Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Рецензенты:

Главный научный сотрудник Центра биомедицинских технологий ФГАОУ ВО «Балтийский Федеральный Университет им. Иммануила Канта (г. Калининград, Россия) врач-иммунолог, доктор медицинских наук, профессор иммунологии Селедцов Виктор Иванович.

Руководитель Отдела лабораторной диагностики Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф.Цыба – филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России (г.Обнинск, Россия) онкоиммунобиолог, доктор биологических наук Гривцова Людмила Юрьевна.

© Андрей Степанович Брюховецкий, 2019

ISBN 978-5-0050-5633-7

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Предисловие

В предисловии к данной книге мне хотелось бы поделиться с читателем своими мыслями на счет иммунотерапии рака. Уже более 40 лет я занимаюсь проблемами онкологии и не видел ни одного случая, когда онкологический больной смог бы излечиться от рака самостоятельно. Считается, что система врожденного иммунитета, сформированная у человека в процессе эволюции, является достаточно совершенной, полифункциональной и многоуровневой, и она способна адекватно и быстро защитить организм человека от воздействия вирусов, бактерий и образования опухолей. Однако, если в отношении бактерий и вирусов, в большинстве случаев, иммунная система находится «на высоте», то в борьбе с развитием опухоли иммунитет во многих случаях малоэффективен, хотя и остается самым перспективным противоопухолевым инструментом.

Несмотря на все научные прорывы в иммунобиологии рака и достижения современной онкологии, смертность от рака в мире неуклонно растет и достигает по разным данным от 10 до 14 млн. человек в год в разные периоды. Почему иммунная система человека, столь совершенная в обезвреживании инфекционных агентов, при опухолях «дает сбой» и становится уязвимой? Это вечная дилемма мировой онкологии: способен ли организм онкологического больного сам излечиться от рака мобилизацией собственных ресурсов иммунитета или нет? С одной стороны, оставить больного один на один с раком в надежде на то, что его собственная иммунная система справится с болезнью сама, представляется кощунственным и бесчеловечным. Больной обязательно погибнет, и этот исход предрешен. С другой стороны, современные методы онкохирургии, химиотерапии и радиотерапии в большинстве случаев не позволяют полностью излечить больного от злокачественного новообразования, а лишь приводят организм к уровню минимальной остаточной болезни. Далее, все надежды опираются на совершенный и уникальный защитный механизм, сформированный врожденным и адаптивным иммунитетом человека. Этот механизм, как правило, блестяще справляется с функцией элиминации трансформированных и опухолевых клеток до болезни. Однако, единожды «пропустив» развитие опухоли, иммунитет больного в большинстве случаев не способен «догнать» и «блокировать» этот процесс, несмотря на нормальные показатели иммунного статуса, и на активную инфильтрацию опухолевой ткани иммунокомпетентными клетками. Мы неоднократно обращали внимание на такой парадоксальный научный факт, что у больного с огромной опухолью показатели иммунного статуса могут быть идеальными. Этот факт указывает на то, что иммунная система не видит угрозы со стороны опухоли, что и становится основной причиной её роста и метастазирования.

Сегодня показано, что системные механизмы канцерогенеза блокируют противоопухолевые механизмы иммунных клеток больного, проявляясь в частных молекулярно-биологических механизмах уклонения опухоли от иммунного надзора. Поэтому классические механизмы и модели современной иммунологии, полученные при лечении целого ряда инфекционных и вирусных заболеваний, при раке абсолютно не работают. Этот факт объясняется, прежде всего, тем, что к подавляющему большинству опухоль-ассоциированных антигенов существует врожденная иммунная толерантность. Соответственно, иммунологии рака, в том виде, как она традиционно понимается с позиций классической инфекционной иммунологии, не существует вовсе. В ней нет первичного иммунного ответа на патологические онкоантигены, нет вторичного иммунного ответа, нет накопления эффекторов (антител, клеток натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и т.д.), которые ведут к элиминации патогена (в нашем случае раковых клеток) и выздоровлению организма. Тогда почему же мы так много говорим об иммунологии злокачественных опухолей? Почему мы не можем до сих пор активировать иммунный ресурс организма на борьбу с раковыми заболеваниями? По-видимому, в этом реализуется давняя мечта онкологов найти специфический подход к удалению злокачественных клеток из организма ракового пациента. Несмотря на то, что позади большой полувековой путь изучения Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей, существенного прогресса в лечении рака этими технологиями достигнуто так и не было. Несомненно, современные исследования, направленные на снятие иммунной толерантности посредством выключения PD1/PD-L1,2 механизма и других иммуносупрессорных механизмов, а также прямые воздействия на опухолевые клетки, с использованием целой батареи моноклональных антител, дали определенные позитивные результаты и привели к появлению целого класса онкоиммунологических и противоопухолевых молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Но эффективность этих инновационных онкоиммунных и таргетных препаратов ограничена, так как опухолевые клетки достаточно быстро к ним приспосабливаются и через 3—6 месяцев успешно нарабатывают механизмы защиты от них. Тем не менее, основные достижения клинической онкоиммунологии проявились в формировании «иммунологического окна возможностей» в лечении рака (J-.F.Rossi, 2017), и они позволяют сформировать новые системные подходы к иммунотерапии рака. Иммунобиология рака во многом противоречит базовым канонам инфекционной иммунологии. Это абсолютно самостоятельная наука, которая требует принципиально нового научно-методологического подхода и нового инструментария. Здесь нет абсолютной специфичности, присущей адаптивным иммунным реакциям. Здесь включаются свои механизмы врожденного иммунитета. «Безумная» активация иммунной системы, приводящая к потере ориентации «свое-чужое», малоперспективна в онкологии. Нужно искать другие подходы, новые альтернативные решения. То, что в инфекционной иммунологии решается за счет генетических программ, заложенных в геном клетки эукариот, для рака не предусмотрено природой. В организме человека и млекопитающих не заложено жесткого системного программного обеспечения организации противоопухолевой иммунной защиты. Подобную многоуровневую защиту можно попытаться создать искусственно, опираясь на фундаментальные закономерности функционирования иммунной системы. И подобная попытка предпринята в этой монографии, где мы уделяем большее внимание гуморальному иммунитету и, особенно врожденному его компоненту. В действительности, врожденные пентамерные IgM антитела к опухоль-ассоциированным гликанам способны индуцировать гибель раковых клеток особым механизмом апоптоза – липоптозом. Этот инструмент надо научиться правильно использовать, не только в иммунотерапии рака, но и для профилактики его развития.

Выход на рынок огромного количества онкологических иммунных препаратов на основе современных моноклональных антител доказал, что применение иммунотерапии в лечении рака научно обоснованно и оправдано. Но сегодня, на рынке современных противоопухолевых таргетных и онкоиммунных препаратов, цена таргетных противоопухолевых онкоииммунных препаратов начинается от нескольких десятков тысяч долларов США на курс лечения и заканчивается в суммах эквивалентных почти миллиону долларов США. Большинство этих препаратов разрешено Минздравом России к клиническому применению в России, но пока широкого применения эти препараты не нашли из-за их высокой стоимости и ограниченной эффективности. Поэтому поиск альтернативы с использованием клеточных подходов приветствуются в онкологии. Есть обоснованная надежда, что основной научный прорыв в современной онкологии будет совершен именно в области клеточной онкоиммунологии.

Я хочу пожелать авторам этой книги продолжить столь интересные научные изыскания в области онкоиммунологии и иммунотерапии рака, а также создании новых отечественных противоопухолевых клеточных препаратов и биомедицинских клеточных продуктов. Я убежден в эффективности и безопасности специфических иммунологических подходов к терапии рака и желаю читателям отказаться от догм и канонизированных представлений об иммунотерапии рака. Поиск новаторских путей диагностики и терапии рака, несомненно, пролегает через онкоиммунологию (иммунодиагностику, процессы иммунологического стадирования и иммунологической оценки эффективности болезни и т.д.) и иммунотерапия должна стать совершенным инструментарием онколога в лечении этого тяжелого недуга.

Главный онколог Министерства здравоохранения Российской Федерации Директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский научный центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Введение

В настоящее время об иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований написано достаточно много научных статей, авторских и коллективных монографий и научно-популярной литературы ведущими специалистами в области онкологии и иммунологии, как в нашей стране, так и за рубежом. Поэтому автор очередной научной монографии на эту тему, особенно идущей в разрез традиционным представлениям об иммунотерапии рака, во многом рискует, так как он должен понимать, что подвергнется массивной критике, как со стороны консервативных онкологов, так и со стороны классических иммунологов. И эта критика будет очень жесткой и малоприятной. Это связано с тем, что информация об иммунотерапии рака нарастает лавинообразно, и при этом, она не очень системная и недостаточно структурированная.

На запрос «cancer immunotherapy» Google выдает 8 080 000 результатов. Соответственно, профессионалов в этой области достаточно много и они обладают большим объемом знаний и технологий. Предполагаем, что каждый из этих специалистов из числа онкологов, онкоиммунологов и «чистых» иммунологов, убежден, что иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований (ЗНО) – самая «изученная территория» в современной онкологии и иммунологии, и любая высказанная новая гипотеза или концепция, не совпадающая с общепризнанными подходами и стратегиями, будет обозначена как научный нигилизм или научная ересь.

Особенно наглядно это демонстрируется, когда решает высказаться не классический онколог, а организатор медицины и по совместительству профессор в области биомедицинских приборов и технологий. Но я подумал: «А почему бы и нет?» Ведь я – не новичок в области онкологической науки, автор ряда рецензированных монографий по онкологии и онкопротеомике, большого количества глав в зарубежных руководствах по онкологии, автор более 130 статей в российских онкологических журналах и в зарубежных высокорейтинговых научных онкологических журналах. Если я и раньше не боялся насмешек и нападок по этому поводу, то сейчас, тем более не стоит думать о том, «кто и что скажет и, тем более, подумает». Поэтому было принято решение, что пришло время и надо высказать свою альтернативную точку зрения на иммунотерапию рака, тем более, что она не очень-то совпадает с взглядами основных корифеев современной онкологии и онкоиммунологии. От чего она становится еще более интересной и неожиданной.

Иногда пристальный взгляд опытного клинициста и организатора здравоохранения и ученого, не отягощенного специальными онкологическими знаниями в профессии, являются как бы взглядом со стороны. Возможно, этот взгляд, может увидеть и подметить больше, чем споры и дискуссии блестящих ученых и профессионалов онкологов и онкоиммунологов, «погруженных в свою проблему с головой» и «растворившихся» в ней полностью. В большинстве случаев, «замыленный» взгляд профессионала, не видит очевидного и банального. То есть того, что, как правило, лежит на самой поверхности. Помните русскую пословицу – «в чужом глазу соринку видит, а в своем – бревна не замечает»? И это не от того, что кто-то умнее или глупее: дело лишь в том, что очевидное и естественное не всегда является предметом пристального анализа для ученого, занимающегося фундаментальной или прикладной наукой, и это очевидное, настолько «на виду», что на него не обращают серьезного внимания большие ученые и профессионалы. Любой ученый-онколог и (или) онкоиммунолог «копает» так глубоко и фундаментально, что фокус его интересов находится, как правило, на молекулярно-биологическом уровне онкогенеза, на путях внутриклеточной сигнальной трансдукции опухолевой клетки. Он, преимущественно, направлен на изучение целей и мишеней терапии при исследовании экспрессии генов опухолевой клетки и поиске генетических поломок при раке и ЗНО и т. д. Считается, что все в онкологии, так и онкоиммунологии, уже детально очерчено и хорошо изучено. Все уже было ранее описано, нашими великими предшественниками-онкологами и иммунологами, а ответ на все нерешенные вопросы современной онкологии будет найден именно на уровне молекулярно-биологических характеристик болезни или даже ниже, на уровне атомов и элементарных частиц, что сегодня обеспечивается современными возможностями нанотехнологий, клеточных, геномных и постгеномных технологий.

И это абсолютно верно и научно обоснованно. Все основные фундаментальные знания, в онкологии и иммунологии, были накоплены еще в конце прошлого и позапрошлого века, однако, современные онкоиммунологические подходы очень серьезно отличаются от существовавших подходов еще 30-40-летней давности. Поэтому, мы попытались доказать в своей книге, что современная иммунотерапия рака и злокачественных опухолей, в том виде, в каком она сегодня существует, теоретически сильно устарела и научно-методологически нуждается в ревизии с учетом системных позиций и новых научных фактов современной биологии рака, так как основной точкой своего приложения она видит исключительно собственную иммунную систему пациента.

Мы полагаем, что стимуляция и активация клеток собственной иммунной системы ракового больного, как фактор терапии и выздоровления от рака – одно из величайших научных заблуждений мировой онкологии и современной онкоиммунологии. Онкологи и онкоиммунологи смотрят на проблему иммунотерапии рака так же, как они смотрят на иммунотерапию инфекционных и вирусных заболеваний, где иммунология доказала свою эффективность и научную состоятельность. Принцип аналогий не является научным способом доказательства в науке вообще, и в медицине в частности, но аналогии способны наглядно и убедительно показать системную ошибку во взглядах и заблуждениях специалистов. В нашем случае, мы говорим об общей системной и методологической ошибке онкологов и онкоиммунологов в решении проблемы иммунотерапии рака и других ЗНО. Одна из таких аналогий, позволяющая объяснить неэффективность современной иммунотерапии рака и других злокачественных опухолей в клинике, заключается в сравнении современных стратегий иммунотерапии рака с запусками баллистических ракет типа «земля-воздух» для уничтожения вражеских летательных объектов. Ракеты данного класса были созданы для уничтожения определенных летательных аппаратов вероятного противника. Мы обнаруживаем цель, совершаем ракетные стрельбы и залпами выпускаем огромное количество ракет, но к нашему удивлению видим, что наши ракеты не попадают в цель. Мы утверждаем, что выявленные нами цели, успешно «уклоняются» от наших ракет и даже понимаем, как им это удается сделать. Однако мы не пытаемся решить проблему попадания в цель путем применения ракет нового поколения с усовершенствованными системами целенаведения и навигации, не пытаемся создать более высокоточное оружие, а решаем проблему путем наращивания количества ракет старого образца и увеличением мощности их заряда. То есть, мы исходно не учитываем, что у этих ракет остается неэффективная система навигации и целенаведения и они технически и практически не способны выполнить поставленную перед ними задачу. Аналогичная ситуация с иммунотерапией рака. Если опухолевые клетки способны уклониться от собственных киллерных клеток иммунной системы онкологического больного, используя системные и (или) частные молекулярно-биологические механизмы выживания в организме ракового больного, то увеличение количества этих клеток и активация их функций будут малоэффективны и научно не обоснованы.

Читая статьи ведущих онкологов и онкоиммунологов об иммунотерапии рака, мы ловим себя на мысли о том, что современная иммунотерапия подходит к лечению рака абсолютно стандартно, как и к любой другой иммунологической болезни, а противоопухолевые препараты создаются так же, как для лечения от инфекционных агентов и вирусных заболеваний. Очевидно, что в иммунотерапии рака нельзя создать уникальную «волшебную пулю» в виде инновационного онкоиммунного препарата или эксклюзивную противоопухолевую вакцину, способную излечить от рака всех онкобольных. Это еще одна методологическая ошибка современных онкологов и иммунологов. Примером этому служит системность и многовекторность иммунного ответа организма, сформированного и запрограммированного в организме человека при инфекционных заболеваниях. При раке и ЗНО такого запрограммированного ответа в геноме человека не существует. Именно поэтому, у тех млекопитающих, у которых такие генетические программы существуют, канцерогенезу противостоит системное противоопухолевое реагирование клеток микроокружения или генерализованный иммунный противоопухолевый ответ, проявляющийся системной экспрессией противоопухолевых молекул генома клеток этих животных. Ученые выяснили, что у слонов в геноме клеток имеются по 20 копий подавляющего опухоли гена TP53, который не позволяет осуществляться процессу повреждение ДНК, вызывающего рак. Дополнительные копии увеличивают чувствительность к процессу повреждения ДНК, который заставляет клетки быстро совершать суицид при повреждении или опухолевой трансформации. https://www.nature.com/news/how-elephants-avoid-cancer-1.18534), а вот у шимпанзе этот механизм пока не понятен, так как имеется более 1500 отличий ДНК их генома от человеческого. Например, у таких грызунов как голые землекопы формирование определенного пласта ОК приводит к тому, что соседние с ОК здоровые клетки микроокружения начинают секретировать бета-интерферон, который элиминирует все ОК. Именно отсутствие системообразующей генетической программы противоопухолевой защиты от онкоантигенов в клетках и есть основная причина рака и ключ к самозащите от рака у живых существ. Michael Zimmerman и его коллега Rosalie David обследовали сотни мумий в безуспешных попытках найти следы злокачественных опухолей у древних людей (David AR, Zimmerman MR., 2010). В течение 10-ти лет, они методично изучали сотни мумий древнего Египта и Южной Америки возрастом около 3 тысяч лет и не нашли у них явных признаков опухолей. Лишь у одной египетской мумии, вроде бы, обнаружился рак толстой кишки, хотя это могла быть доброкачественная опухоль. В литературных источниках, включая древнейшие письменные свидетельства, нет намеков на заболевание, которое спустя тысячелетия, стало чуть ли не самой массовой причиной смертности населения на Земле. Мы вернемся еще к обсуждению этих фактов, по ходу изложения материала, но очевидно, что рак и ЗНО являются болезнями современной цивилизации, связанными с изменением экологии и отрицательным воздействием человека на окружающую среду.

Современные онкологи ставят именно эти причины во главу угла этой проблемы роста злокачественных опухолей. Однако создается впечатление о том, что современные иммунологи и онкологи думают «штампами» и «клише», существующими в иммунологии со времен Луи Пастера. А это, в отношении рака, ошибочно и не верно. Рак требует особого подхода и нового понимания и переосмысления методологии проводимой иммунотерапии. Мы предполагаем, что именно это и есть основная системная ошибка, не обеспечивающая эффективность иммунотерапии рака. Мы попытаемся в этой книге объяснить, почему до настоящего времени иммунотерапия рака, абсолютно обоснованно, считается большинством маститых онкологов экспериментальным лечением и не относится к конвенциональным методам лечения онкологических заболеваний, хотя существует более 70 лет, а также, почему иммунологи не могут на уровне доказательной медицины обосновать необходимость и обязательность иммунотерапии в комплексном лечении рака.

Обобщая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что иммунная система онкологического больного «не видит» и «не слышит» клеток опухоли и не важны причины этой молекулярно-биологической «глухоты» и «слепоты» клеток надзорного аппарата иммунитета. В каждом случае они могут быть разными. Стимуляция и активация отсутствующей функции иммунокомпетентных клеток и основных существующих звеньев иммунитета у онкологического больного не способны преодолеть порог «невосприимчивости» иммунной системой опухолевой клетки (ОК), как патологической, так и трансформированной клетке. Нужны принципиально новые не линейные, не традиционные, а правильнее – ассиметричные подходы к разработке и созданию технологий иммунотерапии рака. Профессор Jean-Fracois Rossi из Университета Монпелье (Франция) говорит о необходимости создания «прецизионной (высокоточной, точно-ориентированной) иммунотерапии рака» и иммунологическом «окне возможностей» в его лечении (J.-F. Rossi, 2017). Методология этого французского ученого нам очень понятна, она является продвинутым и современным методологическим подходом к лечению рака. Но о какой высокой точности иммунотерапии можно говорить, когда «сбит прицел» у используемого оружия, и опухолевые клетки способны ускользать от киллерных иммунных клеток. J.-F.Rossi видит решение в создание генетически модифицированных клеток и это, отчасти, правильно, с методологических и теоретических позиций, но далеко не совершенно с позиций клиники и биоэтики. Эти технологии еще долго будут вызывать сомнения в их целесообразности, даже при доказанной эффективности. Последствия применения генетических подходов еще непредсказуемы для будущих поколений и могут быть как чудесными, так и ужасающими.

Нужна новая парадигма лечения рака с использованием новой философии иммунотерапии и переосмысления известных научных фактов биологии рака. Подобной парадигмой иммунотерапии рака может стать ремоделирование собственной новой противоопухолевой функции у онкологического больного искусственным путем. Ведь обратите внимание, при раке и ЗНО страдает только противоопухолевый компонент иммунитета, а противогрибковая, противовирусная, противобактериальная и другие функции и составляющие иммунитета практически не страдают. Решением проблемы может стать искусственне создание временной копии эффективной противоопухолевой защиты с использованием лекарственных препаратов, неманипулированных аллогенных и (или) транскриптом-модифицированных (генно-модифицированных) аутологичных клеточных систем человека. То есть, мы предположили, что не нужно заменять все функции иммунной системы у онкологического больного (как например, путем трансплантации совместимых гемопоэтических клеток костного мозга), а необходимо создать временные рабочие иммунологические копии иммунных клеток, способных выполнять противоопухолевые функции, в виде локальных кластеров онкоиммунитета, способных каскадно (на разных уровнях) осуществлять эффективный надзор и контроль над ОК и ограничивать их количество в организме пациента. В вычислительной технике создание резервных копий называется эмулированием функции, поэтому мы говорим, что эта стратегия ремоделирования противоопухолевой функции у онкологических пациентов может называться стратегией эмулирования противоопухолевой функции.

Сегодня общепризнанно у онкологов, что рак это заболевание ядра тканеспецифической стволовой клетки (СК) (Заридзе Д. Г.,2004). Канцерогенез формирует из здоровой тканеспецифичной СК мутантную и патологическую ОСК. Это было убедительно продемонстрировано в работах ведущих американских ученых еще в 2001 году (Reya T, Morrison S.J.,Clark M.F., Weissman I. L.,2001) в статье «Stem cells, cancer and cancer stem cells», опубликованной в журнале Nature в №414. Рак – это уникальный способ выживания и существования в организме пациента ОСК и её потомков, всесторонне обеспеченный клетками всего организма (Давыдов М. И.,2010). Раковые клетки – паразиты, которые выживут даже в самых неблагоприятных условиях микроокружения и внешней среды, и при благоприятных условиях они всегда дадут потомство и, соответственно, манифестируют рецидивом остаточной болезни (А.С.Брюховецкий, 2014).