Первый прочитанный мозг. Коннектом мухи как рабочий чертёж искусственного интеллекта

— Стереотипность. Нейроны узнаваемы от мухи к мухе, а сильные связи повторяются от мозга к мозгу. Числа разобраны сразу после списка.

— Генетический доступ. Почти любой тип клеток можно включить, выключить или записать в живой мухе (глава 13). Предсказание модели проверяется экспериментом.

— Скорость и цена. Поколение занимает около 10 дней, содержание стоит копейки. Отсюда сто лет накопленных мутантов и поведенческих данных.

— Общность. Примерно три четверти генов, связанных с болезнями человека, имеют аналог у мухи (Reiter et al., 2001). Молекулы памяти, часов и сна у нас общие.

Стереотипность в числах. На втором пункте стоит задержаться: от него зависит, можно ли переносить выводы с одной мухи на другую. Сравнивали два коннектома, FlyWire и hemibrain. У мозга два полушария, левое и правое. FlyWire даёт оба, hemibrain — ещё одно, от другой самки. В этих трёх полушариях двух разных мозгов совпали 3 643 типа клеток.

Сильные связи тоже повторяются. Назовём типом-мишенью тот тип клеток, который получает сигнал. Если связь даёт типу-мишени ≥ 0,9% его входа, она сохраняется с вероятностью выше 90%.

Слабые связи изменчивы. Рёбрами называют связи «нейрон → нейрон». Из рёбер hemibrain во FlyWire нашлось только 53%.

Чего в коннектоме нет

Коннектом — снимок одной взрослой самки в один момент. В нём есть число синапсов, но нет их силы. Нет электрических синапсов, нет пептидов и гормонов, действующих вне синапса, нет глии (вспомогательных клеток мозга, не нейронов), нет динамики. И нет истории: как этот мозг вырос и чему научился.

Мозг в цифрах

Эта таблица — справочная: возвращайтесь к ней, когда понадобится точное число. В левом столбце — что считали, в правом — результат. Все числа относятся к одной взрослой самке — той самой, чей мозг нарезали, сняли в электронном микроскопе и собрали в проекте FlyWire. Из всей таблицы сейчас важны две строки: «Нейронов оптических долей» и «Нисходящих нейронов». Что из них следует, сказано сразу под таблицей.

Размеры, синапсы и трудозатраты — из Dorkenwald et al., 2024. Типы и классы клеток — из Schlegel et al., 2024.

Из таблицы следуют два вывода. Больше половины нейронов занято зрением: муха — зрительное животное, а центральный мозг невелик. И все решения выходят к телу через узкое горло: 1 303 нисходящих нейрона, меньше 1% мозга.

Что взять в модель. Коннектом даёт проводку и знак связи. Программу роста, правила обучения и гормональные состояния придётся добавлять самим. Остальные главы идут именно по этим слоям.

Муха и газета. Разложим секунду из пролога на шаги. Сначала глаз ловит тень, которая растёт, и этим занята зрительная половина мозга. Затем мозг решает, что тень приближается, а не скользит мимо, и выбирает, в какую сторону уходить. Решение спускается к телу по нисходящим нейронам, а их чуть больше тысячи на весь мозг. В груди команду принимают ноги и крылья: ноги встают под толчок, потом прыжок и взмах. Каждый шаг получит свою главу: маршрут по карте мозга — третью, датчики и взлёт — четвёртую, а история самой цепи — часть II.

Проверьте себя.

— Почему в главе муха названа зрительным животным?

— Что такое «узкое горло» на выходе мозга и чем оно удобно для модели?

— Чем сильные связи отличаются от слабых, если сравнивать разных мух?

— Назовите три вещи, которых нет в коннектоме. Почему без них модель неполна?

— Зачем инженеру, который строит модель, генетический доступ к клеткам живой мухи?

Что читать дальше. Bellen et al., 2010 — сто лет дрозофилы в нейронауке в одном обзоре. Dorkenwald et al., 2024 — сам коннектом FlyWire: что в нём есть и как он собран. Reiter et al., 2001 — перепись генов человеческих болезней, у которых есть мушиный двойник.

Глава 2. Краткая история: от мушиной комнаты до полного коннектома

Нью-Йорк, 1910 год. В тесной университетской комнате на столах стоят молочные бутылки. В каждой — кусок банана и сотни мелких мушек. Томас Морган рассматривает их через лупу, бутылку за бутылкой. У всех мух глаза красные. У одного самца — белые. Морган отсаживает его и скрещивает с красноглазой самкой: он хочет узнать, как признак перейдёт к детям и внукам. С этого самца начинается наука, которая через сто с лишним лет нарисует полную схему мушиного мозга и запустит её в компьютере. Какие шаги лежат между бутылкой с бананом и мозгом в симуляции?

Суть главы. За 116 лет муха прошла путь от бутылки с бананом до мозга, целиком оцифрованного и запущенного в симуляции. История делится на четыре эпохи: гены, гены поведения, инструменты, коннектомы. Полная таблица дат — в Приложении А.

Перед главой. Стоит прочитать: уроки 1 и 6; для последних двух разделов — урок 4 (коннектом), уроки 7 и 8 (модель и FLEE). Новые слова и идеи:

— генетическая карта — схема, на которой гены стоят в ряд вдоль хромосомы, как станции на линии метро. Расстояние оценивают по тому, как часто два признака наследуются порознь: чем чаще, тем дальше гены друг от друга.

— перебор мутантов (screen) — способ найти ген, не зная его заранее. Тысячи мух со случайными мутациями пропускают через один тест и оставляют тех, кто его не прошёл.

— цАМФ и его каскад — маленькая молекула-посыльный внутри клетки и цепочка событий вокруг неё. Фермент аденилатциклаза производит цАМФ, фермент фосфодиэстераза разрушает. Каскадом называют цепочку: сигнал снаружи, всплеск цАМФ, изменения в клетке. У мух с поломкой любого из двух ферментов страдает обучение.

— электронно-микроскопический объём и сегментация — стопка снимков мозга и её раскраска. Объёмом называют тысячи снимков тонких срезов, сложенных по порядку. Сегментация даёт каждому нейрону свой цвет на всех срезах. Только после неё видно, куда клетка тянется и с кем соединена.

— ЦНС — центральная нервная система. У мухи это мозг в голове вместе с брюшной цепочкой в груди.

Напомним: хромосома и X-хромосома, мутант (урок 1); линия мух, проверка причинности через необходимость и достаточность (урок 6); коннектом (урок 4); LIF-модель (урок 7); кампус Janelia, FlyWire и hemibrain, человеко-год (глава 1).

Четыре эпохи удобно держать перед глазами как ленту времени. Дальше глава идёт по этой ленте слева направо.

Четыре эпохи исследований дрозофилы и главные вехи каждой. Полная хронология — в Приложении А.

1910—1940-е: мушиная комната

В 1910 году Томас Морган в Колумбийском университете нашёл среди красноглазых мух одного белоглазого самца. Признак наследовался вместе с полом, и Морган связал ген с хромосомой (Morgan, 1910). Лаборатория занимала комнату 613 в Шермерхорн-холле, примерно 5 на 7 метров, и вошла в историю как Fly Room.

Студент Моргана Альфред Стёртевант за одну ночь 1911 года построил первую генетическую карту: шесть генов X-хромосомы в линию. Статья вышла в 1913 году (Sturtevant, 1913). В 1927 году Герман Мёллер показал, что рентгеновские лучи вызывают мутации (Muller, 1927). Морган получил Нобелевскую премию в 1933 году, Мёллер — в 1946-м.

У этой эпохи есть русская глава. В 1922 году Мёллер привёз культуры дрозофилы в Москву, в институт Николая Кольцова. На них выросла школа Сергея Четверикова и популяционная генетика. В 1933—1937 годах Мёллер работал в Институте генетики у Николая Вавилова. Николай Тимофеев-Ресовский вёл мушиную лабораторию в Берлин-Бухе. В 1948 году на сессии ВАСХНИЛ, сельскохозяйственной академии, генетику объявили лженаукой. Эта сессия остановила советскую генетику дрозофилы примерно на 15 лет.

1960—1980-е: гены поведения

В середине 1960-х Сеймур Бензер в Университете Пердью задал вопрос, который тогда казался наивным: можно ли найти ген поведения? (В Калтех, где прошла остальная его жизнь в науке, он перешёл в 1967 году.) До этого Бензер был физиком и фаговым генетиком, то есть изучал гены вирусов, которые заражают бактерии. Теперь он построил «противоточный» аппарат, сортирующий мух по тяге к свету, и выделил первых поведенческих мутантов (Benzer, 1967). Прибор стоит рассмотреть поближе: с него началась вся эпоха.

Как это было: Прибор, который сортирует мух

Сеймур Бензер пришёл в биологию из физики: диссертацию он защитил по полупроводникам. В 1950-е годы он на вирусах бактерий показал, что ген делится на множество мелких участков и любой из них может мутировать. В середине 1960-х он взялся за поведение и подошёл к нему как к задаче на разделение смеси.

Химики разделяют вещества, много раз перенося смесь между двумя жидкостями. Бензер сделал то же с мухами. Его прибор — два ряда пробирок, которые сдвигаются друг относительно друга. Мух стряхивают в один конец пробирки, у другого конца горит лампа. Те, кто за отведённое время добежал к свету, переходят в следующую пробирку. Остальные остаются. После нескольких циклов обычные мухи скапливаются в дальних пробирках, а равнодушные к свету — в первых.

Самцам перед этим давали корм с веществом, вызывающим мутации, и проверяли их потомков. Среди тысяч мух находились линии, которые раз за разом «проваливали» тест. Так поведение стало признаком, по которому можно вести отбор, — как цвет глаз у Моргана.

Источники рассказа: Benzer, 1967; Anderson & Brenner, 2008.

Школа Бензера и немецкая линия

Дальше лаборатория Бензера выдала серию работ, на которых стоит вся область:

— Часы. Рон Конопка и Бензер нашли три мутации одного гена period: без ритма, с сутками 19 часов и с сутками 28 часов (Konopka & Benzer, 1971). За расшифровку механизма этих часов Холл, Росбаш и Янг получили Нобелевскую премию 2017 года.

— Карта поведения. Ёсики Хотта и Бензер работали с мухами-мозаиками: у таких мух часть клеток тела мутантная, часть — обычная. На них они показали, в какой части тела должен работать ген, чтобы поведение было нормальным (Hotta & Benzer, 1972).

— Обучение. Чип Куинн, Уильям Харрис и Бензер научили мух избегать запаха, который сочетали с ударом тока (Quinn, Harris & Benzer, 1974).

— Ген памяти. Первый мутант обучения получил имя dunce, «тупица» (Dudai et al., 1976). Позже оказалось, что dunce кодирует фосфодиэстеразу цАМФ, а второй мутант, rutabaga, — аденилатциклазу (Livingstone et al., 1984). Тот же каскад цАМФ Эрик Кандел нашёл у моллюска аплизии.

Про Бензера и его учеников написана хорошая популярная книга: Джонатан Вайнер, Time, Love, Memory (1999).

В Германии шла параллельная линия. В Тюбингене Бернхард Хассенштайн и Вернер Райхардт ещё в 1956 году вывели из поведения жука схему детектора движения (Hassenstein & Reichardt, 1956); об этом опыте рассказано в главе 4. В Вюрцбурге Мартин Гейзенберг, сын физика Вернера Гейзенберга, построил лётный симулятор для привязанной мухи. Он же занялся грибовидными телами — парной структурой мозга, центром памяти (глава 5). Гейзенберг показал, что мутанты с дефектными грибовидными телами не учатся запахам (Heisenberg et al., 1985). В 1994 году химическое удаление грибовидных тел подтвердило вывод (de Belle & Heisenberg, 1994).

1980—2000-е: инструменты

В 1980 году Кристиана Нюсляйн-Фольхард и Эрик Вишаус в Гейдельберге перебрали тысячи мутантных линий и нашли гены, размечающие тело эмбриона, то есть зародыша (Nüsslein-Volhard & Wieschaus, 1980). Вместе с Эдвардом Льюисом они получили Нобелевскую премию 1995 года. Именно эти гены разметки позже оказались программой, которая строит и нервную систему (глава 7).

Затем появились три инструмента, превратившие муху в программируемый организм:

— Трансгенез. Джеральд Рубин и Аллан Спрэдлинг встроили чужой ген в геном мухи с помощью P-элемента — подвижного участка ДНК, который умеет встраиваться в хромосому (Rubin & Spradling, 1982).

— GAL4/UAS. Андреа Бранд и Норбер Перримон разделили вопрос «где» и вопрос «что»: одна линия задаёт клетки, другая — ген, который в них включится (Brand & Perrimon, 1993).

— Геном. В 2000 году опубликована последовательность генома, то есть полный буквенный текст ДНК мухи: около 13 600 генов (Adams et al., 2000).

В 2005 году Сусана Лима и Геро Мизенбёк заставили муху взлетать вспышкой света, адресованной нужным нейронам (Lima & Miesenböck, 2005). Это было первое дистанционное управление поведением животного через генетически заданные нейроны. В 2006 году Медицинский институт Ховарда Хьюза открыл кампус Janelia, знакомый по главе 1. Там собрали коллекции линий для тысяч типов клеток и начали проект электронно-микроскопических коннектомов.

2010-е — 2026: коннектомы и модели целого мозга

Таблицу этой эпохи удобно читать снизу вверх, от ранних работ к поздним. Каждая строка — отдельная работа; столбец «Масштаб» говорит, сколько нейронов она охватила. Два названия требуют пояснений. Медулла — один из слоёв оптической доли, а её колонка — повторяющийся блок нейронов под одной фасеткой глаза. «Мужская ЦНС» — центральная нервная система самца: мозг вместе с брюшной цепочкой; FlyWire и BANC сняты с самок. FAFB — имя набора снимков, из которого потом собрали FlyWire. Три строки — 2013, 2020 и 2024 годов — показывают, как за одиннадцать лет масштаб вырос с 379 нейронов до целого мозга.

2026. Что сделано: мужская ЦНС целиком: мозг и брюшная цепочка; Масштаб: более 166 тыс. нейронов; Источник: Berg et al., Cell.

2026. Что сделано: BANC: мозг и брюшная цепочка одной самки; Масштаб: около 160 тыс. нейронов; Источник: Bates et al., Nature.

2026. Что сделано: eon Systems: модель мозга управляет виртуальным телом; Масштаб: демонстрация компании, не статья; Источник: Eon.

2024. Что сделано: flyWire: полный мозг взрослой самки; LIF-модель всего мозга; Масштаб: 139 255 нейронов; Источник: Dorkenwald et al., Shiu et al..

2023. Что сделано: мозг личинки; Масштаб: 3 016 нейронов, 548 тыс. синапсов; Источник: Winding et al., Science.

2020. Что сделано: hemibrain: половина центрального мозга; Масштаб: около 25 тыс. нейронов, 20 млн синапсов; Источник: Scheffer et al., eLife.

2018. Что сделано: FAFB: электронно-микроскопический объём целого мозга; Масштаб: сырьё для FlyWire; Источник: Zheng et al., Cell.

2013. Что сделано: колонка медуллы: схема детектора движения; Масштаб: 379 нейронов; Источник: Takemura et al., Nature.

Переломным стал октябрь 2024 года. Консорциум FlyWire (Принстон, Кембридж и сотни лабораторий) выпустил в Nature пакет статей о полном мозге. Нейросеть сегментировала снимки, люди исправляли её ошибки около 33 человеко-лет. В том же пакете вышла модель Shiu et al.: весь коннектом как сеть из простых импульсных нейронов, LIF-модель из урока 7. На ней построен FLEE (урок 8).

Что эта история значит для нас

Каждая эпоха добавляла слой, а не заменяла прежний. Гены дали программу развития, гены поведения — молекулы памяти и часов, инструменты — способ проверять причинность, коннектомы — проводку.

Отсюда два вывода для читателя. Первый: ни один слой не объясняет муху в одиночку. Схема связей без молекул памяти не учится, а ген без схемы не показывает, в какой цепи он работает. Второй: собрать эти слои в одну работающую модель пока не удалось никому. Это и есть открытая ниша.

Книга дальше идёт по тем же слоям. Часть I описывает готовый мозг, часть II — гены, развитие и обучение, часть III — инструменты и данные. Часть IV переносит всё это в компьютер.

Муха и газета. Сто лет назад о секунде под газетой можно было только гадать: снаружи виден один прыжок. Первый подход дал Бензер: поведение измеряют прибором, а среди мутантов ищут тех, у кого оно сломано. Второй пришёл в 2005 году, когда взлёт вызвали без всякой угрозы, одной вспышкой света по выбранным нейронам. С тех пор о любой клетке на пути побега можно спросить: что будет, если её включить? Третий подход — схема мозга 2024 года и её модель: путь от глаза к крыльям теперь можно пройти клетка за клеткой. Этим и займётся следующая глава.

Проверьте себя.

— Что именно показал опыт Моргана с белоглазым самцом?

— Как Бензер искал гены поведения и что из этого вышло?

— Какие два вопроса разделяет система GAL4/UAS и зачем это нужно?

— Чем опыт Лимы и Мизенбёка отличается от простого наблюдения за поведением?

— Почему в главе сказано, что эпохи добавляли слои, а не заменяли друг друга? Что остаётся несделанным?

Что читать дальше. Morgan, 1910 — две страницы, с которых началась мушиная генетика. Benzer, 1967 — программа поиска генов поведения, изложенная её автором. Bellen et al., 2010 — как эпохи складывались одна на другую, от мушиной комнаты до наших дней.

Глава 3. Карта мозга

На экране — серый полупрозрачный контур мозга мухи. Инженер вводит в поиск имя одной клетки, и внутри контура загорается тонкая ветвистая нить. Ещё запрос — вторая нить, другого цвета; их ветви сходятся в одном месте. Он включает сразу тысячу клеток, и экран заливает цветной войлок. В таблице рядом почти три миллиона строк: кто с кем связан и сколько раз. Схема есть, но читать её пока нельзя. Где здесь зрение, где память, где выход к мышцам? Какие связи подталкивают соседа, а какие его удерживают? С чего начать, чтобы войлок превратился в карту?

Суть главы. Мозг мухи — это 78 областей, около 8,5 тысячи типов клеток и четыре быстрых медиатора. Для модели важнее всего три вещи: тип клетки, знак синапса и число синапсов в связи.

Перед главой. Стоит прочитать: уроки 2, 3 и 4; главу 1; для примеров из FLEE — урок 8. Новые слова и идеи:

— хлорный канал — белковая «калитка» в мембране, которая пропускает хлор. Хлор несёт отрицательный заряд, поэтому открытый хлорный канал уводит клетку от порога. Что сделает медиатор, решает калитка, которую он открывает, а не он сам.

— G-белок и объёмная передача — медленный путь сигнала. Рецептор не открывает канал сам, а через белок-посредник, G-белок, запускает в клетке цепочку реакций. Итог — не отдельный сигнал, а новые настройки клетки на секунды и минуты. «Объёмная передача» значит, что вещество расходится по округе, как запах по комнате.

— локальный интернейрон — промежуточный нейрон (урок 4), все ветви которого остаются в одной области мозга. В другие области он сигнал не несёт, а работает на месте, среди соседей.

— граф: узел, ребро, степень — сеть на языке математики. Нейрон в ней узел, связь со стрелкой — ребро; это слово уже встречалось в главе 1. Степень узла равна числу его партнёров, как число контактов в телефонной книге.

— длина пути и сильно связная компонента — две меры того, насколько сеть «тесна». Длина пути показывает, сколько связей нужно пройти от одного нейрона до другого, как число рукопожатий между двумя незнакомцами. Сильно связная компонента — часть сети, где от любого узла можно добраться до любого другого и вернуться обратно.

— мотив, рекуррентная петля, «клуб богатых» (rich club) — три слова об узорах сети. Мотив — маленький повторяющийся узор из двух-трёх нейронов. Рекуррентная петля — узор, в котором сигнал возвращается к тому, кто его послал. «Клуб богатых» — нейроны с большим числом связей, плотно связанные ещё и между собой, как крупные аэропорты-пересадки.

Напомним: пресинаптическая и постсинаптическая клетка, знак синапса, четыре быстрых медиатора (урок 3); ионный канал (уроки 1 и 2); нейропиль (урок 2); тип клетки (урок 4); оптические доли, центральный мозг, порог ≥ 5 синапсов (глава 1); ЦНС (глава 2).

Общий план

Центральная нервная система (ЦНС) состоит из мозга в голове и брюшной нервной цепочки (ventral nerve cord, VNC) в груди. Их соединяет тонкий шейный коннектив (пучок нервных волокон, проходящий через шею). Мозг делится на две оптические доли и центральный мозг; его нижняя часть, подглоточная зона (gnathal ganglia, GNG), отвечает за вкус, хоботок и выход к телу.

Нейрон насекомого устроен не так, как в учебнике про позвоночных. Тело клетки лежит в коре на поверхности мозга и синапсов не несёт. От него идёт один отросток вглубь, в нейропиль, и уже там ветвятся и дендриты, и аксон.

Синапс мухи полиадический: одна пресинаптическая площадка (T-bar) обращена сразу к нескольким партнёрам. Поэтому «синапс» в коннектоме — это пара «пресинапс → один из постсинаптических партнёров».

Слева: нейрон насекомого. Тело клетки лежит в коре и синапсов не несёт, а дендриты и аксон ветвятся в нейропиле. Справа: полиадический синапс — одна пресинаптическая площадка обращена сразу к нескольким партнёрам.

Главные области

Названия областей стандартизованы в 2014 году (Ito et al., 2014). Английские сокращения встретятся в статьях и базах данных: ими там подписано всё. Заучивать их не нужно; держите таблицу под рукой.

Карта мозга взрослой дрозофилы, вид спереди. Схема, не в масштабе; структуры, лежащие в глубине, показаны пунктиром.

Таблица ниже — словарь к этой карте. Строка — область мозга; дальше идут её сокращение, работа и глава, где она разобрана. Держать в голове стоит четыре области: оптическая доля (зрение), грибовидное тело (память), центральный комплекс (курс) и подглоточная зона (выход к телу). Остальное — справочник. Вывод из таблицы простой: у каждой большой задачи мухи есть своя область, и дальше книга идёт по ним.

Несколько слов из таблицы нигде больше не объясняются. Протоцеребрум — название передней части мозга насекомых; «вентролатеральный» указывает место в ней: снизу и сбоку. Гломерула — маленький клубок окончаний нейронов, «сборный пункт»; подробнее о ней в главе 4. Премоторный узел стоит на один шаг раньше моторной команды: из него сигнал уходит к нисходящим нейронам. Нейросекреторные клетки — нейроны, которые работают как железа и выделяют пептиды и гормоны (глава 11). Груминг — чистка тела лапками.

Оптическая доля: ламина, медулла, лобула, лобулярная пластинка. Сокращение: LA, ME, LO, LOP; Что делает: зрение: контраст, движение, надвигание, цвет; Глава: 4.

Оптические гломерулы вентролатерального протоцеребрума. Сокращение: PVLP, AVLP; Что делает: зрительные признаки на пути к нисходящим нейронам; Глава: 4.

Антеннальная доля. Сокращение: AL; Что делает: первая станция обоняния, около 50 гломерул; Глава: 4.

Грибовидное тело. Сокращение: MB; Что делает: ассоциативная память; Глава: 5, 10.

Латеральный рог. Сокращение: LH; Что делает: врождённые реакции на запахи; Глава: 5.

Центральный комплекс: мост, веерообразное и эллипсоидное тела, нодули. Сокращение: PB, FB, EB, NO; Что делает: курс, навигация, выбор действия, сон; Глава: 5, 12.

Латеральная добавочная доля. Сокращение: LAL; Что делает: премоторный узел, команды поворота; Глава: 5.