Доказательная логика

Глава

Об авторе

Куват Темиргалиевич Момыналиев — доктор биологических наук, специалист в области биомедицины, молекулярной биологии, медицинских изделий для диагностики in vitro и их регуляторной оценки.

Более 25 лет занимается научной, экспертной и организационной деятельностью в сфере биотехнологий и медицинских технологий. Работал в научных и экспертных организациях России и Казахстана, руководил исследовательскими подразделениями и Национальным центром биотехнологии Республики Казахстан.

В настоящее время — руководитель Научно-практического центра испытаний медицинских изделий ФГБУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора, профессор Московского государственного технического университета им. Н. Э. Баумана.

С 2017 года профессионально занимается экспертизой и регулированием медицинских изделий. Основные направления работы — клинико-лабораторные испытания и доказательная оценка медицинских изделий для диагностики in vitro, молекулярно-генетические технологии, лабораторная диагностика, стандартные образцы, качество и безопасность медицинских технологий.

Автор научных публикаций, участник российских и международных проектов в области биомедицины и регулирования медицинских изделий.

Аннотация

Как доказать, что результат медицинского изделия для диагностики in vitro действительно заслуживает доверия? Хороших аналитических характеристик для этого недостаточно. Ошибка в выборе образцов, метода сравнения, дизайна исследования или статистического подхода может сделать убедительные на первый взгляд результаты непригодными для доказательства заявленного назначения.

Эта книга — практическое руководство по клинико-лабораторным испытаниям и доказательной оценке МИ ИВД. Читатель пройдет весь путь от назначения изделия и научной обоснованности до аналитической и клинической эффективности, выбора дизайна, расчета выборки, статистической обработки и итогового вывода. Отдельно разобраны экспресс-тесты, ПЦР, NGS, микробиология, инфекционные заболевания, онкология, скрининг и медицинский ИИ. В основе книги — практические примеры, расчеты, схемы и разбор типичных ошибок.

Главный принцип прост: вывод об изделии не может быть шире доказательств, которыми он подтвержден.

Предисловие

Клинико-лабораторные испытания медицинских изделий для диагностики in vitro занимают особое место в системе их оценки. Такие изделия, как правило, не воздействуют на пациента напрямую, но их результат может определять дальнейшее медицинское решение: подтвердить или исключить диагноз, выбрать терапию, оценить динамику заболевания, установить инфекционный статус, определить чувствительность микроорганизма к антимикробному препарату, выявить риск или направить пациента на дополнительное исследование.

Поэтому клинико-лабораторное испытание МИ ИВД не может быть простой лабораторной проверкой набора реагентов, анализатора, тест-системы, картриджа, питательной среды, диска с антимикробным препаратом, программного модуля или алгоритма. В центре такой оценки находится вопрос о том, можно ли доверять результату конкретного изделия в заявленном применении, на заявленном материале, у заявленного пользователя и в заданном клинико-лабораторном сценарии.

На практике именно здесь возникает множество ошибок. Изделие испытывается на удобных образцах, а вывод распространяется на широкое назначение. Метод сравнения принимается за абсолютную истину, хотя он сам имеет ограничения. Недействительные, сомнительные, пограничные и невыданные результаты исчезают из анализа. Общий процент совпадений скрывает слабую работу изделия в критически важной подгруппе. Данные по одной матрице переносятся на другую. Хорошая аналитическая характеристика ошибочно принимается за достаточное подтверждение клинической применимости результата.

Настоящее издание написано как практическое руководство по доказательной логике клинико-лабораторных испытаний МИ ИВД. Его задача — не заменить нормативные документы, стандарты или регуляторные процедуры, а помочь читателю понять, как выстраивать испытание так, чтобы его результаты были проверяемыми, интерпретируемыми и пригодными для экспертной оценки.

В настоящем издании последовательно проводится один принцип: испытание должно идти от назначения изделия к допустимому выводу. Сначала необходимо понять, какое применение заявлено, какую роль играет результат, какой материал используется, какая популяция или группа образцов должна быть представлена, какой метод сравнения или референтная рамка применимы, какие показатели нужно рассчитать и какие критерии приемлемости должны быть установлены заранее. Только после этого можно говорить о программе испытаний, объеме выборки, статистической обработке, протоколе, акте и экспертном заключении.

Эта практическая задача определяет и структуру книги. Главы построены по единому методическому принципу: постановка методологического или регуляторного вопроса, его разбор, практические и расчетные примеры, анализ характерных ошибок и формулирование выводов. Такое единообразие позволяет рассматривать разные виды изделий и этапы доказательной оценки в сопоставимой логике, а книгу можно использовать как для последовательного чтения, так и в качестве справочника, обращаясь напрямую к нужной главе.

Рисунки, схемы и другие повторяющиеся элементы выполняют ту же функцию. Они служат навигационными и аналитическими инструментами: схемы показывают последовательность действий и решений, позволяют сопоставлять требования, показатели и доказательные ситуации, а расчетные примеры демонстрируют применение рассматриваемых подходов. Такое единообразие оформления помогает проследить логику анализа от исходного вопроса до допустимого вывода: что оценивается, какими данными это подтверждается, какие ограничения необходимо учитывать и какой вывод позволяют сделать полученные доказательства. При этом конкретное содержание каждой главы определяется назначением изделия, типом результата и клиническим контекстом его применения.

Издание ориентировано на специалистов, которым необходимо выполнить лабораторную работу и одновременно понимать ее доказательный смысл. В клинико-лабораторных испытаниях МИ ИВД правильная постановка исследования и корректность расчетов имеют значение только в составе прослеживаемой доказательной цепочки: от назначения изделия и клинического материала до статистического анализа, учета проблемных результатов, ограничений и итогового вывода.

Автор надеется, что издание будет полезно специалистам испытательных лабораторий, производителям, разработчикам, экспертам, специалистам по регистрации, клиническим лабораторным специалистам, врачам лабораторной диагностики, микробиологам, молекулярным биологам, биоинформатикам, специалистам по качеству, преподавателям и обучающимся, а также всем, кто участвует в подготовке, проведении, документировании и оценке клинико-лабораторных испытаний медицинских изделий для диагностики in vitro.

Часть I. Международные и методологические основы клинико-лабораторных испытаний медицинских изделий для диагностики in vitro

Аннотация части

Часть I вводит читателя в доказательную логику оценки медицинских изделий для диагностики in vitro (МИ ИВД). Для таких изделий недостаточно показать, что реагент, прибор, программный модуль или тест-система технически способны получить лабораторный результат. Важно понять, какое медицинское значение имеет этот результат, почему выбранный аналит связан с определенным состоянием или клинической задачей, насколько надежно конкретное изделие получает результат и может ли этот результат использоваться в заявленном клиническом сценарии.

Особенность изделий для диагностики in vitro состоит в том, что они обычно не воздействуют на пациента напрямую, но их результат может определять дальнейшее медицинское решение. Положительный, отрицательный, количественный, молекулярный, морфологический или алгоритмический результат может повлиять на постановку диагноза, исключение заболевания, выбор терапии, мониторинг лечения, прогноз, скрининг, эпидемиологическое решение или маршрутизацию пациента. Поэтому регуляторная оценка таких изделий не может ограничиваться проверкой технологии. Она должна отвечать на более широкий вопрос: можно ли доверять результату изделия как основанию для заявленного медицинского применения.

В этой части рассматривается общая система понятий, без которой невозможно корректно планировать клинико-лабораторные испытания МИ ИВД и готовить доказательную базу. Сначала описывается международная и евразийская логика регулирования изделий для диагностики in vitro, затем раскрывается значение назначения изделия, доказательная модель оценки, жизненный цикл изделия, источники доказательств и роль литературного поиска. Завершает часть различение трех видов доказательной работы: документирования уже имеющихся данных, демонстрации их применимости и генерации новых доказательств.

Цель части

Цель настоящей части состоит в том, чтобы сформировать у читателя целостное представление о доказательной оценке медицинских изделий для диагностики in vitro и показать, какое место в этой оценке занимают клинико-лабораторные испытания.

После изучения этой части читатель должен понимать, почему исходной точкой оценки является назначение изделия; как связаны между собой научная обоснованность, аналитическая эффективность и клиническая эффективность; какие источники данных могут использоваться для формирования клинических доказательств; почему литературные данные, аналитические исследования и клинико-лабораторные испытания выполняют разные доказательные функции; и каким образом международная доказательная логика соотносится с подготовкой документов в евразийской и российской регуляторной практике.

Глава 1. Международная система регулирования медицинских изделий для диагностики in vitro

Результат МИ ИВД как основание медицинского решения.

Международная система регулирования медицинских изделий для диагностики in vitro сформировалась вокруг особой роли лабораторного результата в медицинском решении. В отличие от имплантируемого изделия, хирургического инструмента, аппарата для терапии или средства, непосредственно воздействующего на организм пациента, изделие для диагностики in vitro чаще всего не изменяет состояние пациента само по себе. Его влияние возникает опосредованно — через информацию, которую получает врач, лабораторный специалист, пациент или система здравоохранения (рис.1.1). Именно эта информация может стать основанием для постановки диагноза, исключения заболевания, выбора терапии, мониторинга лечения, оценки прогноза, скрининга, маршрутизации пациента или эпидемиологического решения.

Рисунок 1.1. Результат лабораторного исследования как основа медицинского решения.

Эта особенность делает регулирование изделий для диагностики in vitro самостоятельной областью. На первый взгляд может показаться, что такие изделия безопаснее многих других медицинских изделий: они используются вне организма человека, работают с образцом, а не с пациентом, и не оказывают непосредственного физического воздействия. Однако регуляторная логика исходит не только из характера контакта с пациентом. Она учитывает последствия результата. Ошибочный лабораторный вывод может привести к пропуску заболевания, ненужному лечению, неправильному выбору препарата, задержке терапии, необоснованному повторному вызову пациента, неверной оценке эпидемиологической ситуации или ошибочной маршрутизации клинического случая. Поэтому для изделий для диагностики in vitro риск часто связан не с самим процессом исследования, а с тем решением, которое принимается на основании результата.

Именно поэтому такое изделие нельзя оценивать только как техническую систему. Если тест-система правильно определяет аналит, прибор стабильно регистрирует сигнал, а программа корректно формирует числовой результат, это еще не означает, что изделие пригодно для медицинского применения. Техническая работоспособность является необходимым условием, но она не равна клинической пригодности. Для регуляторной оценки важно понять, какой медицинский смысл имеет результат, насколько надежно он получается данным изделием и может ли он использоваться именно в той ситуации, для которой изделие заявлено изготовителем.

Медицинское изделие для диагностики in vitro — это изделие, предназначенное изготовителем для исследования in vitro образцов биологических материалов человека с целью получения информации о физиологическом или патологическом состоянии, заболевании, предрасположенности к определенному состоянию, совместимости тканей, прогнозе реакции на терапию, выборе лечения или контроле лечения. К таким изделиям относятся реагенты, калибраторы, контрольные материалы, приборы, анализаторы, наборы реагентов, программное обеспечение и иные изделия, если они предназначены для получения медицински значимой информации при исследовании образцов человеческого происхождения.

Клиническая роль результата — функция, которую результат медицинского изделия для диагностики in vitro выполняет в заявленном медицинском применении: диагностика или исключение состояния, скрининг, мониторинг, прогноз, стратификация риска, выбор терапии, либо иная предусмотренная назначением задача. Клиническая роль определяет контекст интерпретации результата и влияет на характер доказательств, необходимых для подтверждения заявленного применения изделия. Один и тот же аналит может иметь разные клинические роли. Поэтому доказательства, полученные для одной роли результата, не могут автоматически переноситься на другую без оценки их применимости.

Ключевым объектом оценки в диагностике in vitro становится как метод, так и результат в его клиническом контексте. Один и тот же лабораторный сигнал может иметь разное значение в зависимости от того, где и зачем он используется. Например, выявление нуклеиновой кислоты инфекционного агента у пациента с выраженными симптомами острой инфекции, у бессимптомного донора, у пациента после лечения или в рамках эпидемиологического мониторинга не является одной и той же доказательной ситуацией. В первом случае результат помогает подтвердить клиническое подозрение и принять решение о лечении. Во втором — используется для защиты реципиента и системы донорства, где цена пропуска случая особенно высока. В третьем — может отражать остаточный след, персистенцию или неактивный процесс. В четвертом — служит не столько индивидуальному клиническому решению, сколько общественному здравоохранению.

Аналогичная логика действует в онкологии. Выявление мутации в опухолевом материале может иметь диагностическое значение, помогать уточнить молекулярный подтип опухоли, служить основанием для выбора таргетной терапии или использоваться для мониторинга минимальной остаточной болезни. Формально речь может идти об одном и том же молекулярном событии, но доказательная задача меняется в зависимости от клинической роли результата. Если результат влияет на выбор терапии, регуляторная оценка должна учитывать способность теста обнаружить вариант, а также то, что именно этот вариант имеет значение для терапевтического решения в данной нозологии, материале и популяции.

Поэтому в международной методологии доказательной оценки изделий для диагностики in vitro удобно выделять три взаимосвязанных вопроса. Первый — почему определяемый аналит или иной объект исследования имеет медицинское значение. Второй — может ли конкретное изделие надежно выявлять, измерять или характеризовать этот объект. Третий — пригоден ли получаемый результат для заявленного медицинского применения. Этим вопросам соответствуют три взаимосвязанных элемента доказательной оценки: научная обоснованность, аналитическая эффективность и клиническая эффективность.

Такая трехкомпонентная модель представляет собой методологическую рамку оценки доказательств и не должна восприниматься как дословное воспроизведение терминологии каждого нормативного акта. В конкретной юрисдикции она реализуется через установленные требования к безопасности, качеству и эффективности изделия, его аналитическим и клиническим данным и составу регистрационного досье.

Эти три уровня нельзя подменять друг другом. В этом состоит одна из главных причин, по которой международное регулирование МИ ИВД уделяет такое внимание назначению изделия, клинической роли результата и границам доказательной базы.

Международная гармонизация регулирования медицинских изделий развивалась через деятельность GHTF и затем IMDRF. Эти структуры не заменяют национальные или региональные регуляторные системы и не выдают разрешения на обращение изделий. Их значение состоит в другом: они формируют общий методологический язык регулирования. Благодаря таким документам разные юрисдикции используют сходные подходы к классификации изделий, оценке риска, клиническим доказательствам, системе менеджмента качества, жизненному циклу, пострегистрационному наблюдению и оценке изменений.

GHTF — Международная целевая группа по гармонизации регулирования медицинских изделий. Она сформировала базовые подходы к классификации, оценке соответствия, системе менеджмента качества, клинической оценке и надзору на рынке.

IMDRF — Международный форум регуляторов медицинских изделий. Он развивает и обновляет международные подходы к регулированию медицинских изделий, включая изделия для диагностики in vitro . IMDRF не заменяет национальные и региональные регуляторные системы, но его документы используются как методологический ориентир при построении таких систем

Риск ошибочного результата.

Для изделий для диагностики in vitro особенно важен риск-ориентированный характер регулирования. В этой области риск определяется как физическим воздействием изделия, так и последствиями ошибочного результата. Ложноотрицательный результат теста на инфекцию может привести к задержке лечения или дальнейшему распространению заболевания. Ложноположительный результат может стать причиной ненужной изоляции, тревоги, повторных исследований или необоснованного лечения. Ошибка теста для подбора онкологической терапии может лишить пациента подходящего препарата или, наоборот, направить его на лечение, от которого он не получит ожидаемой пользы. Ошибка в неонатальном скрининге может привести либо к пропуску состояния, где раннее вмешательство критично, либо к необоснованному повторному вызову семьи и нагрузке на систему подтверждающей диагностики.

Клинические доказательства как основа оценки МИ ИВД

Поэтому объем доказательств должен соответствовать роли результата. Тест для ориентировочного лабораторного использования, скрининговая система для донорской крови, молекулярный тест для выбора таргетной терапии и программный алгоритм, автоматически относящий образец к категории риска, не требуют одинакового доказательного объема. Но во всех случаях действует одна и та же логика: результат должен быть научно обоснован, аналитически надежен и клинически пригоден для заявленного применения.

Эта международная логика имеет прямое значение для евразийского и российского регулирования. Нормативные акты и установленные формы определяют, как должны быть представлены программа испытаний, результаты исследований, регистрационное досье и материалы по клиническим доказательствам. Однако наличие формы не означает автоматической доказательности. Форма задает структуру, а убедительность возникает тогда, когда в ней последовательно раскрыта связь между назначением изделия, клинической ролью результата, использованными источниками данных, проведенными исследованиями и итоговым выводом.

Поэтому при подготовке программы клинико-лабораторных испытаний нельзя начинать только с перечня процедур. Сначала необходимо понять, что именно заявлено в назначении изделия. Если изделие предназначено для скрининга, программа должна учитывать скрининговую популяцию, маршрут первично положительного результата и подтверждающий этап. Если изделие предназначено для мониторинга, программа должна учитывать динамику результата во времени. Если изделие включает программный алгоритм, необходимо понимать, является ли программа только техническим помощником или она формирует клинически значимый вывод. Эти вопросы вытекают из международной доказательной логики, но практически реализуются уже в структуре конкретных документов, представляемых при оценке соответствия.

Международная логика доказательной оценки.

Иначе говоря, международная система регулирования медицинских изделий для диагностики in vitro важна не только как внешняя нормативная среда. Она задает способ мышления о доказательствах. Изделие оценивается не как технология в отрыве от медицины, а как источник результата, способного повлиять на клиническое, лабораторное или организационное решение. Эта логика будет проходить через все последующие разделы издания: от научной обоснованности аналита и аналитической эффективности до клинико-лабораторных испытаний, программных алгоритмов, регистрационного досье и пострегистрационного наблюдения.

Итог главы

Международная система регулирования изделий для диагностики in vitro исходит из того, что лабораторный результат должен быть технически получен, а также медицински значим, надежен и пригоден для заявленного применения. Поэтому доказательная оценка строится вокруг связи между назначением изделия, клиническим смыслом аналита, аналитической надежностью конкретного изделия и клинической пригодностью результата. Именно эта логика лежит в основе современной оценки медицинских изделий для диагностики in vitro.

Глава 2. Международная методологическая рамка и ее отражение в регулировании МИ ИВД

Клинические доказательства формируются на нескольких уровнях.

Клинические доказательства для медицинских изделий для диагностики in vitro формируются не только как результат отдельных испытаний. Они являются частью более широкой методологической логики, которая сложилась в международной практике регулирования медицинских изделий и затем была воспринята региональными и национальными системами регулирования. Для понимания этой логики важно сначала рассмотреть, почему появились международные инициативы по гармонизации регулирования, какую роль сыграли GHTF и IMDRF, а затем показать, как эти подходы отражаются в регулировании ЕАЭС и Российской Федерации.

Во второй половине XX века медицинские изделия активно развивались технологически и быстро выходили на международные рынки. При этом разные страны использовали собственные подходы к регулированию: отличались правила классификации, требования к системе качества, состав регистрационных материалов, подходы к клинической оценке, пострегистрационному наблюдению и контролю изменений. Для производителей это означало необходимость готовить сходные по смыслу, но разные по форме материалы для разных рынков. Для регуляторов — трудности при сопоставлении подходов и обмене опытом.

Международный уровень: методологический язык доказательств.

На этом фоне была создана GHTF — Global Harmonization Task Force, Международная целевая группа по гармонизации регулирования медицинских изделий. Ее задача состояла не в создании единого мирового регулятора, а в сближении принципов регулирования. GHTF объединяла представителей регуляторных органов и регулируемой отрасли и разрабатывала документы, посвященные общим подходам к классификации медицинских изделий, оценке соответствия, системе менеджмента качества, клинической оценке, надзору после вывода изделия на рынок и действиям при выявлении проблем безопасности.

Значение GHTF состояло в том, что она предложила общий язык регулирования медицинских изделий. В ее документах закреплялась идея, что объем доказательств и глубина оценки должны зависеть от назначения изделия, риска, характера результата и возможных последствий ошибки. Для медицинских изделий для диагностики in vitro это особенно важно, поскольку риск таких изделий часто связан не с непосредственным воздействием на пациента, а с последствиями ошибочного результата: пропуском заболевания, необоснованным лечением, неверным выбором терапии, неправильной маршрутизацией пациента, ошибочным скрининговым решением или задержкой медицинской помощи.