Как мы стареем

Copyright © 2023 by Princeton University Press

All rights reserved. No part of this book may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, recording or by any information storage and retrieval system, without permission in writing from the Publisher

© Т. Мосолова, перевод на русский язык, 2026

© А. Бондаренко, художественное оформление, макет, 2026

© ООО “Издательство Аст”, 2026

Издательство CORPUS ®

Посвящается моим родителям

Вступление

Часто там, где есть несоответствие, кроется нечто особенно интересное!

В конце 1990-х годов я была аспиранткой в лаборатории Джима Спудича на биохимическом факультете Стэнфордского университета. Я изучала функцию двигательного белка миозина – молекулярного мотора, обеспечивающего движение наших мышц и насосную функцию сердца: меняла местами фрагменты миозина из “медленных” и “быстрых” организмов и проверяла, как это влияет на их активность. Мне нравился этот белок; в то время меня больше всего интересовало, как правильно организованная последовательность аминокислот позволяет получать энергию и превращать ее в движение, потихоньку перемещая “плечо рычага”. Но когда на вечеринках меня спрашивали, чем я занимаюсь, и я объясняла суть моих исследований, мне в ответ кивали и вежливо улыбались, а потом интересовались, когда я закончу учебу. На этом разговор заканчивался.

Все изменилось через несколько месяцев, когда я услышала потрясающий доклад профессора Синтии Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Синтия живо и увлеченно рассказывала об исследованиях старения и продолжительности жизни маленького червя – нематоды Caenorhabditis elegans. В ее лаборатории установили, что замена одного-единственного гена может удвоить продолжительность жизни этого животного[1], и она показала видеозапись ползающих мутантных червей такого возраста, в котором нормальные черви уже дряхлеют и умирают. Это было просто потрясающе, и было ясно, что речь идет не о продлении старости, а скорее об удлинении молодой и здоровой части жизни, о чем мечтает каждый из нас. Этот ген, названный daf-2, кодирует рецептор инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и, следовательно, может иметь значение и для человека, поскольку в нашем теле тоже вырабатывается инсулин. Выслушав доклад, я поняла, чем хочу заниматься: меня интересовало, почему этот мутантный червь был таким здоровым. Вскоре я спросила у Синтии, нельзя ли мне устроиться на работу в ее лабораторию после защиты диссертации[2], и она разрешила. С этого момента, когда меня спрашивали, чем я занимаюсь, все было совсем иначе. Выяснилось, что тема старения интересует буквально всех, и у каждого на этот счет есть личное мнение. Вскоре я поняла: вероятность, что человек поддерживает идею исследований старения, коррелирует с его возрастом, – и меня неоднократно призывали “работать побыстрее”.

Книгу я решила написать после того, как составила для Принстонского университета курс “Молекулярные механизмы долгожительства: генетика, геномика и клеточная биология старения”, чтобы рассказывать студентам о моей области исследований. Подготавливая материал для лекций, я осознала, что за последние двадцать лет мы (королевское “Мы” с заглавной буквы – исследователи в области старения и долгожительства) открыли много молекулярных механизмов, которые неплохо было бы разъяснить широкому кругу людей. Рынок популярных книг о долгожительстве перенасыщен (было выпущено несколько отличных вводных изданий, а мнение очередной знаменитости по вопросам старения или еще одна книга о правильном питании никому не требуется), но вот понять смысл современных достижений в этой области на молекулярном уровне кому-то может быть интересно. Как я расскажу далее, за последние двадцать лет мы МНОГОЕ узнали о регуляции продолжительности жизни, и это может подсказать нам, как замедлить приближение старости. Теперь нам больше известно о генетических путях и клеточных процессах, регулирующих межклеточную коммуникацию, которая определяет скорость старения, и мы стали лучше понимать, почему старение вообще подвергается регуляции. Новые открытия помогли придумать, как замедлить возрастные изменения, и у нас наметилось несколько хороших мишеней для медикаментозного воздействия. Некоторые из этих новых открытий недавно вылились в серьезные биотехнологические разработки, и за последние годы появилось много компаний, занятых вопросами старения и продолжительности жизни.

Мне повезло, и я оказалась в центре этих исследований в 2000-е годы, как раз когда были открыты новые гены, контролирующие продолжительность жизни. Начало нового тысячелетия стало поистине поворотным моментом: вслед за бактериями и дрожжами был прочитан геном первого многоклеточного организма, C. elegans, а вскоре пришла очередь дрозофилы. Эти крупномасштабные программы – прямое следствие разработки технологий, способствовавших реализации проекта по секвенированию генома человека, – помогли биологам проводить невозможные ранее эксперименты на уровне целых геномов. Механизм РНК-интерференции (РНКи), вызывающий разрушение матричной РНК (мРНК) конкретного гена, впервые был подробно описан для C. elegans Крейгом Мелло и Эндрю Файром в 1998 году[3] и вскоре начал применяться в экспериментах с червями для проверки всех генов генома в поисках любых интересных признаков (включая старение) с помощью новых методов отключения экспрессии генов[4]. Возможность быстро анализировать большое количество генов червей привела к революции в функциональной геномике (теперь можно проверять связь всех генов генома с конкретной функцией), и с тех пор эта область исследований расширяется по многим направлениям.

Я стала заниматься старением, поскольку меня увлек вопрос, каким образом продолжительность жизни и старение контролируются на генетическом и биохимическом уровне. В это время появились новые инструменты, такие как микрочипы для анализа экспрессии генома и РНКи, которые обеспечили не существовавшую ранее возможность изучать долгоживущих мутантов (животных с изменениями в ДНК, затрагивающими какой-то конкретный ген) и понимать, что происходит у них внутри. Определение полных геномных последовательностей всех этих организмов ускорило развитие новых геномных технологий (микрочипы ДНК и позднее секвенирование нового поколения), что позволило одновременно анализировать все гены организма и изучать внутреннюю работу клеток по мере их старения. С тех пор объем доступных для исследователей данных неимоверно расширился. Генетические и геномные методы анализа проникли в область исследований продолжительности жизни, и крупномасштабные исследования метаболизма тоже способствовали расширению наших знаний. Кроме того, новые молекулярные инструменты, например редактирование генома CRISPR и стволовые клетки, раскрыли удивительные перспективы для изменения человека с целью улучшения его здоровья[5].

Тематика направления – изучение механизмов старения – такова, что это чрезвычайно обширная область исследований. Рассматривать проблемы старения можно в самых разных аспектах: демография, популяционная генетика, эволюция, генетика модельных систем, молекулярная биология, клеточная биология, диетология и фармакология. Все эти аспекты помогают понять, как происходит старение и как можно его замедлить. Я расскажу о том, как продвигается работа в моей лаборатории (и постараюсь говорить не только о нашей лаборатории), а также о последних достижениях в этой области исследований в целом. Направление быстро развивается, постоянно совершаются новые открытия, и поэтому неизбежно какие-то вопросы останутся незатронутыми, но я попытаюсь объяснить не только что мы знаем, но и как мы это узнаем, – расскажу, как работают ученые, чтобы разобраться в проблеме.

В книге вы не найдете описания того, что я ем, или что едят другие ученые, или сколько мы весим, или как часто занимаемся спортом, – здесь нет такой информации, которая фактически стала нормой в научно-популярных книгах и статьях о старении и об исследователях, изучающих эту проблему. Я занимаюсь наукой и не хочу читать все эти непонятные результаты, полученные для одного пациента, поэтому о подобных вещах говорить не буду: это плохо сделанная наука. Кроме того, я заметила странный “культ личности” вокруг некоторых книг о старении, в результате которого на вклад женщин-ученых часто не обращают внимания. И еще я не отношусь к числу проповедников долгожительства, так что не стану пытаться вам что-либо продать – никаких биологических добавок, лекарств или растительных диет. Я хочу только рассказать, что мы знаем о старении и как мы это узнали.

Наконец, я постараюсь избегать выражений типа “…по крайней мере, у червей и дрозофил”, которые столь часто встречаются в книгах о старении. Я активная сторонница использования модельных систем по одной простой причине: почти все, что нам известно о механизмах контроля (регуляции) продолжительности жизни на молекулярном уровне, изначально было установлено на модели беспозвоночных животных, а затем проверено на более крупных организмах (на таких млекопитающих, как мыши), но об этом часто забывают. Кроме того, все инструменты, позволяющие нам делать эту работу и продвигаться к человеческим клеткам, поначалу были идентифицированы, охарактеризованы и проверены на простых модельных системах, и лишь потом их адаптировали для работы с млекопитающими (возможно, самый яркий пример – система CRISPR, впервые обнаруженная у бактерий). Вообще говоря, без модельных систем наше понимание регуляции продолжительности жизни было бы весьма ограниченным. И по этой причине я буду рассказывать не только об исследованиях на людях и о какой-то предварительной проверке на мышах, но попытаюсь описать, как на самом деле мы установили молекулярные закономерности процессов внутри всех наших клеток – а это было сделано в результате исследований на модельных системах маленьких беспозвоночных животных. Наверное, Сару Пэйлин, которая не признает вклад фундаментальных (“базовых”) исследований в медицину[1], это бы шокировало, но всем остальным, надеюсь, это даст возможность лучше понять, как ученые постигают устройство мира и как мы можем применить наши знания, чтобы помочь людям жить лучше, – и, как сказала бы Пэйлин, я не шучу.

Надеюсь, эта книга даст вам представление о том, что мы узнали о долгожительстве за последние годы. Но прежде чем погрузиться в научные рассуждения, хочу объяснить, почему нужно изучать старение: возможно, это понятно не сразу, но изучение старения полезно нашему обществу в долгосрочном плане, в том числе в экономическом (первая глава), поскольку долгожительство – прерогатива не только миллионеров. Есть много эволюционных теорий, объясняющих, почему мы стареем (вторая глава), но современные молекулярные методы помогают лучше понять этот процесс и соответствующие теории. В третьей главе мы начнем обсуждать, каким образом современная генетика и геномика способны раскрыть секреты долгожительства людей, перешагнувших столетний рубеж. Но для экспериментальной проверки гипотез нам нужны модельные организмы, то есть хорошо изученные животные, которых можно выращивать в лаборатории и с которыми можно производить генетические манипуляции (четвертая глава). Чтобы понимать, о чем идет речь при изучении старения и как анализируют возрастные изменения, нам придется ввести несколько определений (пятая глава). В последующих главах я подробно расскажу о том, что нам сегодня известно о механизмах долгожительства и о возможностях воздействия на эти механизмы (главы с шестой по десятую), и вы узнаете о некоторых молекулах, которые служат мишенями в клинической практике (семнадцатая глава). Взаимоотношения полов и репродукция неразрывно связаны с продолжительностью жизни, и об этом мы поговорим в одиннадцатой и двенадцатой главе. Наши чувства тоже определяют продолжительность нашей жизни (тринадцатая глава), а старение изменяет наши чувства и когнитивную функцию (четырнадцатая глава). Некоторые самые новые концепции показывают, что мы наследуем от наших предков какие-то факторы, которые влияют на старение (пятнадцатая глава); также немаловажную роль играют наша пища и микробы у нас в кишечнике (шестнадцатая глава). Наконец, обсудим современное состояние биотехнологических исследований в области долгожительства и поиски лечения для борьбы с возрастными изменениями (семнадцатая глава).

Исследования процессов регуляции старения находятся на подъеме, и это замечательный период, поскольку мы все еще продолжаем делать открытия. Я не хочу сказать, что мы знаем ответы на все вопросы. Но надеюсь передать вам то, что мы действительно знаем, и, что еще важнее, откуда мы это знаем, и что мы можем сделать со всеми этими данными. С такими знаниями нам проще будет принимать мудрые решения относительно продолжительности собственной жизни.

Глава 1

Этика и экономика долгожительства.

Нужно ли изучать старение?

Удивительно, что мысль о долгой жизни нравится всем, но мысль о старении не нравится никому.

Поисками бессмертия занимались представители всех культур во все времена. Древние тексты повествовали о долгой жизни вождей, переживших много поколений: в Ветхом Завете сказано, что Мафусаил прожил 969 лет, в соответствии с индийским эпосом Бхишме было 128 лет, в поэме о Гильгамеше утверждается, что царь Месопотамии правил 126 лет, гунн Аттила якобы прожил 124 года, и поговаривали, что Александр Великий дошел до райской реки. (Считалось, что Хуан Понсе-де-Лион прибыл во Флориду в поисках источника вечной молодости, однако скорее им двигало желание найти золото, дешевую рабочую силу и землю для испанской короны.) Даже сегодня в племенах, не регистрирующих рождения, нередко встречаются люди, якобы давно преодолевшие столетний рубеж, хотя их возраст кажется изрядно преувеличенным (например, я почти уверена, что старой женщине, с которой мы познакомились в деревне племени масаев, было не 105 лет, но кто я такая, чтобы это утверждать?). Поиски секрета долголетия продолжают занимать наше воображение. Однако вместе с тем они подпитывают наши страхи, отображенные Оскаром Уайльдом в “Портрете Дориана Грея”. Да и тот факт, что Голлум прожил 598 лет благодаря свойствам своего кольца, вряд ли может послужить рекламой здорового увеличения срока жизни. Следует спросить самих себя: разумно ли стремиться к долголетию?

На сегодняшний день мы применяем немыслимые диеты, сомнительные методы лечения, препараты и крионику[2], а в Кремниевой долине развиваются многочисленные проекты, направленные на поиски возможных путей борьбы со старением. Эти поиски способов “излечения от старости” дополнительно ускорились с новыми научными достижениями, в свете которых перспектива менять свою судьбу выглядит все более заманчивой. Однако перспектива эта требует от нас умения отличать реальные возможности замедлить старение от шарлатанства. Прежде чем обсудить, как мы узнаем о механизмах, контролирующих продолжительность жизни, нам следует рассмотреть плюсы и минусы самих этих изысканий.

В XX веке произошло, по-видимому, самое значительное в истории США увеличение средней продолжительности жизни: от 48 до 74 лет для мужчин и от 51 до 80 лет для женщин[1]. Слыша выражение “продолжительность жизни”, мы обычно думаем о преклонном возрасте, однако по большей части этот невероятный скачок был достигнут благодаря улучшению бытовых условий и медицинской помощи, снизившему уровень смертности детей и младенцев, а не благодаря повышению качества лечения в старости. В целом это продление произошло за счет устранения факторов, укорачивавших жизнь молодых и здоровых людей. Например, один из самых ощутимых ударов по средней продолжительности жизни в недавней истории был нанесен в 1918 году вирусом гриппа, который в основном поражал молодых людей[3].

Усовершенствования в сфере общественного здравоохранения, снизившие смертность среди молодых людей и людей среднего возраста, такие как общие санитарные нормы (мытье рук, очистка воды, туалеты) и доступность антибиотиков, уменьшили и общие показатели смертности. Медицинская помощь в ранний период жизни, особенно прививки против детских болезней, в значительной степени снизила детскую смертность. В целом эти изменения санитарных норм, возможностей общественного здравоохранения и вакцинации намного повысили вероятность долгой жизни. С увеличением продолжительности жизни умножились и возрастные заболевания, снижающие качество жизни в преклонном возрасте. И только недавно мы смогли увеличить продолжительность жизни за счет повышения качества лечения пожилых людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком.

Также приходится признать, что, хотя продолжительность жизни неуклонно возрастает, происходит это неравномерно. Улучшения пока касаются не всех – помимо развивающихся стран, “за бортом” остаются и некоторые группы населения Соединенных Штатов, исторически дискриминируемые[2]. К примеру, вопиющее исключение из общей тенденции к увеличению продолжительности жизни – показатель для чернокожих мужчин. Эпидемиолог Шерман Джеймс описывает эффект Джона Генри, при котором борьба человека с бытовыми трудностями сопровождается постоянным стрессом, приводящим к ускоренному накоплению возрастных заболеваний (болезней сердца, диабета и гипертензии) и преждевременной смерти[3]. Неравенство усугубилось во время пандемии COVID-19, когда национальные меньшинства (коренные американцы, латиноамериканцы и афроамериканцы) становились жертвой первой волны пандемии непропорционально чаще остальных[4], причем особенно часто умирали чернокожие мужчины, что привело к снижению показателя средней продолжительности жизни на два с половиной года.

В других демографических группах средняя продолжительность жизни, возможно, уже достигла максимального значения и теперь будет снижаться. Экономист и лауреат Нобелевской премии сэр Ангус Дитон и экономист Энн Кейс из Принстона в 2015 году показали, что в последние годы употребление алкоголя и наркотиков белыми американцами среднего возраста привело к увеличению числа случаев передозировки и самоубийств (“смертей от отчаяния”) и это стало причиной остановки роста средней продолжительности жизни и тенденции к ее снижению. В 2015 году Центр по контролю заболеваемости (CDC) объявил, что впервые за 22 года средняя продолжительность жизни американцев начала сокращаться, что связано с ростом смертности среди людей, не достигших 65 лет. Эйлин Кримминс из Университета Южной Калифорнии установила, что продолжительность жизни американцев коррелирует с их доходами[5]: в частности, в штатах с преобладающим влиянием демократов продолжительность жизни выше, что связано с более высокими доходами, менее выраженным неравенством и более эффективным здравоохранением, тогда как в республиканских штатах чаще встречаются случаи ожирения и нарушений обмена веществ, что снижает продолжительность жизни. Анализ результатов голосования и здоровья, проведенный в 2017 году, продемонстрировал, что показатели слабого здоровья (диабет, избыточное употребление спиртного, ожирение, недостаток физической активности) характерны для 43 % людей, голосовавших за Трампа[6].

Таким образом, мы уже знаем, как увеличить продолжительность жизни: улучшение профилактической медицины, прививки против детских заболеваний, сокращение неравенства, снижение распространения курения и ожирения, снижение уровня стресса и улучшение других аспектов образа жизни могут повысить современный показатель продолжительности жизни… однако эти изменения требуют не только индивидуальных действий, но и политических решений и инвестиций в социально-экономическую сферу в дополнение к таким основополагающим вещам, как равенство в доступности питания и наличие работы. К числу подобных инвестиций относятся усилия системы здравоохранения, направленные на всеобщую вакцинацию, воспитательные программы с разъяснением факторов риска и прекращение распространения наркотиков. В отношении последнего пункта наконец появились хорошие новости: попытки отслеживать употребление наркотических препаратов и ограничение их предписаний привели к снижению числа смертей, связанных с приемом опиоидов. Мы могли бы увеличить продолжительность жизни в США, если бы направляли больше усилий на сокращение неравенства.

В среднем женщины живут дольше мужчин, но одна опасность в жизни женщин, которой не существует для мужчин, заключается в рождении детей[4]. Беременность и роды несут в себе самый большой риск для здоровья женщин, что отражается в показателе материнской смертности, который определяется как смерть в результате беременности, наступившая в течение 42 дней после окончания беременности. Этот риск в значительной степени зависит от места проживания и частично от этнического происхождения. В целом материнская смертность сильно сократилась после 1950-х годов и в некоторых странах стала редкостью. Например, в Финляндии, Греции, Исландии и Польше этот показатель составляет 3 смерти на 100 тысяч родов, но в некоторых частях Африки он достигает нескольких сотен, и лидирует в этом списке Сьерра-Леоне – 1360 смертей на 100 тысяч родов[7]. Впрочем, материнская смертность остается проблемой не только в развивающихся странах. Соединенные Штаты отличаются весьма неприятным показателем материнской смертности[8] – таким же, как в Катаре, и выше, чем повсюду в Европе и других развитых странах. Более того, этот показатель вырос за последнее время от 7,2 смерти на 100 тысяч родов в 1987 году до 18 смертей в 2014-м.

Риск материнской смертности зависит от возраста женщины и описывается U-образной кривой: он минимален в двадцатилетнем возрасте. Во всем мире в группу максимального риска попадают молодые женщины, забеременевшие в возрасте от 10 до 14 лет, что в странах с “хрупкой системой здравоохранения” (по определению ВОЗ) связано еще и с другими медицинскими проблемами. Однако в США риск для этой возрастной группы может повышаться в связи с увеличением числа жертв изнасилований и запретом на аборты в некоторых штатах после принятия Верховным судом кошмарного решения об отмене постановления по делу “Роу против Уэйда” (постановление закрепляло право женщины на прерывание беременности). Конечно же, другие страны признают, что легальное прерывание беременности должно быть частью системы здравоохранения, и теперь аборты легализованы в Ирландии, Гибралтаре и Сан-Марино в Европе, а также в Мексике, Аргентине, Уругвае, Колумбии и Чили в Северной и Южной Америке, что привело к соответствующему снижению показателей материнской смертности[9]. В развитых странах главный фактор риска материнской смертности – старение: риск максимален для женщин старше 35 лет[10]. “Старородящие” (этот неприятный термин я услышала, когда была беременна первым ребенком в 38 лет) вносят значительный вклад в повышение показателя материнской смертности. Анализ, проведенный в округе Колумбия с 2008 по 2014 год, показал, что в группу самого высокого риска попадают женщины старше 40 лет: показатель материнской смертности для них составляет 142 смерти на 100 тысяч родов.

В значительной степени плохая статистика в США объясняется шокирующе высоким показателем материнской смертности среди чернокожих женщин: он в четыре раза выше соответствующего показателя для белых женщин, и часто смерти в таких случаях предшествует преэклампсия[5]. Данная проблема не объясняется только социально-экономическими факторами: сообщалось, что даже Серена Уильямс, одна из ведущих теннисисток мира, осталась без должного внимания врачей и чуть не умерла после родов; семикратная олимпийская чемпионка спринтер Эллисон Феликс тоже страдала от преэклампсии и вынуждена была родить ребенка на 32-й неделе беременности. Младенческая смертность и смертность чернокожих детей после хирургических операций соответствуют той же тенденции (обычно мужчины лучше восстанавливаются после операций, чем женщины). Хотя отчасти это может быть связано с различиями в некоторых факторах риска (повышенное артериальное давление, диабет, ожирение, возраст) и отчасти с различиями в пренатальной медицинской помощи, все же в какой-то степени тенденция объясняется недостаточным вниманием медицинского персонала к состоянию чернокожих женщин, разницей в количестве времени, уделяемого докторами чернокожим и белым пациентам, а также качеством медицинской помощи в больницах, которые по большей части обслуживают чернокожих пациентов. В некоторых штатах, таких как Калифорния, показатели материнской смертности улучшились благодаря более тщательному постродовому мониторингу, но для улучшения показателей в Соединенных Штатах в целом такие меры, а также высококачественное пренатальное медицинское обслуживание должны внедряться равномерно по всей стране.