- -
- 100%
- +
Г. С. Любин
ЧЕЛОВЕК
ПРОТИВ
РАКА:
ОСОЗНАННОСТЬ БЕЗ ИЛЛЮЗИЙ
Минск 2024
Вместо предисловия
Набираю эти строки, а в подсознании рефреном: для чего я это делаю? Хочу «слепить» очередную «методичку» и назидательно взирать с кафедральной доски почета?
– Пожалуй, да.
Планирую гарантировать «надбавку» за ученую степень?
– Не без этого.
Желаю произвести впечатление на коллег?
– Да, очень.
Ну что, поверили? А вот и зря. Потому что все это – лишь полуправда.
Потому что делаю это, дабы ответить на главный вопрос, терзающий каждого: как жить, чтобы, подобно библейскому Иову, «насытиться днями»?
Значит, пишу я эти строки прежде всего – для себя.
Между прочим, еще и зарплату получаю.
Неплохо устроился, старичок…
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ. СОКРОВЕННАЯ ТАЙНА РАКА: МИФЫ И ПРАВДА
«В чем сила, брат?..»
2. Гений метаболической адаптации
3. Экспансия смерти
ЧАСТЬ 1. ЛЕКАРСТВА ПРОТИВ РАКА (НОВАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА)
ГЛАВА 1. ПРЕПАРАТЫ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
1.1
Рецептор клеточной пролиферации: «коттедж в двух уровнях»
1.2
Сказка о МАТах, НИБах и МИБах
1.3
Моноклональные антитела
1.4
НИБы, или ингибиторы тирозин- и других киназ
1.5
МИБы, или ингибиторы протеасом
ГЛАВА 2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ЧАСТЬ 2. ДИЕТА ПРОТИВ РАКА
.1
Не умереть от рака ЖКТ
.2
Не умереть от рака молочной железы
2.3 Не умереть от рака простаты
ЧАСТЬ 3. МОЗГ ПРОТИВ РАКА
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Когда велики неопределенность и опасность, единственный
способ отозваться на это – осознанность.
Ошо. «Храбрость»
Всякому посланнику Неба, идущему земным путем,
не избежать человеческого.
Ф. Горенштейн. «Псалом»
СОКРОВЕННЫЕ ТАЙНЫ РАКА: МИФЫ И ПРАВДА
1. «В чем сила, брат?..»
Зададимся вопросом: сколько времени нужно раку, чтобы проявить себя клинически? Не сочтем за труд – посчитаем.
Итак, наименьшая клинически распознаваемая опухолевая масса составляет ни много ни мало – один миллиард клеток. Для достижения такого количества – миллиард! – трансформированная клетка-источник, имеющая примерный диаметр 10 микрон, должна подвергнуться долгим и нудным тридцати популяционным удвоениям, которые обеспечат указанную численность с примерной массой в один грамм.
Дальше – невероятное: для достижения количества клеток, равного один триллион и весящего примерно один килограмм (максимальный объем злокачественной неоплазмы, еще совместимый с жизнью), требуется всего лишь около десяти дальнейших циклов удвоения. Чудеса мира больших чисел…
Вывод: ко времени клинического обнаружения сформированного новообразования его клетки завершили наибольшую часть своей «автобиографии». ЗЛО УЖЕ СОСТОЯЛОСЬ.
Слишком пафосно? Тогда проще: ко времени диагностики рак ЗАКАНЧИВАЕТ свою биологическую жизнь в организме.
Это и является главным препятствием при консервативном лечении злокачественных опухолей.
Не поленимся озадачиться: а каков же темп роста малигнизированных клеток? Оказывается, ничего особенного: те же пять фаз клеточного цикла (G0, G1, S, G2 и M), что и в норме. Более того, большинство клеток в злокачественном узле остаются в фазах G0 и G1, т.е. за пределами репликационного пула. Даже в «ураганно растущих» опухолях фракция роста не превышает 20% от общего числа малигнизированных клеток.
Вывод: рак обстоятелен и нетороплив. Высокая скорость деления раковых клеток – миф!
Тогда какого же черта он так прет? Дьявол (он же черт) – как всегда, в деталях: в соотношении воспроизведения клеток и их потери. Первое, увы, преобладает…
2. Гений метаболической адаптации
В двадцатых годах прошлого века гениальный немецкий биохимик Отто Варбург предположил, что в опухолевых клетках митохондриальное дыхание повреждено, вследствие чего повышается роль гликолитического пути получения энергии. Он установил, что раковые клетки образуют большую часть АТФ посредством гликолиза даже в аэробных условиях. Гликолитическое образование АТФ в аэробных условиях, получившее название «эффект Варбурга», характерно для многих раковых опухолей. Именно гликолиз обеспечивает раковые клетки молекулами АТФ и метаболическими интермедиатами для их роста и пролиферации.
Распад глюкозы до лактата – менее эффективный, зато более быстрый процесс получения энергии. Кроме того, высокая скорость гликолиза способствует росту опухолевых клеток через повышение образования предшественников для синтеза липидов, нуклеотидов и аминокислот. Еще один «бонус»: метаболические продукты гликолиза (лактат и протоны) вызывают закисление внеклеточного пространства, что способствует не только инвазии и метастазированию раковых
клеток, но и их уклонению от атаки клетками иммунной системы.
Вывод очевиден: надо заблокировать гликолиз и лишить рак энергетической подпитки.
Привлекательной мишенью для ингибирования гликолиза является
изоформа первого в каскаде реакций гликолиза фермента – гексокиназа-2. В отличие от нормальных клеток, в раковых клетках активность и количество гексокиназы-2 значительно повышаются. Этот фермент, большая часть которого в раковых клетках связана с внешней митохондриальной мембраной через потенциалозависимый анионный канал (VDAC), играет важную роль в предотвращении апоптоза. Ингибитор гексокиназы-2, бромпируват, запускает апоптоз раковых клеток через нарушение ассоциации этого фермента с митохондриальным потенциалозависимым анионным каналом. Также обнаружено ингибирующее действие бромпирувата и на другие гликолитические ферменты, в частности 3-фосфоглицератдегидрогеназу и лактатдегидрогеназу. Кроме того, в опухолевых тканях бромпируват тормозит окислительное
фосфорилирование, подавляет ангиогенез и АТФ-связывающие кассетные транспортеры, которые выводят многие лекарственные средства из клетки, способствуя тем самым развитию химиорезистентности.
Не случайно бромпируват образно называют «троянским конем»
для раковой клетки, которая принимает это бромпируват за полезное для ее питания вещество, а в действительности получает молекулу, вызывающую ее гибель. В присутствии бромпирувата опухолевые клетки погибают, в то время как нормальные клетки остаются непо-
врежденными. Это происходит из-за того, что, в отличие от опухолевых клеток, нормальные клетки не имеют на своей поверхности значительного количества переносчиков монокар-
боновых кислот.
Еще один ингибитор гексокиназы-2 – лонидамид (производное индазол-3-карбоновой кислоты) – также замедляет опухолевый рост, снижая потребление кислорода и образование лактата. Кроме того, лонидамид ингибирует мембранные переносчики
монокарбоновых кислот, что предотвращает экспорт лактата из клетки.
Логичным подходом к блокировке гликолиза является ингибирование конечного фермента анаэробного гликолиза – лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Вещество оксамат, структурный аналог пирувата, резко снижает скорость гликолиза и подавляет рост опухолевых клеток. К сожалению, оксамат характеризуется низким уровнем поступления в клетки и, как следствие, ингибирует пролиферацию раковых клеток только в очень высоких концентрациях.
Применение более нового синтезированного ингибитора ЛДГ,
галлофлавина, показало, что он обладает выраженной противоопухолевый активностью в культуре опухолевых клеток молочной железы. Другая «новинка» – альфа-циано-4-гидроксициннамат (производное коричной кислоты), – ингибируя трансмембранный транспорт лактата, также тормозит гликолиз и пролиферацию глиобластомных клеток.
Интересной и перспективной представляется и попытка нейтрализации низкого рН опухолевого микроокружения посредством
применения бикарбоната с целью снижения инвазивности опухолей и минимизации возможности метастазирования. Это, возможно, позволит замедлить пролиферацию клеток злокачественных опухолей посредством изменения рН опухолевого микроокружения путем воздействия на активность и/или число мембранных переносчиков бикарбоната и мембранных карбоангидраз.
Так как гликолиз зависит от трансмембранного транспорта глюкозы в клетки, ингибирование мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ) является еще одним способом угнетения гликолиза. По крайней мере, флоретин, ингибитор ГЛЮТ-1, индуцирует апоптоз опухолевых клеток в условиях in vitro.
Очередная попытка подавить гликолиз сводится к воздействию на пируватдегидрогеназный ферментативный комплекс (ПДГ), от активности которого зависит судьба пирувата (либо превращение его
в ацетил-КоА, либо восстановление пирувата в лактат). Киназа пируватдегидрогеназного ферментативного комплекса фосфорилирует и тем самым ингибирует работу этого ферментативного комплекса. Ингибитор киназы ПДГ, дихлороацетат, используется для лечения лактат-ацидоза, повышая образование из пирувата ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса. Тем самым обеспечивается переключение энергетического метаболизма от
гликолиза к окислительному фосфорилированию. Не удивительно, что дихлороацетат угнетает пролиферацию раковых клеток и повышает их гибель путем апоптоза.
К сожалению, метаболическая картина энергообеспечения опухолей усложняется наличием межклеточного лактатного шаттла и обратного
эффекта Варбурга. Так, лактат, образуемый опухолевыми клетками,
находящимися на значительном удалении (более 70-100 микрон) от кровеносных сосудов, то есть в условиях гипоксии, может использо-
ваться в качестве «метаболического топлива» путем его окислительного метаболизма в опухолевых клетках, находящихся вблизи кровеносных сосудов. Также при исследовании
метаболического профиля неопластических эпителиальных клеток и ассоциированных с ними фибробластов (клеток стромы опухоли) обнаружено, что эпителиальные раковые клетки секретируют пероксид водорода в концентрации, способной вызвать окислительный стресс в соседних клетках опухолевой стромы. В свою очередь, это индуцирует в этих клетках гликолиз и аутофагию, которая может способствовать выживанию опухолевых клеток в условиях недостатка энергии.
«Адаптивное коварство» рака не перестает изумлять: в его распоряжении – прекрасный альтернативный энергосубстрат. Это – глутамин. Оказывается, клетки злокачественных опухолей потребляют значительно больше глутамина, чем нормальные клетки. Метаболизм глутамина используется для восполнения уровня промежуточных продуктов ЦТК (анаплероз), что обеспечивает опухолевые клетки субстратами, необходимыми для их деления. Метаболизм глутамина связан с тремя ферментами: глутаминазой, глутаматдегидрогеназой и аспартатаминотрансферазой. После поступления глутамина в клетку фермент глутаминаза превращает его в глутамат, который либо дезаминируется в альфа-кетоглутарат (интермедиат ЦТК), либо переаминируется в аспартат, используемый для биосинтеза нуклеотидов. Интересно, что полифенольное соединение, выделенное из лиcтьев зеленого чая (эпигаллокатехина галлат), обладает рядом фармакологических эффектов, одним из которых является как раз ингибирование глутаматдегидрогеназы.
Чрезвычайно существенно, что в раковых клетках метаболизм глюкозы и обмен глутамина тесно связаны друг с другом и активно координируются. Так,торможение метаболизма глутамина в этих клетках после экспериментального «выключения» глутаминазы компенсируется активацией в них пируваткарбоксилазы, которая использует пируват, образующийся в ходе гликолиза, для пополнения ЦТК оксалоацетатом.
Таким образом, существование механизмов метаболической адаптации опухолевых клеток к дефициту главных ее нутриентов предполагает, что одно лишь ингибирование гликолиза или ингибирование только метаболизма глутамина вряд ли могут быть достаточно эффективными стратегиями в противоопухолевой терапии. С горечью и унынием не забудем еще один отрезвляющий факт: хотя гликолиз и является НАИБОЛЕЕ ИЗВЕСТНОЙ метаболической чертой злокачественных опухолей, он не является универсальным признаком ВСЕХ опухолевых клеток. К тому же, и в опухолевых клетках с гликолитическим фенотипом далеко не всегда находят дефекты митохондриального окисления.
Вывод: «бойтесь данайцев, дары приносящих». Я – про «антираковую» кетогенную диету и ее апологетов-нутрициологов. В большинстве своем – это бывшие троечники. По крайней мере, по биохимии…
3. Инсулин – раковая ‘’пятая колонна”
Есть серьезные основания полагать, что скрытым фактором эпидемии рака является увеличение уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР) в организме современного человека. Для того, чтобы сравнить воздействие на рост опухоли продуктов, по-разному влияющих на уровень сахара в крови, использовались мыши, которым привили клетки рака молочной железы. Через три месяца 16 из 24 мышей группы, получавшей продукты с высоким гликемическим индексом, умерли, тогда как в группе на низкогликемическом рационе умерла лишь одна мышь.
Эти результаты согласуются с данными о том, что женщины до 50 лет с высоким уровнем ИФР в семь раз чаще заболевают раком молочной железы по сравнению с обладательницами низких значений данного регулятора метаболизма. Что касается мужчин, то риск заболеть раком простаты в девять раз выше у лиц с высокими уровнем ИФР. Высокий гликемический индекс аналогичным образом коррелирует с частотой рака поджелудочной железы, толстой кишки и яичников.
Более того, у аллоксандиабетических животных перевивка опухоли, как правило, заканчивается неудачей, а у животных-опухоленосителей введение аллоксана вызывает обратное развитие опухоли. Дело в том, что раковые клетки содержат на своей поверхности гораздо больше рецепторов инсулина, чем соматические, так как нуждаются в нем как в факторе роста (поэтому культуральные бессывороточные среды для пассажа раковых клеток обычно содержат инсулин).
Уместно отметить, что высокие уровни инсулина и ИФР стимулируют не только рост раковых клеток, но и их инвазивную активность. Кроме того, привитые мышам клетки рака груди приобретают резистентность к химиотерапевтическим препаратам, если инсулиновая система животных стимулируется присутствием сахара в рационе.
Понятно, что необходим новый класс лекарств, снижающих пиковые значения уровней инсулина и ИФР в крови. Однако, не дожидаясь появления этих препаратов, каждый человек может уже сейчас минимизировать указанные параметры с помощью радикального изменения режима питания и структуры рациона. Впрочем, это уже совсем другая история.
4. “По Сеньке ли шапка?..”, или что посильно иммунитету
Из всех видов раковых клеток, используемых в научных исследованиях, самой злокачественной является саркома S-180. Когда ее клетки вводят мышам, они размножаются так быстро, что масса опухоли удваивается каждые десять часов. Двести тысяч клеток – обычная инокулирующая доза для этого штамма.
Однажды случилось недоразумение: лаборант профессора Чжен Цуя (университет Северной Каролины), выполняя перевивку стандартной дозы клеток S-180 внутрибрюшинным способом, не выявила скопления асцитной жидкости у одной из мышей. Профессор посоветовал удвоить дозу, но и это не дало результата. Тогда ввели мыши десятикратную дозу – два миллиона клеток. Увы, у упорной мыши по-прежнему не наблюдалось ни асцита, ни рака.
Вспомнив русскую поговорку “Хочешь сделать хорошо – сделай сам”, профессор решил инъецировать мышь лично и ввел двадцать миллионов клеток. Ничего! Тогда он ввел двести миллионов клеток – в тысячу раз больше обычной дозы! – безрезультатно. К тому моменту уже весь университет, затаив дыхание, следил за судьбой героического животного, которого назвали Могучий Мышонок.
Чжен Цуй начал подозревать, что он столкнулся с невозможным – с мышью, от природы устойчивой к раку благодаря мощи полностью мобилизованной иммунной системы. Между тем, Могучему Мышонку подыскали хорошенькую самочку (обычную и нерезистентную), и он создал семью.
Удивительно, но половина его внуков унаследовала сопротивляемость опухолевым клеткам. Ко всеобщему изумлению, они спокойно переносили дозу в два миллиарда (!!!) клеток, что составляло10% от их массы. Это было равносильно тому, что ввести человеку 6-8 кг исключительно злокачественных и чудовищно агрессивных раковых клеток.
Тайну Могучего Мышонка разгадал коллега Чжэн Цуя профессор Марк Миллер. Рассматривая под микроскопом образцы клеток S-180, взятых из тканей резистентных мышей, он увидел настоящее поле битвы. Вместо обычных раковых клеток – закругленных, “волосатых” и агрессивных – он увидел неровные клетки с рваными дырками. С ними сражались клетки иммунной системы – лейкоциты, в том числе и знаменитые NK-клетки (natural killers). С помощью видеомикроскопа Миллеру удалось даже заснять атаку лейкоцитов на S-180 “в динамике”. Загадка была объяснена: стойкость мышей обеспечивалась мощным сопротивлением, которая их иммунная система развивала в ответ на “пришельцев”.
Итак, резервы иммунитета практически безграничны. Проблема в том, чтобы их разбудить и мобилизовать. Но это – совсем другая история.
5. Экспансия смерти
– Андрей Дмитриевич, если коротко, – в чем суть жизни?
– Экспансия…
Из интервью с академиком А. Сахаровым
Прорастание в окружающие ткани(инвазия) и распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) – два главных отличительных признака злокачественного процесса.
Для того, чтобы опухолевые клетки освободились из первичного узла, затем проникли в лимфатическое или кровеносное русло и начали вторичный рост, им нужно пройти ряд этапов так называемого «метастатического каскада». На каждом из этих этапов раковой клетке противостоит целый комплекс неблагоприятных факторов и событий, так что в принципе ей проще погибнуть, чем попытаться выстоять. Я предлагаю краткое описание метастатического каскада, а вы оцените жизнестойкость рака, в смысле – его волю к жизни.
Итак – каскад, где “es handelt sich um Leben oder Sterben”:
1.Обособление(диссоциация) малигнизированных клеток и выход их из первичного опухолевого узла.
2.Прохождение таких клеток через базальную мембрану эпителиев.
3.Прикрепление клеток к компонентам внеклеточного матрикса и ферментная деградация (ферментолиз) этих компонентов.
4.Инвазия (активная инфильтрация) клеток в строму пораженного органа.
5.Ферментолиз сосудистых стенок и проникновение клеток в лимфатические и кровеносные капилляры (интравазальная инвазия).
6.Циркуляция малигнизированных клеток по лимфо- и/или гематогенному руслу.
7.Прикрепление клеток к стенке русла, деградация компонентов этой стенки и начало опухолевой инвазии в орган-мишень.
8.Размножение малигнизированных клеток в зоне экстравазальной инвазии, преодоление ими иммунной защиты и формирование метастатического очага.
Таким образом, метастатический каскад – это система жесточайшего естественного отбора, вероятность преодоления которого ничтожно мала. Из миллионов малигнизированных клеток, так или иначе попадающих в циркуляторное русло, лишь менее 0,05% дают начало метастатическим клонам.
Вывод: выживает – сильнейший.
Попробуй, потягайся-ка с ним…
Но… «человека можно убить, но его нельзя победить». И потому люди тягаются с раком, чаще проигрывают, случается – побеждают. Всмотримся же, как они это делают.
ЛЕКАРСТВА ПРОТИВ РАКА
(ФАРМАКОТЕРАПИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА)
«Если против какой-то болезни придумано
много лекарств – значит, эта болезнь
неизлечима.»
А.П. Чехов
1. ПРЕПАРАТЫ-ЦИТОСТАТИКИ
Поскольку действие цитостатиков неспецифично (они повреждают все пролиферирующие клетки), есть смысл вспомнить фазы клеточного цикла и их особенности:
-Фаза роста 1 (G1): синтез ферментов. Необходимых для последующего синтеза ДНК;
–Фаза синтеза ДНК (S);
–Фаза роста 2 (G2): синтез клеточных компонентов, необходимых для митоза;
–Фаза митоза (М): деление клеток;
–Фаза покоя (G0): клетки не делятся и в принципе нечувствительны к химиотерапии.
1.1 Алкилирующие цитостатики
Это вещества, способные вводить одновалентные радикалы углеводородов жирного ряда (алкилов) в молекулы органических соединений, в том числе в нуклеиновые кислоты и белки. Присоединение алкильных групп к ДНК нарушает ее структуру и функции. Они циклонеспецифичны, т.е. влияют на все фазы клеточного цикла, однако все же сильнее всего действуют на быстро делящиеся клетки.
По химическому строению они делятся на несколько подгрупп.
А. Производные азотистого иприта (хлорэтиламины):
Мехлоретамин (мустарген, хлорметин) – применяется для лечения лимфогранулематоза.
Циклофосфамид (циклофосфан) – пролекарство, которое гидроксилируется в печени системой цитохрома Р-450. Применяется для лечения не только опухолей, но и аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и др.), т. к. является мощным иммуносупрессором
.
Хлорамбуцил (лейкеран, хлорбутил) – ЛС выбора при хроническом лимфолейкозе.
Мелфалан (сарколизин) – ЛС выбора при миеломной болезни и опухолях половых органов.
Бендамустин – применяется при хроническом лимфолейкозе, ходжкинской и неходжжкинской лимфоме, раке молочной железы, миеломной болезни.
Ифосфамид – показан при раке женских половых органов, раке легких, саркомах, лимфомах, раке яичка.
Б. Эфиры сульфоновой кислоты:
Бусульфан – ЛС выбора при хроническом миелолейкозе.
В. Производные нитрозомочевины
Стрептозоцин – избирательно накапливается в островковом аппарате поджелудочной железы, поэтому ЛС выбора при опухолях бета-клеток.
Ломустин и Кармустин – высоко липофильны, поэтому хорошо проникают через ГЭБ в качестве ЛС выбора при опухолях головного мозга.
Г. Триазены:
Дакарбазин – назначается при меланоме, лимфогранулематозе, саркомах мягких тканей.
Темозоломид – производное дакарбазина, эффективен при опухолях мозга (анапластической астроцитоме, мультиформной глиобластоме), меланоме, раке почки.
Д. Метилгидразины:
Прокарбазин (натулан) – ЛС выбора при лимфогранулематозе.
Е. Алкилирующие ЛС иного строения:
Особенность веществ этой подгруппы – чрезвычайно высокая токсичность, поэтому они применяются редко или вовсе вышли из употребления (триазиквон, дегранол, миелобромол и др.).
Алтретамин – применяется при резистентном к другим ЛС раке яичников.
Пипоброман (верцит) – обладает относительной избирательностью в отношении красного кровяного ростка, поэтому применяется при эритремии.
Ж. Псевдоалкилирующие средства (препараты платины)
Эти ЛС, хотя и не образуют алкильных радикалов, также повреждают ДНК, вызывая спутывание нитей.
Цисплатин – платиноид 1 поколения, поэтому высокая эффективность сочетается у него с выраженной токсичностью. Применяется при опухолях яичка, яичников, мочевого пузыря, остеосаркоме, опухолях головы и шеи.
Карбоплатин – платиноид 2 поколения, значительно менее токсичный, поэтому он постепенно вытесняет цисплатин из клинического употребления.
Оксалиплатин – платиноид 3 поколения, активен в отношении опухолей, демонстрирующих резистентность к цис- и карбаплатину; ЛС выбора при колоректальном раке.
Побочные эффекты алкилирующих цитостатиков
Поскольку действие этих ЛС неспецифично, они обладают высокой токсичностью, которая выражается в повреждении всех быстро пролиферирующих клеток. В результате их жертвами становятся клетки костного мозга (нарушения формулы крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения), эпителий слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, рвота. изъязвление), гаметоциты (угнетение репродуктивной функции), иммунокомпетентные клетки (иммуносупрессия), клетки волосяных фолликулов (облысение).