Местные анестетики

© В. В. Кржечковская, 2025

ISBN 978-5-0065-1833-9

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Введение

Список сокращений

Глава 1. Химическое строение местноанестезирующих средств

Изучение местноанестезирующих свойств и химического строения соединений позволяет выявить определенные закономерности их химической структуры. В общем виде формулу МА можно представить:

где А – ароматический радикал, R1 и R2 – алкильные группы,

Х – эфирная или амидная группы

То есть молекула местноанестезирующего средства состоит из трех частей:

• ароматическая часть,

• промежуточная цепь, в состав которой входит эфирная или амидная группа,

• амидная группа.

В молекуле местноанестезирующего средства алкильные радикалы, присоединенные к атому азота (аминогруппа, как правило, третичная), и ароматическое кольцо могут быть различными. Ионизирующаяся аминогруппа (как правило, третичная) определяет специфичность действия веществ, ароматическое кольцо – степень липофильности соединения. Большое значение для проявления специфического действия, а также развития нежелательных побочных эффектов имеет стереохимическая конфигурация соединений. К изменению (усилению) анестезирующей активности веществ приводит модификация молекулы соединения:

• удлинение промежуточной цепи;

• присоединение дополнительной группы к амидной группе или ароматическому кольцу.

Например:

В зависимости от присутствия в молекуле МА эфирной или амидной группы их делят на две группы:

• группа сложных эфиров,

• группа сложных амидов.

Между соединениями, содержащими эфирную и амидную группы, основными различиями являются:

• пути метаболизма,

• аллергенность препаратов с эфирной группой выше, чем с амидной.

В настоящее время синтезированы МА химической структуры, которые не описываются представленной выше формулой:

• морфолины (эфиры) – прамокаин,

• пропиофеноны (кетоны) – диклонин,

• производные фенетидина – фенакаин.

Лекарственные средства для местной анестезии являются слабыми основаниями практически нерастворимыми в воде. Для того чтобы повысить растворимость и стабильность водных растворов при хранении, МА производят в виде солей (чаще хлористоводородных). В водном растворе соль МА диссоциирует на катионы и анионы:

При кислотности (рН) сред организма соединения находятся частично в виде катиона и в неионизированной форме:

Соотношение ионизированной и неионизированной форм зависит от рН среды и константы диссоциации конкретного вещества (рКa) и описывается уравнением Гендерсона-Хассельбаха:

Константа диссоциации большинства МА колеблется от 8,0 до 9,0, поэтому большая часть молекул соединений в жидких средах организма находится в ионизированном (катионном) виде.

Следует отметить, что только свободное основание соединения (неионизированная форма) может проникать через клеточные мембраны, благодаря его липофильным свойствам.

Глава 2. Классификация местноанестезирующих средств

Местноанестезирующие средства можно классифицировать по следующим признакам:

• химическая структура,

• выраженность эффекта и длительность действия,

• растворимость в воде,

• с точки зрения практического применения.

Классификация местных анестетиков по химической структуре.

1. Группа сложных эфиров – бензокаин (анестезин), прокаина гидрохлорид (новокаин), хлоропрокаин (незакаин), тетракаина гидрохлорид (дикаин), бензофурокаин.

2. Группа сложных амидов – лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин, тримекаин, бумекаин гидрохлорид, прилокаин, этидокаин (дуранест), ропивакаин (наропин).

3. Различной химической структуры – прамокаин, диклонин, фенакаин.

Классификация в зависимости от выраженности эффекта и длительности действия при парентеральном введении.

1. Низкая выраженность эффекта и длительность действия – прокаин гидрохлорид, хлоропрокаин.

2. Средняя выраженность эффекта и длительность действия – лидокаин, тримекаин, мепивакаин, прилокаин.

3. Высокая эффективность и длительность действия – тетракаина гидрохлорид, бупивакаин, артикаин, этидокаин, ропивакаин.

В таблице 1 представлена сравнительная характеристика основных местноанестезирующих средств.

Таблица 1. Сравнительная характеристика местных анестетиков

(Примечание:

• латентный период: очень короткий – +, короткий – ++, средний – +++, длинный – ++++;

• длительность действия: кратковременное — ++, среднее – +++, длительное – ++++, очень длительное – +++++;

• активность: низкая – ++, невысокая – +++, умеренная – ++++, высокая – +++++;

• токсичность: очень низкая – +, низкая – ++, умеренная – ++++, высокая – +++++.

Бупивакаин – по выраженности и длительности эффекта превосходит лидокаин в 2—4 раза.)

Классификация в зависимости от растворимости в воде солей местноанестезирующих средств.

1. Плохо растворимые в воде – бензокаин.

2. Хорошо растворимые в воде – прокаин гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, артикаин и другие.

Классификация местноанестезирующих средств, с точки зрения практического применения.

1. Средства, используемые для проведения терминальной анестезии – бензокаин, тетракаина гидрохлорид, бумекаин гидрохлорид, лидокаин.

2. Средства, используемые для проведения инфильтрационной анестезии – прокаин гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин, хлоропрокаин, тримекаин, бензофурокаин.

3. Средства, используемые для проведения проводниковой анестезии – прокаин гидрохлорид, лидокаин, тримекаин, бупивакаин, артикаин, этидокаин.

4. Средства, используемые для проведения спинальной анестезии – тетракаина гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, тримекаин, артикаин.

5. Средства, используемые для проведения эпидуральной анестезии – лидокаин, бупивакаин, тримекаин, артикаин, хлоропрокаин, этидокаин.

6. Средство, используемое для проведения всех видов анестезии – лидокаин.

7. Средства, используемые в качестве антиаритмических – лидокаин, бумекаин гидрохлорид, тримекаин.

8. Средство, используемое в качестве обезболивающих (центральное действие) – бензофурокаин.

Местноанестезирующим эффектом также обладают лекарственные средства, которые относятся к другим фармакологическим группам:

• пропранолол (неселективный β-адреноблокатор),

• хлорпромазин (нейролептик),

• дифенгидрамин (Н1-блокатор) и т. д.

Глава 3. Фармакокинетика местноанестезирующих средств

Абсорбция (всасывание) местноанестезирующих средств из места введения зависит от многих факторов, среди которых основными являются:

• способ введения ЛС;

• место введения препарата;

• доза МА;

• физико-химические свойства препарата, в том числе способность связывания МА с белками тканей в месте введения;

• способность препарата оказывать сосудорасширяющее действие.

Как при аппликационном, так и инъекционном способах введения местных анестетиков большое влияние на всасывание соединений оказывает степень васкуляризации тканей. Например, при аппликации местного анестетика на слизистую трахеи (хорошая васкуляризация) происходит его быстрая абсорбция и значительное количество ЛС попадает в системный кровоток. При введении МА в сухожилие, где кровоснабжение сравнительно низкое, всасывание препарата осуществляется медленно. При регионарной анестезии возможная максимальная концентрация МА в плазме крови снижается в следующей последовательности, в зависимости от интенсивности кровообращения в окружающих тканях при проведении:

межреберной анестезии> корешковой анестезии>

> анестезии плечевого сплетения>

> анестезии седалищного нерва

Место введения препарата во многом определяет возможность использования определенных (высоких) доз ЛС. Например, при введении лидокаина в дозе 400 мг (без эпинефрина) для проведения блокады межреберных нервов его содержание в крови достигает 7 мкг/мл, тогда как при применении ЛС для блокады плечевого сплетения – 3,5 мкг/мл. В первом случае вероятность развития нежелательных побочных эффектов значительно выше, чем во втором.

Для большинства МА выявлена прямая зависимость между общей дозой и величиной максимальной концентрации в плазме крови независимо от пути введения. Например, при введении лидокаина эпидурально в поясничную область в дозах 200 и 600 мг содержание препарата в плазме крови составляет 1,5 и 4 мкг/мл, соответственно.

Степень связывания с белками тканей является особенностью каждого конкретного препарата. Чем выше аффинность препарата к белкам тканей, тем процесс всасывания более медленный, так как препарат только в свободной форме может диффундировать в кровяное русло. Большинство МА быстро связываются с белками тканей (особенно, нервной) в месте введения, но это взаимодействие не стойкое. Прокаин гидрохлорид практически не связывается с белками плазмы крови. Большинство местных анестетиков, производных сложных амидов, связывается с кислым α1-гликопротеидом плазмы крови.

Липофильность соединения – одно из главных физико-химических свойств, влияющих на скорость абсорбции ЛС из места введения. Вещества с высокой липофильностью быстрее проникают сквозь гистобарьеры по сравнению с менее липидорастворимыми.

Большинство местных анестетиков вызывает расширение сосудов, что способствует их всасыванию, попаданию в системный кровоток и, соответственно, развитию резорбтивных эффектов. Для предотвращения вазодилатации в месте введения МА одновременно вводят лекарственные средства, вызывающие сужение сосудов. Наиболее часто для этих целей используют эпинефрин (адреналин) и фенилэфрин (мезатон). В результате снижения интенсивности местного кровотока:

• уменьшается абсорбция МА;

• повышается концентрация препарата в месте введения и, как следствие, большее количество молекул соединения вступает в контакт с рецептором;

• возможность использовать более высокие дозы МА;

• увеличивается длительность местноанестезирующего действия для МА короткого действия и средней продолжительности примерно на 50%;

• понижается концентрации анестетика в периферической крови (примерно в три раза);

• снижается количество нежелательных побочных и токсических эффектов.

Влияние сосудосуживающих препаратов на перечисленные эффекты выражены в большей степени при применении МА короткого действия (прокаина гидрохлорид) и средней продолжительности (лидокаин, мепивакаин), обладающих относительно меньшей липофильностью по сравнению с ЛС длительного действия (бупивакаин). При совместном применении МА длительного действия и вазоконстрикторов продолжительность анестезии практически не изменяется. Это, вероятно, связано с их высокой аффиностью к белкам тканей, при которой скорость кровотока практически не влияет на процесс абсорбции этих соединений.

Распределение. Распределение препаратов, относящихся к группе сложных эфиров, по органам и тканям мало изучено, так как их период полувыведения из плазмы крови составляет несколько минут.

Процесс распределения местных анестетиков – производных сложных амидов, можно разделить на две фазы:

• первая – начальная (быстрая) фаза,

• вторая – медленная фаза.

Во время начальной фазы распределения препараты накапливаются в обильно перфузируемых органах (мозг, печень, почки, сердце). Затем наступает медленная фаза перераспределения МА, которую в свою очередь можно разделить на две подфазы:

• поступление препаратов в ткани с низкой скоростью кровообращения – скелетные мышцы, жировую ткань и т.д.,

• процессы метаболизма и экскреции, которые начинают вносить определенный вклад в снижение концентрации препаратов в плазме крови.

Отмечено, что длительность медленной фазы у лидокаина и мепивакаина практически одинакова, а у прилокаина она значительно короче, что объясняется его быстрым метаболизмом. Период полувыведения этидокаина во время медленной фазы значительно меньше, чем бупивакаина, что определяется более медленной биотрансформацией последнего.

Самое большое количество МА в течение длительного срока сохраняется в скелетных мышцах, что связано с их относительно большой массой и низкой скоростью кровообращения. Отмечается, что в жировой ткани возможна кумуляция местных анестетиков.

Большое значение имеет способность МА проникать через плаценту. Считается, что основным механизмом прохождения МА через плацентарный барьер является пассивная диффузия. Скорость и степень диффузии значительно отличаются у различных препаратов. Показано, что чем выше степень связывание МА с белками плазмы крови, тем ниже их содержание в пупочной вене плода. Например, бупивакаин и этидокаин имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (95% и 94%, соответственно) и соотношение количества ЛС в пупочной крови к содержанию в крови матери низкое (в среднем 0,36 и 0,25, соответственно).

Метаболизм. Производные сложных эфиров в основном гидролизуются в плазме крови при участии бутирилхолинэстеразы, и в меньшей степени – тканевыми эстеразами, в том числе печеночными. Скорость гидролиза различных препаратов неодинакова и составляет:

• 4,7 мкмоль/мл, час. – у хлорпрокаина,

• 1,1 мкмоль/мл, час. – у прокаина гидрохлорида,

• 0,3 мкмоль/мл, час. – у тетракаина гидрохлорида.

Поэтому период их полувыведения из плазмы крови равен нескольким минутам. Например, этот показатель для прокаина гидрохлорида и хлорпрокаина составляет менее одной минуты.

Биотрансформация производных сложных амидов осуществляется микросомальными ферментами (система цитохрома Р-450) печени, а также других органов, например, почек. Основными реакциями, при участии которых происходит метаболизм МА, являются деалкилирование и гидролиз амидной связи. Скорость гидролиза амидной связи у препаратов различна и увеличивается в следующей последовательности:

прилокаин> этидокаин> лидокаин> мепивакаин> бупивакаин

Скорость метаболизма является одним из важных факторов, определяющих длительность действия МА. Например, метаболизм лидокаина происходит достаточно быстро и длительность нарушения проведения нервного импульса составляет 60—120 минут. Самым медленно метаболизирующимся препаратом, из рассматриваемых нами, является бупивакаин, продолжительность блокады проведения импульса которого составляет 180—360 минут.

Период полувыведения лидокаина на фоне применения галотана (средство для наркоза) значительно увеличивается за счет:

• ингибирования системы цитохрома Р-450 печени последним,

• снижения печеночного кровотока.

Отмечается, что токсические эффекты при применении производных амидов развиваются чаще, чем при использовании производных сложных эфиров. Особенно это может быть выражено у пациентов с поражением печени. При введении лидокаина пациентам с тяжелыми поражениями печени период полувыведения препарата увеличивается более чем в три раза (в норме – 1,8 часа, при патологии – до 6 часов).

Выведение. Основное количество МА группы сложных амидов подвергается биотрансформации, а затем их метаболиты выводятся почками. Лишь незначительное количество (около 5%) ЛС эксретируется в неизмененном виде. Между почечным клиренсом препарата и его способностью связываться с белками, а также рН мочи отмечается обратно пропорциальная зависимость. Прилокаин взаимодействует с белками плазмы в меньшей степени, чем лидокаин и, соответственно, выводится почками быстрее. Снижение экскреции ЛС при уменьшении значения рН мочи свидетельствует, что в данном процессе ведущую роль играет процесс диффузии неионизированных форм МА. Лидокаин и тетракаина гидрохлорид, а также их метаболиты способны накапливаться в желчи и выводится в кишечник. Из кишечника соединения могут вновь всасываться, то есть происходит гепатоэнтеральная циркуляция ЛС.

Глава 4. Общие сведения о развитии потенциала действия в клетках

В соответствии с мембранной теорией, возбуждение (повышение функциональной активности) в клетке развивается, как правило, в ответ на стимуляцию рецептора биологически активным соединением (нейромедиатора, гормона, лекарственного средства и т.д.), что наиболее часто связано с изменением проницаемости ионных каналов. Рассмотрим этот процесс на примере изменений, происходящих на постсинаптической мембране синапса. В состоянии покоя наружная поверхность постсинаптической мембраны заряжена положительно, в то время как внутренняя поверхность имеет отрицательный заряд. Разность потенциалов между наружной и внутренней поверхностью постсинаптической мембраны составляет от —90 до —60 мВ (потенциал покоя). Наличие потенциала покоя связано с различной концентрацией ионов натрия (Nа+) и калия (К+) внутри и вне клеток. Внутри клетки концентрация ионов калия примерно в 30 раз выше, чем в экстрацеллюлярной жидкости. Содержание ионов натрия и хлора в цитоплазме в 8—10 и 15—20 раз, соответственно, ниже, чем в окружающей клетку среде. Таким образом, в состоянии покоя существует ионная асимметрия. Она определяется избытком ионов калия и органических анионов на внутренней поверхности мембраны, а на внешней поверхности – преобладанием ионов натрия и хлора. Причинами ионной асимметрии являются:

• различная скорость пассивной диффузии ионов через каналы мембраны – в состоянии покоя ее проницаемость для ионов натрия приблизительно в 50 раз ниже, чем для ионов калия;

• наличие специальных механизмов трансмембранного переноса ионов на наружных мембранах клеток, которые обеспечивают активный перенос ионов против градиента концентрации: ионы калия входят в клетку, а ионы натрия выходят из нее.

При взаимодействии биологически активного вещества (БАВ) с рецептором резко изменяются свойства мембраны. Натриевые каналы открываются и ионы натрия поступают в клетку. Скорость поступления ионов натрия превышает данный показатель для ионов калия примерно в 20 раз. Отрицательный заряд внутренней поверхности мембраны не только полностью компенсируется притоком ионов натрия, но она даже приобретает положительный заряд (+30 мВ). Этот скачок потенциала от —80 мВ до +30 мВ называется фазой деполяризации.

Важно отметить, что конформационные изменения ионных (Nа+ и К+) каналов регулируются ионами кальция (Са2+). Ионы кальция взаимодействуют со специфическими структурными единицами клеточной мембраны (рецепторами). В результате повышается ее проницаемость для ионов.

Процесс поступления ионов натрия в клетку заканчивается (каналы закрываются) после прекращения взаимодействия БАВ с рецептором (натриевые каналы инактивируются). Проницаемость мембраны для ионов возвращается в исходное состояние, а именно – вновь становится низкой для ионов натрия и высокой для ионов калия (калиевые каналы открываются). Механизмы активного транспорта ионов (натриевый насос) начинают осуществлять выброс ионов натрия из клетки и вход ионов калия в клетку. В результате восстанавливается ионная асимметрия мембраны. Эта фаза называется реполяризацией.

Развитие потенциала действия в клетках сопровождается изменением их функциональной активности, в частности осуществляется проведение нервного импульса по нервному волокну, высвобождение нейромедиаторов из окончаний нервных волокон и т. д.

Глава 5. Механизм действия местных анестетиков

Механизм действия МА связывают с нарушением электрохимических процессов в окончаниях нервов или нервном волокне. При этом транспорт ионов через мембрану и проведение нервных импульсов изменяется.