Литий – необыкновенное средство в психиатрии

Примером того, что Могенс Скоу интересовался исследованиями не только терапевтической эффективности лития, но и вопросов его безопасности, побочных эффектов и потенциальной токсичности, а также практическими аспектами его клинического применения, может служить тот факт, что именно Скоу был одним из инициаторов систематического исследования вопроса о том, как влияет лечение аффективных расстройств солями лития у беременных на течение беременности, на состояние новорожденных и на риск проявления у плода врожденных аномалий развития. С этой целью был создан так называемый международный реестр литиевых детей и аналогичные национальные реестры в странах – участницах проекта (англ. Register of Lithium Babies). В 1973 году в рамках этого проекта был опубликован первый отчет, в котором описывались 118 детей из скандинавских стран, Соединенных Штатов и Канады, матери которых принимали литий в I триместре беременности399.

В этом отчете указывалось, что у 9 из 118 обследованных детей были выявлены те или иные врожденные пороки развития, причем у 6 из этих 9 детей наблюдались пороки развития системы органов кровообращения. Однако из-за способа сбора данных и отсутствия группы сравнения эти данные не позволили сделать какие-либо выводы о реальном влиянии лития на течение беременности и на риск проявления врожденных патологий развития у плода (о реальной величине тератогенного эффекта, если таковой имеет место быть). В том же году Могенс Скоу опубликовал статью об эффективном и безопасном применении бета-блокатора пропранолола для уменьшения или купирования тремора, который часто наблюдается при применении лития, особенно в начале терапии им203.

Следующие важные публикации Могенса Скоу, посвященные исследованиям по применению лития в психиатрии, относятся к 1979 году. В первой из этих статей он утверждал, что длительный прием препаратов лития может быть полезным при профилактике рецидивов не только биполярного аффективного расстройства, но и униполярных рекуррентных депрессий. В доказательство своей позиции Могенс Скоу процитировал результаты исследований, которые сравнивали эффективность длительной профилактики рецидивов униполярных депрессий с помощью лития и с помощью трициклических антидепрессантов и не обнаружили какой-либо существенной разницы в их эффективности401.

До конца жизни Могенс Скоу продолжал пропагандировать широкое применение лития не только для профилактики рецидивов биполярного аффективного расстройства и лечения маниакальных состояний, но и для профилактики рецидивов униполярных рекуррентных депрессий. На конференции IGSLI в Познани в 2005 году он предложил исследовательскую гипотезу о том, что литий может оказаться наиболее эффективным в профилактике рецидивов униполярной рекуррентной депрессии именно у пациентов, которые имеют те или иные отдельные черты биполярности, то есть относятся к «мягкому биполярному спектру» (soft bipolar spectrum), в терминологии Хагопа Акискала (Hagop Akiskal), или, иными словами, могут являться «скрытыми биполярниками» (hidden bipolars). И наоборот, хороший профилактический эффект лития при униполярной рекуррентной депрессии, согласно этой гипотезе, может указывать на некую «скрытую биполярность», на принадлежность пациента к «мягкой части биполярного спектра».

В 1979 году вышла в свет работа Могенса Скоу, посвященная изучению вопроса о том, как может влиять терапия литием на творческие способности пациентов. Эта статья стала одной из первых, если не первой, в современной научной психиатрии попыткой постановки вопроса о том, как вообще влияет терапия психотропными средствами (любыми, а не только литием) на творческие способности пациентов. В начальный период развития психофармакологии, как мы знаем, этому и многим другим аспектам качества жизни пациентов уделялось гораздо меньше внимания, чем вопросам терапевтической эффективности, и гораздо меньше, чем этой же проблеме принято уделять внимание сегодня.

Таким образом, данная статья отражает и гуманистические воззрения Могенса Скоу, его стремление к тому, чтобы психиатрическое лечение не только помогало пациентам избавиться от симптомов болезни, но и способствовало улучшению их качества жизни, сохранению или улучшению их творческих и интеллектуальных способностей, и его интерес к изучению вопроса о том, каким образом терапия литием может влиять на самые разные стороны жизни пациентов. Материалом для исследования в этой статье послужили пациенты-художники, творческая группа, которая непропорционально широко представлена среди всех больных, страдающих биполярным аффективным расстройством. Из 24 опрошенных Могенсом Скоу художников половина (12 человек) утверждали, что на фоне терапии литием их творческие способности и продуктивность улучшились (можно предположить, что это произошло вследствие эффективной профилактики аффективных эпизодов и связанных с ними проблем с работоспособностью, концентрацией внимания, когнитивных нарушений). Еще 6 человек отметили небольшое ослабление или притупление своих творческих способностей, а остальные шестеро не заметили никакой разницы. Из этого Могенс Скоу сделал вывод, что терапия литием обычно не оказывает существенного негативного влияния на творческие способности и продуктивность, не противопоказана пациентам творческих профессий (известно, что многие из них высказывают опасения относительно возможной «потери» или «притупления» творческих способностей при психотропном лечении) и может даже способствовать их сохранению или улучшению402.

Начиная с 1980 года фундаментальный труд Могенса Скоу Lithium treatment of manic-depressive illness («Лечение литием маниакально-депрессивной болезни»), который по сей день является ценным справочником по литиевой терапии для врачей, пациентов и их семей, регулярно переиздавался. Обновленные переиздания этой книги были выпущены в 1983, 1986, 1988 и 1993 годах403. Перевод пятого (1993) издания этой книги на польский язык вышел в 1994 году в издательстве Института психиатрии и неврологии в Варшаве406.

Шестое оригинальное издание этой книги вышло в 2004 году и называлось Lithium treatment of affective illness («Лечение литием аффективных расстройств»)407. Перевод шестого издания на польский язык состоялся в 2006 году в издательстве того же варшавского института409.

Благодаря совместной инициативе датчанина Могенса Скоу, канадца Поля Грофа (Paul Grof) и немецкого исследователя Бруно Мюллера-Эрлингхаузена (Bruno Müller-Oerlinghausen) в 1988 году была образована Международная группа по исследованиям пациентов, принимающих литий (англ. International Group for The Study of Lithium Treated Patients – IGSLI). Как мы покажем в следующих главах этой книги, исследования, проведенные под эгидой IGSLI, позволили, кроме прочего, документировать специфический антисуицидальный эффект лития (его положительное влияние на частоту самоубийств и попыток самоубийства среди пациентов с аффективными расстройствами, а также на их общую смертность) и доказали наличие у иона лития нейропротективных свойств.

В 1990 году основан международный журнал Lithium. Могенс Скоу был избран членом его редакционного совета и опубликовал одну из многочисленных научных статей в первом номере этого журнала. Эта статья посвящена применению лития в качестве потенцирующего агента к антидепрессантам с целью повышения их эффективности и расширения терапевтических возможностей в случаях лекарственно устойчивой депрессии.

В последующие годы в целом ряде систематических обзоров, посвященных сопоставлению разных стратегий потенцирования антидепрессантов при лекарственно устойчивых депрессиях с целью повышения их эффективности, было показано, что стратегия потенцирования этих лекарств именно с помощью лития имеет одну из наиболее обширных и убедительно документированных доказательных баз по эффективности и безопасности31. Некоторые исследователи, в том числе и автор этой книги, считают применение лития для потенцирования антидепрессантов при терапевтически резистентных депрессиях вторым по важности (после профилактики рецидивов аффективных расстройств) показанием для его применения в психиатрии вообще.

За свою жизнь Могенс Скоу стал автором более чем 500 статей, книг и глав в книгах, посвященных терапии литием. За научные труды он был награжден многими престижными международными премиями, среди которых присужденная ему в 1974 году, вместе с Джоном Кейдом, International Scientific Kittay Foundation Award (Международная научная премия сообщества Китти).

В 1982 году Могенс Скоу стал лауреатом John Cade Memorial Award (Премии памяти Джона Кейда), а в 1987 году – лауреатом самой престижной американской премии – премии Альберта Ласкера по медицине и клиническим исследованиям (Albert Lasker Clinical Medical Research Award), которую часто называют «американским аналогом Нобелевской премии». В 1995 году он получил премию Международного сообщества исследований лития (International Society of Lithium Research’s Prize for Lifetime Achievement).

В 2000 году Международная коллегия нейропсихофармакологии (Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum – CINP) присудила Могенсу Скоу премию Pioneers in Psychopharmacology Award («Пионеры в психофармакологии»). А в 2004 году он получил Lifetime Achievement Award (Премию за научные достижения всей жизни) от американского Национального общества исследований шизофрении и аффективных расстройств (National Alliance for Research in Schizophrenia and Affective Disorders). Его также дважды номинировали на Нобелевскую премию в области физиологии и медицины.

В 1999 году было основано Международное общество исследований биполярного расстройства (International Society of Bipolar Disorders – ISBD) и Могенс Скоу избран его почетным президентом. Начиная с 2001 года во время ежегодных международных конференций, посвященных биполярному аффективному расстройству, это общество присуждает премии имени Могенса Скоу за достижения в области научных исследований, образовательной и просветительской деятельности, организаторской, правозащитной и медиаактивности, имеющей отношение к этой болезни.

С 23 по 25 сентября 2005 года Могенс Скоу был гостем 19-й конференции IGSLI в Познани. Он очень радовался тому, что смог принять участие в этом событии, несмотря на трудности, связанные с возрастом (ему на тот момент исполнилось 87 лет). В выступлении на пленарном заседании этой конференции он представил одну из своих новых исследовательских гипотез, которая касалась применения лития в профилактике рецидивов рекуррентной депрессии (по его мысли, литий может быть особенно эффективным в профилактике рецидивов депрессий у той части униполярных депрессивных пациентов, которые проявляют те или иные отдельные признаки биполярности, то есть относятся к так называемому мягкому биполярному спектру, или же являются «скрытыми или латентными биполярными больными»). Ничто не предвещало того, что несколько дней спустя этот великий ученый окончит свою полную труда жизнь.

Чтобы лучше охарактеризовать масштаб личности Могенса Скоу и величину его вклада в исследование и популяризацию терапии литием, кратко процитируем некоторые посмертные похвальные речи других выдающихся исследователей литиевой терапии в честь Скоу.

Сэмюэль Гершон: «Вклад Могенса Скоу в области исследований лития станет прочным, несокрушимым наследством. Но его гуманного отношения к пациентам и его большой самоотдачи ничем заменить невозможно».

Поль Гроф (Paul Grof): «Всю свою жизнь Могенс был блистательным и творческим человеком. Но прежде всего поражала его огромная доброта и самоотверженность в отношении к другим. Он был любящим отцом и мужем, заботливым товарищем и верным другом».

Знакомство автора книги с Могенсом Скоу началось в 1971 году – с переписки со Скоу на тему лития. Впервые они встретились лично в 1974 году. А в 1976 году Могенс приехал с визитом в Познань, где прочитал доклад о лечебном применении лития. Впоследствии автор книги сотрудничал со Скоу в течение 30 с лишним лет, до самой смерти ученого: сначала как его ученик, а позднее – как партнер в его исследованиях терапии литием. На конференцию IGSLI в 2005 году, которая состоялась в Познани, Могенс привез копию первого письма автора книги, датированного 1971 годом. Повторное чтение этого письма спустя 34 года было очень трогательным и волнующим событием как для самого Могенса Скоу, так и для автора этой книги.

Венцом этого общения можно считать присуждение автору книги премии имени великого психиатра Могенса Скоу – за его собственные научные исследования; это событие состоялось в 2018 году, во время конференции ISBD в Мехико Сити.

Накануне 100-летия со дня рождения Могенса Скоу, 23 ноября 2018 года, в Копенгагене состоялась научная конференция, в ходе которой автор книги имел честь прочесть главный доклад по теме влияния Могенса Скоу на историю применения лития в психиатрии. Итогом конференции стала редакционная статья в журнале Bipolar Disorders, озаглавленная Mogens Schou (1918–2005): A scientist, a doctor and a lithium champion («Могенс Скоу (1918–2005): ученый, врач и чемпион лития»)377.

Глава 5

И биполярное аффективные расстройства: униполярное (рекуррентная депрессия) и биполярное (маниакально-депрессивное)

Терапевтическое действие лития в психиатрии проявляется прежде всего при аффективных расстройствах. Эмиль Крепелин выделил «маниакально-депрессивный психоз» (manisch-depressive Irresein) в качестве одной из двух основных групп тяжелых психических расстройств, наряду с «преждевременным слабоумием», или «деменцией прекокс» (dementia praecox). В последующем важными дополнениями дихотомической концепции Крепелина стали введенное Жюлем Ангстом и Карло Перрисом в 1966 году отделение униполярного рекуррентного депрессивного расстройства от биполярного («маниакально-депрессивного») аффективного расстройства, а также введенное Джейкобом Казаниным в 1933 году понятие о шизоаффективных психозах как некой разнородной группы психических расстройств, «промежуточных» по своей клинической симптоматике, течению и прогнозу между «чистой» шизофренией и «чистыми» аффективными расстройствами. Разделение психических расстройств на эти нозологические единицы поддерживают и сохраняют все актуальные на сегодняшний день диагностические классификации: как международные (МКБ-10 и недавно принятая МКБ-11), так и американские (DSM-5). В настоящей главе оба диагностические категория аффективных расстройств – униполярное рекуррентное депрессивное расстройство и биполярное аффективное расстройство – будут кратко обсуждены.

Униполярное рекуррентное депрессивное расстройство (рекуррентная депрессия)

Депрессия как болезненный синдром – это не только проявление психических расстройств, но и одно из наиболее часто встречающихся коморбидных состояний, с которыми сталкиваются специалисты всех областей медицины. Это универсальный способ реагирования организма, прежде всего его центральной нервной системы, на хронический стресс, который проявляется у значительной части человеческой популяции. В рамках эволюционной психиатрии одна из гипотез, пытающихся объяснить эволюционно полезное значение депрессивной реакции и то, почему гены, создающие предрасположенность к такого рода реагированию, не были элиминированы из популяции в ходе естественного отбора, предполагает, что в период эволюции человека как вида, длившийся от 100 тыс. до 10 тыс. лет тому назад, склонность к депрессивным реакциям увеличивала шансы на выживание индивидуума в условиях недостатка пищи и других ресурсов и хронического воздействия стрессовых факторов.

Историческим предшественником современного понятия «депрессия» был термин «меланхолия», который известен еще с V века до нашей эры. Термин «меланхолия» буквально означает «избыток черной желчи» (от древнегреческого melaina chole). Это – отсылка к гуморальной теории, которую проповедовала школа «отца медицины» Гиппократа (460–377 годы нашей эры). Согласно этой теории, человеческое тело состоит из четырех основных жидкостей: крови, слизи (флегмы), желтой желчи и черной желчи, которые находятся в динамическом равновесии, а все болезни, психические и соматические, вызываются тем или иным нарушением баланса. В частности, депрессивный синдром, или «меланхолия», по этой теории, вызывается «избытком черной желчи в организме». Понятие «меланхолия», или «меланхолическая депрессия», употребляется в научной литературе и сегодня, но в более ограниченной форме. Сегодня оно обозначает депрессивный эпизод, протекающий с самыми типичными, классическими симптомами, то есть с симптомами выраженной ангедонии, психомоторной заторможенности, витальной тоски, ранними утренними пробуждениями и типичными суточными колебаниями настроения и самочувствия (с ухудшением утром и улучшением к вечеру)92.

Современный же термин «депрессия» этимологически происходит от латинского глагола deprimere, означающего «придавить», «угнетать». В сегодняшнем значении этот термин впервые употребил врач из Эдинбурга Роберт Уитт (Robert Whytt, 1714–1766). Уитт был придворным врачом короля Шотландии Георга III и замечательным исследователем нервной системы. В частности, он ввел понятие рефлекса, описывая явление реакции зрачка на свет, которое в его честь названо «рефлексом Уитта». В диссертации на тему нервных, ипохондрических и истерических расстройств Уитт впервые ввел понятие «умственная депрессия» (англ. depression of mind)461. Этот термин был быстро принят на вооружение другими специалистами и широко распространился в психиатрической терминологии XIX и XX веков.

Последние десятилетия XX века ознаменовались значительным развитием эпидемиологических исследований депрессии. В этих исследованиях было показано систематическое повышение заболеваемости этим расстройством и его распространенности в популяции за последние десятилетия по сравнению с предыдущими историческими периодами. Это явление носит глобальный характер и наблюдается в большинстве стран. Исследования, посвященные изучению частоты появления симптомов депрессии у опрошенных за последние 12 месяцев, показали, что таких людей по миру около 6 % общей популяции, с преобладанием женщин (в среднем 7 % женщин и только 4 % мужчин).

Одним из основных симптомов депрессии принято считать нарушение настроения как в виде его общего понижения, так и в виде ослабления положительного эмоционального восприятия ранее приятных вещей или позитивных новостей. Таким образом, можно выделить два аспекта нарушения настроения при депрессивных состояниях. Первый аспект – это испытываемое пациентом чувство тоски, грусти, печали, подавленности, или угнетения, или чувство внутренней пустоты, отчаяния и безнадежности, или еще какие-то чувства, которые можно считать типичными проявлениями пониженного настроения. При этом важно подчеркнуть, что в состоянии депрессии мы имеем дело не с кратковременным ухудшением настроения или с преходящим чувством печали, скорби или отчаяния, сопровождающим какое-то неприятное событие, а с состоянием, которое длится как минимум неделями, а иногда – месяцами и даже годами. У значительной части пациентов с депрессией интенсивность этих неприятных чувств и эмоций колеблется в суточном ритме. Наиболее типично ухудшение настроения и самочувствия в утренние часы и улучшение к вечеру. У другой же части пациентов усиление депрессивной симптоматики может быть связано с какими-то неблагоприятными внешними событиями, причем может иметь место чрезмерно сильное отрицательное эмоциональное реагирование на внешне казалось бы незначительный стрессовый фактор.

Второй важный аспект нарушения настроения при депрессивных состояниях – это снижение или полная утрата пациентом способности испытывать радость и удовольствие от жизни и от всех тех вещей, которые когда-то приносили этому человеку радость и удовольствие, – так называемая ангедония. Иногда же у пациентов с депрессией развивается общее болезненное притупление или охлаждение эмоций, проявляющееся снижением или полной утратой способности испытывать не только положительные эмоции (например, радость и удовольствие), но и отрицательные (печаль, грусть, скорбь, обида, гнев и т. д.), а также способности плакать, смеяться или иным образом проявлять внешне свои эмоции – так называемая болезненная психическая анестезия (anaesthesia psychica dolorosa).

Третьим так называемым основным, или ключевым (англ. key symptom, core symptom), симптомом депрессии, наряду с уже упоминавшимися двумя – общим снижением настроения и развитием ангедонии, – считается чувство бессилия или изнеможения, снижение уровня энергии, активности, работоспособности. Этот симптом назван ключевым в МКБ-10, но не в DSM-5, которая, в отличие от МКБ-10, определяет в качестве ключевых для диагностики депрессивного эпизода только два симптома – ангедонию и общее снижение настроения. Присутствие в клинической картине болезни хотя бы одного из этих двух (для DSM-5) или трех (для МКБ-10) ключевых симптомов депрессии, наряду с наличием других, дополнительных, о которых мы поговорим ниже, является абсолютно необходимым для диагностики депрессивного эпизода в обеих этих диагностических системах.

Среди тех шести дополнительных симптомов, которые и МКБ-10, и DSM-5 причисляют к диагностическим признакам депрессии, три симптома представляют собой симптомы нарушения высших психических функций (нарушения хода мышления, нарушения его содержания, а также суицидальные тенденции), а еще три симптома – это симптомы нарушения телесных, соматических функций (нарушения сна, нарушения двигательной активности, нарушения регуляции аппетита и массы тела). Для того чтобы диагностировать депрессивный эпизод, нужно, чтобы эти симптомы наблюдались у пациента на протяжении не менее чем 14 дней (2 недели).

Мышление человека, страдающего депрессией, может характеризоваться нарушениями как формы, так и содержания. В первом случае речь обычно идет о замедлении темпа мышления, а во втором – о создании депрессивной картины мира. В крайних случаях мысли пациента и его речь текут так медленно, что общение с ним становится очень затруднительным. У него также могут наблюдаться проблемы с концентрацией внимания, собранностью, сосредоточенностью, со способностью четко и внятно формулировать свои мысли и облекать их в словесную форму. Может также наблюдаться нарушение волевых и исполнительных функций – неспособность принимать какие-то решения и исполнять их или добиваться их исполнения, неспособность сделать выбор в ситуациях, предполагающих наличие выбора, неуверенность, колебания и сомнения в правильности выбора даже после его совершения. Это может касаться даже самых простейших, бытовых действий, связанных, например, с жизнеобеспечением или с соблюдением гигиены, не говоря уже о решениях и волевых актах, необходимых для нормального функционирования в обществе, учебы, работы и т. д.

Кроме того, депрессивному мышлению свойственно также создание депрессивной картины мира и самого себя. Депрессивное видение мира распространяется как на самооценку пациента, так и на оценку им своего окружения и будущего. В крайних случаях депрессивное мышление может быть настолько выраженным, что приобретает характер депрессивного бреда. Во время депрессивного эпизода у пациента снижается самооценка, появляется ощущение, что он лишен всякой ценности как человек и/или как специалист, что он недостоин внимания других людей, что он никому не нужен, неинтересен, никем не любим и не уважаем. При усилении депрессии нередко появляется и может начать доминировать во внутренних переживаниях пациента чувство вины и стыда (обычно необоснованное), которое часто сопровождается мыслями о том, что пациент якобы когда-то сделал что-то плохое и этим обидел, оскорбил или оттолкнул близких, друзей или других значимых для него людей, или же навязчивыми воспоминаниями об имевших место когда-то в прошлом действительных прегрешениях и проступках.

В крайних случаях пациент с депрессией считает себя грешником, достойным лишь осуждения, общественного порицания и наказания (часто – в виде смертной казни или как минимум многолетнего тюремного заключения). Это так называемый бред виновности или греховности, одна из наиболее типичных разновидностей депрессивного бреда. Другая часто встречающаяся разновидность депрессивного бреда – это бред разорения или финансовой несостоятельности, который проявляется в необоснованном убеждении в том, что пациент и его семья – нищие или банкроты и что у них якобы нет средств даже на то, чтобы выжить. Еще одним часто наблюдаемым типом депрессивного бреда является ипохондрический бред. Он может проявляться в необоснованном убеждении пациента в том, что у него якобы имеется какая-то тяжелая, опасная или неизлечимая болезнь, или какие-то внешние уродства, или нарушения функционирования внутренних органов. В наиболее тяжелых случаях ипохондрический бред может принимать внешне гротескную форму, при которой пациент совершенно уверен в том, что он уже умер, уже мертв, что он абсолютно пуст внутри, что все его внутренние органы сгнили или остановились, прекратили свое функционирование – так называемый нигилистический бред Котара, или бред отрицания Котара.