Аутоиммунные заболевания. 5 шагов для улучшения самочувствия и выхода в ремиссию

К этой теме мы часто будем возвращаться при обсуждении стратегий и методов лечения, направленных на восстановление оптимальной работы Т-регуляторных клеток. Новые методы терапии, цель которых – перепрограммировать эти клетки для лечения аутоиммунных расстройств, в настоящее время проходят клинические испытания (подробнее об этом в главе 12).

Генетика против эпигенетики

Положения и законы генетики не теряют актуальности, поскольку семейный анамнез действительно играет определенную роль в предрасположенности человека к аутоиммунным заболеваниям. Однако факторы окружающей среды важнее генов: исследования однояйцевых близнецов показали, что в большинстве случаев если у одного из них есть аутоиммунные расстройства, то у второго их не будет, что указывает на решающее значение негенетических факторов [13].

Скажем так: ваши гены не определяют вашу судьбу. Наука эпигенетика описывает, как негенетические факторы, например диета, образ жизни, привычки и окружающая среда, могут влиять на экспрессию генов [14].

Последняя зависит от множества решений, которые мы принимаем каждый день, в гораздо большей степени, чем любые гены, унаследованные вами от родителей. Гены не определяют, заболеете вы аутоиммунным заболеванием или нет. Эпигенетические факторы, то есть токсины, инфекции, состояние микробиома кишечника, диета и стресс (которые мы еще обсудим подробнее), могут либо увеличить, либо уменьшить риск развития аутоиммунных заболеваний, а при его наличии повлиять на вероятность ремиссии или обострения [15].

Ученые ввели термин «экспосом», чтобы обозначить все эпигенетические факторы внешнего воздействия, включая стресс, загрязняющие вещества и рацион, а также внутренние негенетические факторы, в частности состав микробиома кишечника, хроническое воспаление и окислительный стресс. Роль экспосома в развитии аутоиммунных заболеваний все чаще становится предметом научных изысканий [16].

ИММУННАЯ СИСТЕМА КИШЕЧНИКА

По мере того как мы будем все больше углубляться в детали, вы поймете, насколько важно состояние кишечника не только при аутоиммунитете, но и в процессе развития любых других хронических расстройств. Вот почему главным фокусом моего подхода является именно этот орган. Что касается иммунной системы, то большая ее часть на самом деле находится в так называемой кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани (КАЛТ).

Подсчитано, что в КАЛТ присутствует до 70 % всей иммунной системы организма [17]. Это связано с тем, что кишечник, если не брать в расчет кожу, является основным источником контакта с внешним миром, инородными веществами и микробами, и, следовательно, именно за состоянием этого органа нужно наблюдать максимально пристально.

Микробиом

Согласно старым подсчетам, количество бактерий в организме человека составляет 100 триллионов против примерно 10 триллионов человеческих клеток, отсюда и неточный, но часто повторяемый лозунг о том, что мы только на 10 % люди и на 90 % бактерии. По новым, более точным оценкам, в организме человека насчитывается около 38 триллионов бактерий и около 30 триллионов человеческих клеток – да, бактерий все равно больше [18]. Более 90 % видов бактерий относятся к анаэробной группе (им не требуется кислород), о чем мы подробно поговорим в главе 4.

Мы знаем, что микробиом (его также называют микробиотой – это взаимозаменяемые термины) сложен, и у среднестатистического человека могут содержаться сотни (или даже тысячи) различных видов микроорганизмов [19].

Недавнее глобальное исследование жителей 32 стран выявило почти 5000 генетически различных видов, которые могут присутствовать в микробиоме человека, причем многие из них еще даже не имеют названия; данных по популяциям Европы и Северной Америки много, однако по Южной Америке, Азии и Африке их недостаточно, и собираются они довольно медленно (данные из этих регионов обычно приводят к открытию новых видов, если таковые находятся) [20]. Наше понимание микробиома все еще находится в зачаточном состоянии, несмотря на то что развивается оно достаточно быстро. Неоткрытого и неизвестного еще очень и очень много.

Мы знаем, что кишечные бактерии играют решающую роль во многих процессах, включая пищеварение, синтез витаминов и питательных веществ, обмен веществ, поддержание здоровья клеток кишечника, усиление иммунной функции и защиту от патогенных организмов. Кроме того, дисбаланс кишечной флоры связан с различными хроническими заболеваниями, включая ожирение, инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания.

Некоторые из наиболее интересных исследований микробиоты связаны с аутоиммунными заболеваниями.

Одним из ключевых показателей, определяющих здоровье микробиома, является его разнообразие – количество различных типов и видов бактерий в экосистеме.

Было выявлено несколько определенных расстройств в микробиоме при различных аутоиммунных заболеваниях, но одним из наиболее распространенных нарушений является потеря разнообразия [21].

На самом деле исследования показывают, что это и есть отличительная черта современного микробиома почти у всех современных людей по сравнению с микробиомом наших предков. Ученые изучили хорошо сохранившиеся образцы кала более чем тысячелетней давности и обнаружили десятки видов бактерий, которые не встречаются в микробиомах наших современников.

Считается, что потеря разнообразия и определенных важных бактерий из нашей микробиоты – один из ключевых факторов резкого роста почти всех хронических заболеваний в наше время [23]. Отсутствие разнообразия в микробиоме связано не только с аутоиммунными заболеваниями, но и с системным воспалением, ожирением, диабетом, инсулинорезистентностью, повышенным уровнем холестерина, аллергиями и астмой – то есть имеет многочисленные последствия для здоровья при большинстве современных хронических заболеваний [24]. Именно поэтому микробиом кишечника и его разнообразие – центральная тема моей книги, ведь она призвана научить тому, как улучшить состояние этого важного органа и вылечить его, чтобы победить аутоиммунитет.

Потеря разнообразия

Ученые выяснили, что потере разнообразия микробиома кишечника способствуют несколько факторов. К ним относятся снижение популярности грудного вскармливания, увеличение числа кесаревых сечений, диеты с низким содержанием клетчатки, увеличение потребления обработанных пищевых продуктов, широкое применение антибиотиков, эмоциональный стресс и токсины, находящиеся в окружающей среде. На протяжении многих лет все более широкое использование антибиотиков в животноводстве, чрезмерное их назначение врачами, стерилизация питьевой воды, сокращение контакта с сельскохозяйственными животными и окружающей средой, богатой микробами, почти повсеместное использование антибактериального мыла и моющих средств, а также улучшение санитарных условий привело к резкому сокращению разнообразия микроорганизмов, с которыми мы сталкиваемся с самого детства.

И слово «детство» здесь является ключевым, поскольку, по всей видимости, воздействие ключевых бактерий микробиома в течение первых нескольких лет жизни имеет решающее значение для нормального созревания и развития иммунной системы. Бактерии нашего кишечника играют главную роль в формировании иммунной системы в детском возрасте. Ключевое окно возможностей для развития многообразия микробиома открывается в первый год жизни человека: грудное вскармливание и воздействие правильных микробов могут вызвать позитивные изменения, которые сохранятся на всю жизнь, снижая риск нарушений, обусловленных иммунитетом [25]. Отсутствие надлежащей подготовки иммунных клеток микробиотой может иметь долгосрочные негативные последствия для нашего здоровья.

Хотя антибиотики были одним из самых важных достижений в медицине XX века, сейчас уже совершенно очевидно, что во всем мире их назначают чрезмерно часто. Одно из последствий такого злоупотребления – рост устойчивости бактерий к этим препаратам (многие инфекции перестают поддаваться лечению), что представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения [26]. Существуют убедительные доказательства, что в результате всех этих факторов биоразнообразие и качество микробиома человека за последние сто лет значительно снизились.

Пребиотики, пробиотики и постбиотики

Мы будем подробно обсуждать эти термины, поэтому дадим им определение. Пребиотик можно определить как неперевариваемое вещество, которое избирательно стимулирует рост или активность кишечных бактерий, чтобы принести пользу их хозяину [27]. Ключевым его качеством является то, что пребиотик избирателен и часто намеренно «подкармливает» именно полезные бактерии, а не вредные. Как правило, это волокнистый компонент растительной пищи.

Пробиотики относятся к живым бактериям, в то время как пребиотики являются пищей для этих бактерий, которую они ферментируют для получения энергии. Пробиотики содержатся в ферментированных продуктах. О них мы подробно поговорим в главе 10.

Постбиотики (относительно новый термин) – это вещества, высвобождаемые или продуцируемые в результате метаболической активности бактерий, которые приносят пользу хозяину прямо или косвенно [28]. Бактерии продуцируют большое количество полезных постбиотических метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, которые мы подробно обсудим в главе 4.

МИКРОБИОМ НАШИХ ПРЕДКОВ

Я уже разбирал этот вопрос с точки зрения эволюционной перспективы в моей первой книге «The Paleovedic Diet: A Complete Program to Burn Fat, Increase Energy, and Reverse Disease» («Палеоведическая диета. Комплексная программа для сжигания жира, увеличения энергии и обращения вспять болезней»), и сейчас сделаю это вновь, поскольку это поможет нам понять, почему сегодня дела обстоят так, а не иначе. Анализ археологических останков из североамериканской пустыни показал, что популяции охотников-собирателей, жившие около 10 000 лет назад, ежедневно потребляли в общей сложности до 225 граммов клетчатки, включая около 135 граммов пребиотика инулина из крахмалистых корней пустынных растений, которые специально готовились в земляных печах, облицованных камнем [29].

Исследования рациона более поздних охотников-собирателей показывают, что он обычно содержит от 100 до 150 граммов клетчатки в день [30]. Сравните это со средним ежедневным потреблением американцами 10–15 граммов клетчатки – разница огромна.

На протяжении тысячелетий наши предки эволюционировали, придерживаясь диеты с гораздо большим содержанием клетчатки и пребиотиков, и именно этого ожидала наша микробиота.

Вероятно, это было ключевым фактором устойчивости и разнообразия микробиома предков. Поскольку за последние 200 лет потребление клетчатки резко сократилось, пища, на которую полагались наши бактерии, исчезла. И последствия оказались довольно серьезными.

Во-первых, многие бактерии не выжили и исчезли; вот почему анализ сохранившихся образцов кала тысячелетней давности выявил множество видов, не встречающихся в современной микробиоте. Во-вторых, некоторые бактерии приспособились питаться другим легкодоступным источником энергии – слоем слизи, выстилающим кишечник, состоящим из белков, вырабатываемых его клетками, муцинами [31]. Это защитный барьер между кишечными бактериями и клетками кишечника.

Звучит устрашающе, но если вы не будете должным образом кормить свои кишечные бактерии, они начнут поедать вас самих (по крайней мере, частично) [32].

Чем выше забор, тем крепче дружба с соседом

Слой слизи является первой линией защиты вашего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) от повышенной проницаемости эпителия (то есть от синдрома дырявого кишечника). Когда бактерии начинают поглощать этот слой слизи из-за недостатка пребиотических продуктов и клетчатки, некогда прочный барьер становится тонким и разреженным. Теперь бактерии находятся гораздо ближе к клеткам кишечника и с большей вероятностью попадут в кровоток, как только им представится такая возможность.

На деле одной из отличительных черт современной западной микробиоты является сдвиг в популяциях бактерий микробиома от тех, которые потребляют клетчатку, к тем, которые расщепляют слизь, что приводит к истончению защитного слоя муцина – того самого «высокого забора» [33]. Изменение этой закономерности имеет решающее значение для создания и восстановления здорового кишечного барьера, а также устранения повышенной проницаемости кишечника – именно с этой целью разработан протокол лечения, описанный в этой книге.

Конечно, вы не можете внезапно начать съедать по 200 граммов клетчатки каждый день. Многие люди с аутоиммунными заболеваниями, помимо прочего, страдают от дисфункции кишечника, которая препятствует способности переносить пребиотики. Мы поговорим о наиболее полезных пребиотических продуктах, которые вы можете включить в свой рацион, чтобы восстановить микробиом, а также о том, какие продукты лучше всего переносятся людьми с проблемами кишечника или пищевой непереносимостью, в главе 10.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Одно из интересных наблюдений, связанных с аутоиммунными заболеваниями, заключается в том, что люди, живущие в городских районах, как правило, имеют более высокий риск развития аутоиммунных расстройств, чем те, кто живет в сельской местности [34]. Это привело к появлению теории, известной как гигиеническая гипотеза, которая предполагает, что по мере того, как санитария, водопровод, канализация, чистая питьевая вода и другие «гигиенические» меры становились все более распространенными, нарушения иммунной системы спровоцировали рост аутоиммунных заболеваний.

Гипотеза многообещающая, и все же это уж слишком сильное упрощение. Один из первых сторонников гигиенической гипотезы, Грэм Рук, переформулировал ее суть, назвав идею гипотезой «старых друзей».

«Старые друзья»

Группа организмов (паразиты, ключевые бактерии в микробиоме, микобактерии и др.) эволюционировали совместно с людьми на протяжении тысячелетий. Именно поэтому было решено называть их «старыми друзьями», ведь «дружат» они с человеком действительно довольно давно. До повсеместной санитарии и чрезмерного применения антибиотиков эти микробы присутствовали в нашей пище, воде и внутри наших тел на протяжении всей жизни [35]. Поскольку мы постоянно подвергались их воздействию, мы эволюционировали так, чтобы мирно сосуществовать с ними.

Однако могла ли иммунная система в ходе эволюции предположить, что эти «старые друзья» замедлят или ослабят ее? В этом и заключается суть данной гипотезы.

Если бы наша иммунная система была гиперчувствительной и постоянно реагировала на микроорганизмы, которые всегда присутствовали внутри и вокруг нас, процесс воспаления стал бы вредоносным и длился бы не прекращаясь, мешая любому развитию.

Более того, ключевая стратегия выживания «старых друзей» – подавлять и тормозить иммунную систему, обеспечивая тем самым свое собственное выживание. Ровно так они и поступали, чтобы не погибнуть и жить внутри нас как можно дольше. Не имея возможности утихомирить иммунную систему, человеческий организм, к которому они подселились, уже давно уничтожил бы их, не позволив им задержаться в себе надолго.

Опираясь на ветер

Рук объясняет этот процесс так: «Эволюция превращает неизбежное в необходимое», другими словами, все, чего нельзя избежать, будет включено в повседневные процессы в организме и в его физиологию. Таким образом, организм перестраивается и начинает считать, что эти необходимые элементы он будет находить в окружающей среде, а не обеспечивать ими себя автономно [36]. То есть в какой-то степени наше тело начнет полагаться на внешнюю опору.

Однако эта опора непостоянна и, образно выражаясь, похожа на поток ветра. В данном случае ветер – это огромное количество «старых друзей», воздействию которых иммунная система человека подвергалась в течение десятков тысяч лет. Поскольку микробный «ветер» дул на протяжении большей части эволюции человека, иммунная система эволюционировала, лишь слегка сопротивляясь этому потоку, будто бы чуть наклоняясь вперед, редко занимая сверхактивную позицию.

Человек, который слегка наклоняется вперед, но удерживает равновесие с помощью силы потока ветра, подобен иммунной системе, которая склонна к гиперактивности, но сдерживается паразитами и другими микробами; когда ветер стихает, человек падает – иммунная система выходит из равновесия, не поддается контролю, становится гиперактивной, а это и есть прямой путь к развитию аутоиммунных заболеваний [37].

ВНУТРЕННИЕ ИММУННЫЕ СУПРЕССОРЫ

Стародавние обитатели нашего организма – паразиты, некоторые бактерии и даже широко известная H. pylori, бактерия, которая может поражать желудок и вызывать язвы, – эволюционировали на протяжении многих веков, подавляя воспалительную реакцию нашей иммунной системы, обеспечивая тем самым собственное выживание. Например, когда H. pylori присутствует в желудке, к местным тканям стекается большое количество Т-регуляторных клеток, которые модифицируют и подавляют воспаление; эти клетки, как мы выяснили ранее, важны для сдерживания иммунной системы: они уменьшают чрезмерное воспаление и реакции на какие-либо вещества, как это обычно происходит при астме, аллергии и аутоиммунных заболеваниях [38].

Поскольку H. pylori также связана с язвой и раком желудка, однозначно определить ее как «полезную» или «вредную» нельзя – эффекты ее жизнедеятельности многообразны и зависят от конкретной ситуации. И со многими другими микробами дела обстоят точно так же.

Паразиты и разнообразие микробиома

В ходе изучения некоторых «старых друзей» ученые выяснили, что у носителей определенных непатогенных паразитов микробиом кишечника значительно разнообразнее. В частности, Blastocystis является одним из наиболее распространенных паразитов во всем мире. Во многих случаях он просто заселяет желудочно-кишечный тракт, и никаких симптомов при этом не возникает. Бывают ситуации, когда лечение все же требуется, однако наличие этих паразитов не является причиной расстройства пищеварения.

Исследования показывают, что присутствие бластоцитов в кишечнике делает его микробиом разнообразнее и богаче [39]. Еще один пример: Dientamoeba fragilis, чрезвычайно распространенный паразит и наш давний «старый друг». Европейские ученые выяснили, что у детей – носителей этого паразита уровень разнообразия микробиоты был выше, чем у тех, чей тест на нее был отрицательным [40]. Как и в случае с бластоцистами, диентамеба, скорее всего, не является распространенной причиной нарушений работы ЖКТ, однако связана при этом с повышенным разнообразием микробиома. Наличие этих двух паразитов на самом деле может говорить о том, что экосистема их носителей как раз здорова.

Это не значит, что иметь их – норма; другие паразиты, например лямблии или криптоспоридии, определенно могут вызывать неприятные симптомы, а их наличие в организме является серьезной проблемой во всем мире.

Встреча иммунной системы, особенно в детстве, с безвредными, широко распространенными паразитами считается важным этапом ее тренировки.

Некоторые практикующие врачи, обнаруживая бластоцитоз по результатам анализа кала, на автомате начинают его лечить – БАДами или антибиотиками. Я часто вижу пациентов, чьи симптомы со стороны ЖКТ не исчезали и не становились умереннее после лечения бластоцистоза, в то время как разнообразие и здоровье их микробиома из-за приема антибиотиков только пострадали.

Резкое ухудшение состояния микробиоты детей раннего возраста

Большая часть формирования и тренировки нашей иммунной системы, согласно известным данным, происходит в течение первых нескольких лет жизни, а это значит, что здоровье микробиоты в младенческом возрасте крайне важно. К сожалению, исследования показывают, что традиционный здоровый микробиом детей раннего вораста, в котором оптимально должны преобладать полезные виды, в частности бифидобактерии (о которых вы узнаете в главе 4), также ослабевает, и его благополучие приходит в упадок – его все чаще заменяет нестабильный микробиом с неоптимальными биомаркерами и чрезмерным ростом потенциально вредных бактерий [41]. Неясно, являются ли причиной тому более широкое применение антибиотиков, увеличение числа кесаревых сечений, сокращение грудного вскармливания и/или другие факторы.

Лонгитюдное исследование, проведенное в 2016 году, отслеживало развитие микробиома кишечника от рождения до трехлетнего возраста в когорте младенцев в Финляндии и России. В Финляндии наблюдается высокая заболеваемость ранними аутоиммунными расстройствами, а в соседней России показатели сравнительно низкие, несмотря на географическую близость. Исследование выявило огромные различия в микробиоте этих двух групп.

В России микробиота детей раннего возраста была устойчивой. В ней, как и следовало, преобладали бифидобактерии, и к трем годам она достигала значительного разнообразия; а вот в микробиоте финских детей преобладали потенциально патогенные бактерии Bacteroides, которые продуцируют более высокую концентрацию воспалительного соединения, называемого липополисахаридом (ЛПС) (подробнее об этом в главе 3) [42]. Считается, что существенное различие между микробиотой детей в этих двух странах является ключевым фактором, стоящим за резким различием в распространенности аутоиммунных заболеваний на их территории.

В частности, аномально высокий уровень бактерий Bacteroides в Финляндии может объяснить, почему в этой стране самые высокие в мире показатели заболеваемости сахарным диабетом I типа, аутоиммунным заболеванием, которое часто поражает именно маленьких детей. Известно, что в детской микробиоте, независимо от географии больных, находящихся на самой ранней стадии доклинического диабета I типа (до того, как у них разовьется полномасштабное аутоиммунное заболевание), преобладают именно эти палочковые бактерии на фоне снижения разнообразия и дефицита ключевых полезных бактерий, что обычно наблюдается и при других аутоиммунных расстройствах [43].

За последние 100 лет у младенцев ухудшился еще один ключевой показатель здоровья микробиома – рН кала, который мы подробно обсудим в главе 9. Если коротко: чем ниже рН стула, тем более кислая (а значит, здоровая) среда окружает ребенка и тем меньше вероятность размножения вредных бактерий.

К сожалению, уровень рН стула в микробиоме кишечника маленьких детей во всем мире неуклонно повышался с 1926 года, в среднем с 5,0 до 6,5, вероятно, в результате сокращения количества полезных видов бактерий, в частности бифидобактерий [44]. Параллельно же наблюдался соответствующий рост дисбактериоза. Неясно, каковы долгосрочные биологические последствия этих изменений, произошедших за последнее столетие (вряд ли они положительные). Дисбактериоз у детей связывают с более высоким риском развития аутоиммунных расстройств, хронического воспаления, астмы и других иммуноопосредованных заболеваний [45].

Мы видим, как изменения в микробиоме кишечника, которые сейчас очевидны и неоспоримы даже в младенчестве, окажут серьезное долгосрочное влияние на здоровье в целом. На уровне всей популяции микробиота наших детей выглядит не очень хорошо, и это отражает нарушения и дисбаланс в сегодняшней типичной микробиоте взрослых.

Учитывая все вышесказанное, одним из наиболее важных действий, которые мы можем предпринять, является работа по восстановлению здоровья микробиома как у взрослых, так и у детей. Таким образом можно будет сдержать рост аутоиммунных и всех хронических заболеваний, которые давно стали отличительной чертой современности.

Последствия COVID‐19

Говоря о проблемах современного здоровья, важно понимать, как пандемия COVID-19 могла повлиять на эту даже более коварную и не менее смертоносную аутоиммунную эпидемию. Коронавирус способен вызывать молекулярную мимикрию, и его пандемия в конечном счете может привести к дальнейшему росту аутоиммунных расстройств.

COVID-19, как и другие вирусы, может вызывать аутоиммунные реакции, стимулируя выработку аутоантител, которые были выявлены у 50 % пациентов, госпитализированных с вирусом в ходе одного исследования [46]. Сообщалось о ряде случаев аутоиммунных расстройств, развивающихся после заражения COVID-19, включая синдром Гийена – Барре (который может вызывать временный паралич), мультисистемные воспалительные заболевания, аутоиммунную анемию и нарушения свертываемости крови [47]. Молекулярная мимикрия, ключевой механизм аутоиммунитета, который мы обсуждали ранее, по-видимому, происходит при заражении COVID-19, как и при других вирусах [48].

Считается, что случаи «длительного коронавируса», как его стали называть, с хроническими разрозненными симптомами, сохраняющимися долгое время после устранения инфекции, имеют аутоиммунный механизм и именно он является одной из причин столь длительной нетрудоспособности пациента [49]. Более того, антитела к белкам COVID-19, вырабатываемые организмом, скорее всего, обладают значительной перекрестной реактивностью против множества тканей в разных частях тела, что поднимает вопрос о том, будет ли эта пандемия способствовать дальнейшему росту аутоиммунных расстройств [50]. Время покажет, но, на мой взгляд, потенциальные эффекты, стимулирующие аутоиммунные процессы, на фоне пандемии коронавируса подтвердили, что нужно как можно скорее внедрять подход, изложенный в этой книге, чтобы устранить коренные причины развития аутоиммунитета.