Гормоны – убийцы

Гормональные препараты занимают одно из важнейших мест в медицине при лечении самых разных заболеваний, а также часто применяются в качестве средств контрацепции и в спортивной практике (например, для наращивания мышечной массы, хотя в большинстве случаев их использование в спорте незаконно). Все синтетические гормональные препараты являются по своему механизму действия и вызываемым в организме эффектам аналогами естественных гормонов человека.

Гормоны – это биологически активные вещества, которые вырабатываются в железах внутренней секреции, а также определенными группами клеток в некоторых тканях. Все гормоны имеют огромное значение в регуляции разнообразных функций организма.

В медицинской практике гормональные препараты используются в основном в качестве средств заместительной терапии (при недостаточной функции какой-либо железы внутренней секреции).

Например, инсулин, вводимый при сахарном диабете, заменяет эндогенный инсулин, который в недостаточном количестве вырабатывается поджелудочной железой.

Также они используются как средства симптоматической (адреналин при гипотонии) или патогенетической (глюкокортикоиды при бронхиальной астме, полиартритах и ином как противовоспалительное средство) терапии.

Все гормональные препараты делятся на несколько групп по происхождению и вызываемым эффектам:

1) препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза: кортикотропин, соматотропин, тиротропин, лактин, окситоцин, вазопрессин, питуитрин, рифатироин. Они применяются чаще как средства заместительной терапии при снижении функции гипофиза или гипоталамуса, окситоцин – для стимуляции родовой деятельности и остановки кровотечений, вазопрессин – для регуляции водного обмена;

2) препараты гормонов щитовидной железы) тироксин, L-тироксин, кальцитонин и др.). Они используются как заместительные средства;

3) препарат гормона поджелудочной железы – инсулина;

4) препараты гормонов коры и мозгового слоя надпочечников – глюкокортикоиды и минералокортикоиды, находящие самое широкое применение в повседневной медицинской практике, как при оказании экстренной медицинской помощи, так и в плановой терапии больных различными терапевтическими, хирургическими и другими заболеваниями;

5) препараты половых гормонов. Женские половые гормоны используются как средства контрацепции, а также при лечении различных гинекологических и эндокринных расстройств. Мужские половые гормоны применяются в виде анаболических стероидов для наращивания мышечной массы, ускорения роста костей при истощении, переломах, а также в спортивной практике. Тестостерон используется для восстановления потенции у мужчин.

Все гормональные препараты являются высокоактивными соединениями, способными далее в небольших дозах вызывать значительные физиологические эффекты.

Все они являются и высокотоксичными для организма, и их систематическое употребление сопровождается массой нежелательных побочных эффектов.

Поэтому применяться они должны только по назначению врача и после всестороннего обследования и попыток лечения другими группами лекарственных средств.

История открытия гормонов и создания их синтетических аналогов очень короткая (по сравнению с историей других лекарственных средств), хотя предположения о существовании особых веществ, способных регулировать различные функции организма, делались уже очень давно и в лечебных целях еще в глубокой древности применялись различные органы, ткани и выделения животных, содержавшие гормоны.

Однако лее делалось это обычно только эмпирически, часто на религиозно-мистической основе, никаких научных обоснований не было.

Только лишь в XIX в., после многочисленных знаменательных открытий в области физиологии и химии, началось научно обоснованное применение препаратов – вытяжек из эндокринных желез животных и человека.

Однако и в этой короткой истории есть немало интересных фактов и своих трагедий.

История создания инсулина

Самым, пожалуй, важным и наиболее часто применяемым в медицинской практике гормональным препаратом является инсулин. Человеческий инсулин – гормон, синтезируемый бета-клетками поджелудочной железы, – играет в процессах нормальной жизнедеятельности человеческого организма огромнейшую роль.

Самая главная его функция – обеспечение клеток организма основным энергетическим материалом – глюкозой.

Если инсулина не хватает, клетки не способны усваивать глюкозу, она накапливается в крови, а ткани и органы испытывают энергетическое голодание. При недостатке инсулина развивается такое серьезное заболевание, как сахарный диабет.

До начала XX в. больные сахарным диабетом умирали в детском или молодом возрасте от различных осложнений своей болезни, практически никому не удавалось прожить более 5–7 лет после начала заболевания.

Роль поджелудочной железы в развитии сахарного диабета стала известна лишь в конце XIX в. В 1869 г. в Берлине 22-летний студент-медик Поль Лангерганс, изучая с помощью микроскопа строение поджелудочной железы, обратил внимание на ранее неизвестные клетки, образующие группы, которые были равномерно распределены по всей железе, однако функция этих клеток, названных потом островками Лангерганса, оставалась неизвестной.

Позже Эрнст Лако выдвинул гипотезу, что поджелудочная железа принимает участие в процессах пищеварения. В 1889 г. немецкий физиолог Оскар Минковски попытался доказать, что значение поджелудочной железы в пищеварении надумано. Для этого он поставил эксперимент, в котором произвел удаление железы у здоровой собаки. Через несколько дней после начала эксперимента помощник Минковски, следивший за состоянием лабораторных животных, обратил внимание на большое количество мух, которые слетались на мочу подопытной собаки.

После исследования мочи он обнаружил, что собака, лишенная поджелудочной железы, вместе с мочой выделяет сахар. Это было первое наблюдение, которое связывало работу поджелудочной железы и развитие сахарного диабета. В 1901 г. Евген Опи доказал, что сахарный диабет обусловлен нарушениями в структуре поджелудочной железы, а именно полным или частичным разрушением островков Лангерганса.

Первым, кто сумел выделить инсулин и с успехом применить его для лечения больных, был канадский физиолог Фредерик Бантинг. К попытке создания лекарства от диабета молодого ученого подтолкнули трагические события – двое его друзей умерли от сахарного диабета. Еще до Бантинга многие исследователи, понимая роль поджелудочной железы в развитии сахарного диабета, пытались выделить вещество, которое влияло бы непосредственно на уровень сахара крови, однако все попытки заканчивались неудачей.

Эти неудачи были обусловлены в том числе и тем, что ферменты поджелудочной железы (главным образом трипсин) успевали как минимум частично разложить белковые молекулы инсулина раньше, чем их удавалось выделить из экстракта тканей железы. В 1906 г. Георгу Людвигу Зэльцеру удалось достичь определенного успеха в снижении уровня глюкозы в крови подопытных собак при помощи панкреатического экстракта, но он не смог продолжить свою работу. Скотт в 1911 г. в Чикагском университете использовал водный экстракт поджелудочной железы и заметил некоторое уменьшение гликозурии у подопытных животных, но он не смог убедить своего руководителя в важности своих исследований, и вскоре эти эксперименты были прекращены.

Такой же эффект демонстрировал и Израэль Кляйнер в 1919 г., но не завершил работу в связи с началом Первой мировой войны.

Схожую работу в 1921 г. опубликовал и профессор физиологии Румынской школы медицины Никола Паулеско, и многие, в том числе и в Румынии, считают именно его первооткрывателем инсулина. Однако заслуга выделения инсулина и его успешного применения принадлежит именно Фредерику Бантингу.

Бантинг работал младшим преподавателем кафедры анатомии и физиологии в одном из канадских университетов под руководством профессора Джона Маклеода, считавшегося тогда большим специалистом по диабету. Бантинг пытался добиться атрофии поджелудочной железы при помощи перевязки ее выводных протоков (каналов) на 6–8 недель, сохранив при этом островки Лангерганса неизмененными от воздействия ферментов поджелудочной железы, и получить чистый экстракт клеток этих островков.

Для проведения этого эксперимента требовались лаборатория, помощники и подопытные собаки, которых у Бантинга не было.

За помощью он обратился к профессору Джону Маклеоду, хорошо знавшему о прежних неудачах с получением гормонов поджелудочной железы. Поэтому он сначала не допустил Бантинга в свою лабораторию. Однако Бантинг не отступал и весной 1921 г. вновь попросил Маклеода разрешить поработать в лаборатории хотя бы два месяца. Так как в это время Маклеод собирался поехать в Европу и лаборатория была свободной, то он согласился. В качестве помощника Бантингу был дан студент 5-го курса Чарльз Бест, который хорошо изучил методы определения сахара в крови и моче.

Для проведения эксперимента, который требовал больших расходов, Бантингу пришлось продать практически все свое имущество.

Нескольким собакам были перевязаны протоки поджелудочной железы, после чего стали дожидаться ее атрофии. 27 июля 1921 г. собаке с удаленной поджелудочной железой, находившейся в прекоме, ввели экстракт атрофированной поджелудочной железы. Через несколько часов у собаки отмечалось снижение уровня сахара в крови и моче, исчез ацетон.

Затем экстракт поджелудочной железы был введен во второй раз, и она прожила еще 7 дней. Возможно, собака прожила бы и дольше, однако у исследователей закончился запас экстракта, так как получение инсулина из поджелудочных желез собак было чрезвычайно трудоемкой и длительной работой.

В последующем Бантинг и Бест начали получать экстракт из поджелудочной железы нерожденных телят, у которых еще не вырабатывались пищеварительные ферменты, но уже синтезировалось достаточное количество инсулина. Количества инсулина теперь хватало на то, чтобы поддерживать жизнь подопытной собаки уже до 70 дней. Маклеод, вернувшийся к тому времени из Европы, постепенно заинтересовался работой Бантинга и Беста и подключил к ней весь персонал лаборатории. Бантинг, который изначально назвал полученный экстракт поджелудочной железы ислетином, по предложению Маклеода переименовал его в инсулин (от лат. insula – «остров»).

Работы по получению инсулина успешно продолжались. 14 ноября 1921 г. Бантинг и Бест сделали сообщение о результатах своих исследований на заседании клуба «Физиологического журнала» университета Торонто. Через месяц последовал доклад в США, в Американском физиологическом обществе в Нью-Хейвене.

Количество экстракта, получаемого из поджелудочных желез крупного рогатого скота, забитого на бойне, стало быстро расти, и потребовался специалист для обеспечения тонкой очистки инсулина. Для этого в конце 1921 г. Маклеод привлек к работе известного биохимика Джеймса Коллипа, который очень быстро добился хороших результатов по очистке инсулина. К январю 1922 г. Бантинг и Бест начали первые клинические испытания инсулина на человеке.

Вначале ученые ввели по 10 условных единиц инсулина себе, а затем – добровольцу, которым стал 14-летний мальчик Леонард Томпсон, страдавший сахарным диабетом. Первая инъекция была сделана ему 11 января 1922 г., однако оказалась не совсем удачной, так как экстракт был недостаточно очищенным, что привело к развитию аллергии. Следующие 11 дней Коллип упорно работал в лаборатории над улучшением экстракта, и 23 января мальчику была сделана вторая инъекция инсулина.

После введения инсулина мальчик стал быстро поправляться – это был первый человек, которого спас инсулин. В скором времени Бантинг спас от наступающей смерти своего друга – врача Джо Джилькриста.

Известие о первом успешном применении инсулина 23 января 1922 г. стало международной сенсацией. Бантинг и его коллеги буквально воскрешали сотни больных диабетом, особенно с тяжелыми формами. Ему писали множество писем с просьбами о спасении от болезни, приезжали к нему в лабораторию. Однако на тот момент существовало еще много недостатков – препарат инсулина был недостаточно стандартизован, средств самоконтроля не было и дозы инсулина приходилось отмерять грубо, на глазок. Поэтому нередко случались и гипогликемические реакции организма, когда уровень глюкозы падал ниже нормы.

Однако усовершенствование инсулина и его внедрение в повседневную врачебную практику продолжались.

Университет Торонто начал продавать различным фармацевтическим компаниям лицензии на производство инсулина, и уже к 1923 г. этот гормон стал доступен всем больным сахарным диабетом.

Разрешение на производство лекарства получили компании «Лили» (США) и «Ново Нордиск» (Дания), которые и сейчас являются лидерами в этой области. Бантингу в 1923 г. университет Торонто присвоил степень доктора наук, он был избран профессором. Также было открыто отделение медицинских специально исследований для Бантинга и Беста, которым назначили высокие персональные оклады.

В 1923 г. Бантингу и Маклеоду была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, которую они добровольно разделили с Бестом и Коллипом.

В 1926 г. ученому-медику Абелю удалось синтезировать инсулин в кристаллическом виде. Через 10 лет датский исследователь Хагедорн получил инсулин пролонгированного (продленного) действия, а еще через 10 лет был создан нейтральный протамин Хагердона, который до сих пор остается одним из самых популярных видов инсулина.

Химический состав инсулина установил британский молекулярный биолог Фредерик Сенгер, получивший в 1958 г. за это Нобелевскую премию. Инсулин стал первым белком, последовательность аминокислот которого была полностью расшифрована.

Пространственное строение молекулы инсулина было установлено с помощью метода рентгеновской дифракции в 1990-х гг. Дороти Кроуфт Ходжкин, которая тоже была удостоена Нобелевской премии.

После получения Бантингом бычьего инсулина проводились опыты с инсулином, полученным из поджелудочных желез свиней и коров, а также других животных (например, китов и рыб).

Молекула человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты. Свиной инсулин отличается от него только лишь одной аминокислотой, коровий – тремя, что не мешает им нормализовать уровень сахара достаточно хорошо. Однако у инсулина животного происхождения есть существенный недостаток – у значительной части больных он вызывает аллергическую реакцию. Поэтому были необходимы дальнейшие работы по усовершенствованию инсулина. В 1955 г. была расшифрована структура человеческого инсулина, и начались интенсивные работы по его выделению.

Впервые это удалось в 1981 г. американским ученым Жильберу и Ломедико. Несколько позже появился инсулин, полученный из пекарских дрожжей методом генной инженерии. Инсулин стал первым из человеческих белков, синтезированным в 1978 г. генетически модифицированной бактерией Е. coli. Именно с него в биотехнологии началась новая эпоха. С 1982 г. американская компания «Генентех» стала продавать человеческий инсулин, синтезированный в биореакторе. Этот инсулин не оказывает аллергизирующего действия на человеческий организм.