Apoptoseindex einer gesunden Epidermis im Stratum germinativum 0,12% beträgt während er in läsionaler Psoriasis auf 0,035% sinkt und in abheilender Haut auf 0,31% steigt [28, 30]. Die dysregulierte, verminderte Apoptose ist ein Charakteristikum psoriatischer Läsionen.

2.8 Psoriasis-Typen

Psoriasis kommt in Typen I und II vor, wobei der Typ I (ca. 75%) mit einem frühen Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr, schwererem Verlauf, erblichen Komponenten und starker HLA-Assoziation bezgl. der HLA Cw6 (70% statt 20% in der Normalbevölkerung), DR7 (60-100% statt 13%), B13 (35% statt 6%), Bw57 (30% statt 6%) verbunden ist. Der Typ II (ca. 25%) hingegen ist durch späteres Auftreten (nach dem 40. Lebensjahr), Fehlen erblicher Komponenten und schwache HLA-Assoziationen bezgl. der HLA B27 (26% statt 8%), Cw2 (27%), Bw6 (31,8%) gekennzeichnet [31: S. 478]. Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) findet sich eine erhöhte Assoziation zu HLA B27 (60-70% statt 8%). Interessanterweise unterscheidet sich die Stärke der Assoziation mit dem HLA B27-Gen bei PsV und PsA.

Beide, Typ I und Typ II, zeigen verschiedene klinische Manifestationen wie Psoriasis vulgaris (Plaque-Typ) mit ca. 80% der Fälle, capitis, inversa, guttata, arthropathica (ca. 20 % der Fälle [32]), unguium (ca. 40% der Fälle [33]), palmoplantaris (2-5% der Fälle), pustulosa generalisata Typ Zumbusch und Impetigo herpetiformis (0,5–2,5 % der Fälle).

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

Psoriasis, insbesondere der Typ-I, korreliert mit bestimmten Allelen unterschiedlicher Genloci, die entsprechend als „psoriasis susceptibility loci“ (PSORS) bezeichnet werden. PSORS1 gilt als der major psoriasis susceptibility locus [34]. Er codiert für das humane Leukozyten Antigen C (HLA-C) [35, 36] und damit auch für das Allel HLA-Cw6 (s.o.). Insgesamt haben „Genom-wide Association Studies“ (GWAS) bereits mehr als 40 PSORS aufgedeckt [37], unter denen sich u.a. die Promotorregion für TNFα [38] und Loci der IL-12 und IL-23R Gene finden [39]. Es gibt also etliche, genetisch veranlagte Risikofaktoren der Psoriasis, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten und die Schwere der Erkrankung bestimmen.

2.10 Komorbiditäten

Beide Psoriasis-Typen I und II haben ein gesteigertes Risiko für begleitende Systemerkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht u.a. für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Hyperurikämie, Adipositas, nichtalkoholische Steatosis hepatis, entzündliche Darmerkrankungen und Depressionen [40-45].

2.11 Auslösende Medikamente

Krankheitsschübe sind bei beiden Psoriasis-Typen durch verschiedene Medikamente provozierbar, zu denen klassischerweise u.a. folgende zählen: ß-Blocker [46-48], ACE-Inhibitoren, Lithium, nicht steroidale Antiphlogistika (z.B. Aspirin, Indometacin), Antimalariamittel (z.B. Chloroquin), IFNα [49].

2.12 Aktuelle Therapien

Für die Psoriasis steht eine Fülle von wirksamen Therapeutika bzw. Therapien zur Auswahl: Phototherapie mit UVB/ UVA, PUVA (UVA-Therapie kombiniert mit photosensibilisierendem Psoralen), Vitamin D-Analoga (lokal), Vitamin D (systemisch), Dithranol, Teerprodukte, Calcineurininhibitoren (lokal und systemisch), Glucocortikoide (lokal und systemisch), TNFα-Blocker/Fänger (Adalimumab, Infliximab, Etarnercept, Golimumab, Certolizumab), IL-12/23-Blocker (Ustekinumab), IL-17a-Blocker (Secukinumab), CD80/86-Blocker (Abatacept), Retinoide (Acitretin systemisch und Tazaroten, Bexaroten lokal), Fumarsäure, Methotrexat (MTX), oralisierbarer PDE4-Inhibitor (Apremilast), Januskinase-Inhibitoren (Jakinibe) (Ruxolitinib, Tofacitinib) [50], VEGF-Blocker (experimentell) [51], IL-4-Blocker (experimentell) [52].

2.13 NF-κB/ IκB

NF-κB ist ein dimerer, nukleärer Transkriptionsfaktor, der hunderte von Genen reguliert [53], Zellproliferation kontrolliert, Entzündung steuert, Apoptose reguliert und Karzinogenese unterstützt, aber auch antioxidative zelluläre Stressantworten vermittelt. Er wird durch eine Vielzahl von Stimuli, u.a. durch bakterielle und virale Produkte, inflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-1, IL-2 und UV-Licht aktiviert. NF-κB wird im Zytoplasma durch Anlagerung von IκB blockiert. Als Reaktion auf zumeist inflammatorische Stimuli wird IκB durch eine „IκB-Kinase“ (IKK) phosphoryliert und anschließend in Proteasomen abgebaut. Dadurch wird NF-κB deblockiert und gelangt als aktiviertes NF-κB in den Nucleus, wo es durch Anlagerung an das kB-Motiv regulatorischer Genbereiche die Transkription vieler Gene einleitet [54]. Es gibt verschiedene IκB–Proteine, von denen IκBα als wichtigster Inhibitor gilt, da es bereits aktiviertes, im Zellkern vorliegendes NF-κB binden und aufgrund seiner nukleären Exportsequenz zurück in das Zytosol transportieren kann [55].

In der unbefallenen psoriatischen Haut fällt die Überexpression NF-κB abhängiger Zellprodukte (s. 2.1, s. 8) und ein basales Level von konstitutiv aktivem NF-κB auf [10], das in gesunder Haut nicht nachweisbar ist. B. Rebholz konnte in seiner bemerkenswerten Dissertation 2006 zeigen [56: S. 83], dass eine IκBα-Gendeletion (bei Mäusen), die KC und T-Zellen gemeinsam betrifft, zur psoriatischen Hautveränderung führt, während bei einer Deletion von IκBα, die entweder nur KC oder nur T-Zellen betrifft, ggf. eine Entzündung, jedoch keine psoriarische Entzündung ausgelöst werden kann. B. Rebholz konnte damit nachweisen, dass die spezifisch psoriatische Entzündung zumindest bei Mäusen eine Enthemmung von NF-κB voraussetzt, die KC und T-Zellen gleichzeitig betreffen muss.

2.14 Adrenozeptoren

Seit den 1970er Jahren ist bekannt, dass läsionale, psoriatische KC und Fibroblasten nach adrenerger Stimulation deutlich weniger cAMP als KC und Fibroblasten gesunder Haut produzieren [57-61, 62: S. 41, 63]. In den 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass diese verminderte cAMP-Synthese nicht durch eine herabgesetzte Katecholamin-Bindungsaffinität von ß2AR verursacht wird [64], sondern mit einer signifikant reduzierten ß2AR-Expression läsionaler KC korreliert ist [64, 65]. Darüber hinausgehend hat S. Betz in ihrer Dissertation 2001 belegt, dass auch die nichtläsionale psoriatische Haut eine geringfügig reduzierte ß-adrenerge Stimulierbarkeit und ß2AR-Expressionsdichte gegenüber gesunder Haut aufweist [62: S. 36 & 43].