Интравитреальная терапия (Руководство для врачей)

Препараты для интравитреального введения: характеристика, особенности выбора и дозировки

Современная офтальмология располагает арсеналом лекарственных средств, предназначенных для интравитреального введения. Эти препараты различаются по механизму действия, фармакокинетическим параметрам, продолжительности эффекта и профилю безопасности.

Основные классы включают ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF), глюкокортикостероиды, антибактериальные и противогрибковые препараты и препараты для генной таргетной терапии. Рациональный выбор препарата основывается на характере патологического процесса, выраженности воспалительного или ангиогенного компонента, наличии сопутствующих факторов риска, ожидаемой длительности терапевтического эффекта и длительности предстоящего курса лечения.

Ингибиторы VEGF

К наиболее изученным и широко применяемым препаратам относятся ингибиторы VEGF. В группу препаратов входят: ранибизумаб, афлиберсепт, бевацизумаб и более современные – бролуцизумаб и фарицимаб.

Ранибизумаб/ Lucentis(Novartis) представляет собой рекомбинантный фрагмент человеческого моноклонального антитела с высоким сродством к VEGF-A, одобренный для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отёка, тромбоза вен сетчатки и миопической неоваскуляризации.

Афлиберцепт / Eylea (Bayer) обладает двойной активностью против VEGF-A и плацентарного фактора роста (PlGF), характеризуется более длительным действием и может использоваться с расширенными интервалами дозирования.

Бевацизумаб / Avastin(Roche/Genentech) применяется в офтальмологии вне зарегистрированных показаний (off-label), однако его эффективность и безопасность подтверждены рядом клинических исследований.

Значительно реже используются Фарицимаб / Vabysmo (Roche/Genentech) и Бролуцизумаб / Визкью в России и Beovu за пределами России (Novartis). Кроме этого, существует препарат китайского производства Конберцепт / Lumitin (Chengdu Kanghong Biotech), который не вышел за пределы китайского рынка.

Показаниями к применению препаратов группы anti-VEGF служат заболевания, сопровождающиеся патологической неоваскуляризацией, транссудацией и нарушением гематоретинального барьера. В частности, это возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, тромбозы вен сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация. Противопоказания для ИВИ включают активные воспалительные заболевания глаза и аллергическую реакцию на компоненты препарата.

Дозировка и кратность введения препаратов определяются нозологией и терапевтическим ответом на введение препарата. Например Ранибизумаб вводится в дозе 0,5 мг один раз в месяц в течение 3 месяцев с последующим переходом на режим Treat & Extend (см. далее по тексту). Афлиберсептприменяется в дозе 2 мг, с аналогичной начальной фазой загрузки.

При переходе на индивидуализированную схему терапии этими препаратами необходимо учитывать данные ОКТ и функциональные показатели зрения.

Перспективным направлением нам представляется применение мультифункциональных молекул сочетающих ингибирование VEGF и других медиаторов ангиогенеза (например, ANG-2), а также разработка генно-терапевтических платформ, обеспечивающих устойчивую экспрессию антиангиогенных белков после однократной инъекции. Некоторые препараты данной группы проходят клинические испытания в фазах II–III и пока не имеют официальной регистрации в Российской Федерации.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды, такие как триамцинолон ацетонид и дексаметазон в виде биоразлагаемого имплантата пролонгированного действия (Ozurdex), применяются при макулярном отёке воспалительного или сосудистого генеза, в том числе при диабетической ретинопатии, тромбозах вен сетчатки и неинфекционном увеите заднего сегмента глаза. Их механизм действия заключается в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов, снижении сосудистой проницаемости и стабилизации гематоретинального барьера. Основным преимуществом имплантатов Ozurdex является пролонгированный эффект и действие в течение 3–6 месяцев.

Показаниями к назначению стероидов, как уже говорилось выше, служат недостаточная эффективность анти-VEGF терапии, наличие выраженного воспалительного компонента или непереносимость других препаратов. Противопоказания для стероидов включают герпетическую инфекцию глаза в анамнезе и повышенный риск стероидной гипертензии. глаукому ,

Триамцинолон вводится в дозе 2 мг или 4 мг, дексаметазон— в виде имплантата 0,7 мг однократно, с повторным введением не ранее, чем через 3 месяца. Обязательным, при использовании кортикостероидов, является мониторинг ВГД.

Антибиотики

Антибиотики для интравитреального введения применяются в экстренных ситуациях при бактериальном эндофтальмите. На сегодняшний день часто используются комбинации ванкомицина (1 мг) и цефтазидима (2,25 мг), охватывающие грамположительную и грамотрицательную флору, соответственно.

В случае грибкового эндофтальмита назначают амфотерицин B (5–10 мкг) или вориконазол. Показания включают клинические признаки гнойного воспаления, подтверждённые данные посева, а также резкое ухудшение зрения при подозрении на внутриглазную инфекцию. Противопоказания к применению антибиотиков (в случае если нет однозначных данных о возможности аллергии) фактически отсутствуют, поскольку терапия проводится по жизненным показаниям. Введение антибиотиков, при необходимости, сочетается с витрэктомией.

Выбор препарата для интравитреального введения должен основываться на данных клинической картины и морфофункционального состояния структур заднего сегмента глаза. Необходимо учитывать, насколько эффективной была предшествующая терапия данного пациента. Оценка эффективности и безопасности проводится в динамике, с обязательным использованием клинического мониторинга и методов визуализации (ОКТ, ангиография). При наличии противопоказаний или рисков развития осложнений может рассматриваться переход на альтернативный препарат или изменение схемы терапии.

Алгоритм выбора лекарственного препарата для интравитреального введения в зависимости от результатов клинического обследования

Выбор лекарственного препарата для интравитреального введения определяется характером заболевания, стадией патологического процесса, анатомо-функциональными изменениями в структурах заднего сегмента глаза, сопутствующими заболеваниями и индивидуальной переносимостью терапии. Эффективность лечения во многом зависит от обоснованного соответствия между установленными клиническими показателями и фармакодинамическими свойствами препарата.

На начальном этапе проводится определение ведущего патогенетического механизма заболевания.

При наличии признаков патологической неоваскуляризации выявленной с помощью флюоресцентной ангиографии или ОКТ (влажная форма возрастной макулярной дегенерации, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, пролиферативная диабетическая ретинопатия и др.), приоритет отдается ингибиторам VEGF.

Ранибизумаб и Афлиберсептприменяются при выраженном патологическом ангиогенезе, наличии субретинальной жидкости и геморрагий.

Афлиберсепт предпочтителен при наличии высокой активности хориоидального компонента или необходимости удлинения интервалов между инъекциями.

Бевацизумаб может быть использован в условиях ограниченного доступа к зарегистрированным препаратам или при необходимости экономически обоснованного решения.

При выраженном макулярном отёке, связанном с нарушением сосудистой проницаемости (диабетический макулярный отёк, посттромботический отёк) и при отсутствии воспалительного компонента выбор препарата основывается на оценке эффективности предыдущих курсов терапии. При низкой или краткосрочной эффективности анти-VEGF препаратов, либо при наличии противопоказаний рассматривается переход на интравитреальное введение кортикостероидов.

Дексаметазон в виде имплантата обладает доказанной эффективностью и пролонгированным действием, обеспечивая воздействие на зону отёка в течение нескольких месяцев.

Триамцинолон ацетонидприменяется в клинических ситуациях, когда требуется неотложное воздействие при остром отёке, а также у пациентов, ранее не получавших стероидную терапию.

При хроническом неинфекционном увеите заднего сегмента глаза, сопровождающемся воспалительным отёком, витреитом и снижением зрения, также показано назначение глюкокортикостероидов. Препаратом выбора является имплант с дексаметазоном, позволяющий достичь длительной ремиссии при низком уровне системной иммуносупрессии. При рецидивирующем течении возможно комбинирование локальной и системной терапии под контролем иммунолога-офтальмолога.

При наличии клинических признаков эндофтальмита (гнойного или асептического), решение о применении антибактериальных или противогрибковых препаратов основывается на результатах биомикроскопии, офтальмоскопии, ультразвукового исследования и микробиологического посева внутриглазной жидкости. При подозрении на бактериальную природу инфекции вводится комбинация ванкомицина и цефтазидима; при подозрении на грибковое поражение – амфотерицин B или вориконазол. Решение принимается незамедлительно, а при необходимости – параллельно с проведением витрэктомии в условиях стационара.

В случае комбинированных состояний, например, при диабетическом макулярном отёке сочетающемся с витреитом или с хроническим увеитом, выбор осуществляется с учётом преобладающего звена патогенеза. При необходимости возможно чередование курсов анти-VEGF и стероидной терапии.

Дополнительные факторы влияющие на выбор препарата включают уровень внутриглазного давления, состояние хрусталика, частоту и количество предыдущих инъекций, выраженность фиброзных изменений, приверженность пациента к лечению и доступность зарегистрированных препаратов в конкретном учреждении.

Таблица соответствия между нозологической формой, рекомендуемыми препаратами для интравитреального введения и режимом дозирования на основе клинических рекомендаций (EURETINA, AAO, Минздрав РФ) и данных доказательной медицины

Влажная форма возрастной макулярной дегенерации (nAMD)

Ранибизумаб, Афлиберсепт, Бевацизумаб (офф-лейбл)

Ежемесячнопервые 3 инъекции, далее Treat & Extend или PRN

Диабетический макулярный отёк (DME)

Афлиберсепт, Ранибизумаб, Дексаметазон (имплантат)

Анти-VEGF: ежемесячно 5–6 инъекций, затем PRN; Дексаметазон: 1 раз в 3–6 мес

Тромбоз вен сетчатки (CRVO/BRVO)

Ранибизумаб, Афлиберсепт, Дексаметазон (имплантат)

Анти-VEGF: ежемесячно первые 3–6 мес, далее индивидуально; Дексаметазон – каждые 3 мес

Неинфекционный увеит заднего сегмента

Дексаметазон (имплантат), Триамцинолон ацетонид

Дексаметазон: однократно, при рецидиве – повторно через ≥6 мес;

Триамцинолон – каждые 2–3 мес

Эндофтальмит (бактериальный/грибковый)

Ванкомицин + Цефтазидим / Амфотерицин B

Однократно, по показаниям повторно через 48–72 часа

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

Ранибизумаб, Бевацизумаб

Однократно или курс из 3 инъекций, далее по активности процесса

Центральная серозная хориоретинопатия (хроническая форма)

Ранибизумаб, Афлиберсепт (off-label)

Индивидуально, 1–3 инъекции при наличии персистирующего отёка

Осложнённые случаи отслойки сетчатки / ПВР

Триамцинолон, Дексаметазон (в дополнение к витрэктомии)

Однократно в конце операции или в раннем послеоперационном периоде

Посттравматический или послеоперационный эндофтальмит

Ванкомицин + Цефтазидим

Немедленно, возможны повторные инъекции с интервалом 48–72 часа

Вторичная неоваскуляризация при опухолях или рубцовых изменениях

Афлиберсепт, Бевацизумаб

Индивидуально, курс 1–3 инъекции, оценка по динамике

Рациональный подбор интравитреальных препаратов с учётом особенностей фармакокинетики, показаний и потенциальных осложнений, позволяет повысить эффективность лечения и обеспечить персонализированный подход к пациентам с патологией заднего сегмента глаза.

Клиническое обследование при подготовке к интравитреальным инъекциям

Целью предоперационного клинического обследования пациентов перед выполнением интравитреального введения лекарственного препаратов является выявление возможных противопоказаний и оценка общесоматического состояния.

Перед проведением интравитреальной терапии в плановом порядке осуществляется оценка лабораторных показателей. У пациентов с сопутствующими заболеваниями необходима консультация соответствующих специалистов. Особенно важно наличие заключений врачей смежных специальностей при наличии форм заболеваний, способных оказывать влияние на свертывающую систему крови. При подозрении на инфекционные или воспалительные процессы, могут быть назначены общие клинические анализы крови, коагулограмма, С-реактивный белок и другие обследования, подтверждающие или исключающие наличие противопоказаний.

Пациенты с диабетом, а также лица, получающие системную иммуносупрессивную терапию требуют оценки компенсации основного заболевания, в том числе по уровню гликозилированного гемоглобина, креатинина, скорости клубочковой фильтрации и других параметров.

При наличии системных заболеваний, представляющих риск для проведения инвазивной процедуры (например, нестабильная стенокардия, декомпенсированная сердечная недостаточность, острые тромбоэмболические состояния), решение о проведении процедуры принимается совместно с лечащими врачами соответствующего профиля.

Общеклиническое лабораторное и инструментальное обследование включает:

–гематологический и биохимический профиль, общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ) и другие анализы, необходимые для исключения активного инфекционно-воспалительного процесса или анемии. Биохимические анализы крови (глюкоза, креатинин, мочевина, печеночные трансаминазы – АЛТ, АСТ) необходимы для оценки функции почек (особенно при использовании потенциально нефротоксичных препаратов) и печени, контроля компенсации сахарного диабета (глюкоза, HbA1c). Проведение коагулограммы (АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриноген) показано пациентам с отягощенным тромботическим анамнезом, получающим антикоагулянтную / антиагрегантную терапию и для оценки риска геморрагических осложнений.

Серологический скрининг на инфекции, который включает исследование на сифилис (RW, РПГА, ИФА), ВИЧ, вирусный гепатит (HBsAg, Anti-HCV) рекомендуется проводить перед началом интравитреальной терапии, имеющей иммуносупрессивный эффект (например, кортикостероидами), а также для исключения специфических увеитов.

Электрокардиография (ЭКГ) – обязательный метод обследования сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов пожилого возраста с установленным кардиологическим диагнозом (учитывая потенциальное системное влияние анти-VEGF препаратов), а также при вероятности возникновения стрессовой реакции на хирургическое вмешательство.

Необходимость в консультациях специалистов:

–консультация терапевта / врача общей практики для выявления и коррекции артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, хронических заболеваний легких;

–консультация эндокринолога обязательна для пациентов с сахарным диабетом с целью достижения целевых показателей гликемии (HbA1c) и коррекции сахароснижающей терапии;

–консультация стоматолога и оториноларинголога (ЛОР) для санации возможных очагов хронической одонтогенной и риногенной инфекции с целью профилактики эндофтальмита на фоне интравитреальной инъекции;

–консультация невролога необходима при подозрениях на наличие цереброваскулярных заболеваний;

–консультация ревматолога показана при наличие аутоиммунных заболеваний.

Полное предоперационное обследование обеспечивает снижение риска осложнений, облегчает мониторинг состояния, помогает с формированием правовой защищённости врача, а также способствуют росту приверженности пациента к терапии.

Перед проведением ИВИ пациенту должна быть предоставлена информация о сути вмешательства, о возможных рисках, об ожидаемом эффекте, об альтернативных методах лечения и о необходимости повторных инъекций. После получения информированного согласия подписанного пациентом, эти данные фиксируют в медицинской документации.

Приложение: Обязательные лабораторные анализы перед проведением интравитреальной терапии (срок действия: 3–6 месяцев)

Кровь на ВИЧ (anti-HIV) .

Гепатиты: HBsAg (гепатит B), anti-HCV (гепатит C) .

Сифилис (RW, РПГА или ИФА)

Клинический анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой (срок: 10 дней).

Общий анализ мочи (ОАМ) (срок: 10 дней) .

– HbA1c (при диабете).Биохимия крови: Глюкоза, креатинин, АЛТ/АСТ .

ЭКГ (срок: 1 месяц).

Инструментальные и общемедицинские обследования:

Флюорография (срок: 1 год) .

Заключение терапевта/эндокринолога об отсутствии острых противопоказаний (гипертоническая болезнь, декомпенсированный диабет, инфекционные заболевания).

Санация очагов хронической инфекции:

Консультация стоматолога и ЛОРа (для исключения синуситов, кариеса).

Сроки действия анализов варьируются: инфекционные маркеры – 3–6 месяцев, ОАК/ОАМ – 10 дней, заключения узких специалистов – 1 месяц .

Дополнительные требования: При использовании кортикостероидного импланта (например, «Озурдекс») необходим контроль свертываемости крови (коагулограмма), а для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями – проведение углубленной кардиодиагностики.

Главным аспектом является оценка качества жизни пациента, которая производится с помощью опросника.

Русскоязычная версия опросника NEI-VFQ 25

1. В целом Вы могли бы сказать, что состояние Вашего здоровья:

прекрасное ................ 1

очень хорошее ............. 2

хорошее ................... 3

удовлетворительное ........ 4

плохое .................... 5

2. В настоящее время могли бы Вы сказать, что зрение обоих глаз (в очках или с контактными линзами, если Вы их используете) прекрасное, хорошее, удовлетворительное, плохое, очень плохое?

прекрасное ................ 1

хорошее ................... 2

удовлетворительное......... 3

плохое .................... 4

очень плохое .............. 5

полностью слеп/-а ......... 6

3. Как часто Вы испытываете чувство беспокойства по поводу своего зрения?

никогда ...................... 1

редко ........................ 2

иногда ....................... 3

часто ........................ 4

постоянно .................... 5

4. Насколько сильную боль или дискомфортные ощущения Вы испытываете в глазах или вокруг глаз (например, жжение, зуд или ноющую боль)?

не возникают .............. 1

незначительные ............ 2

умеренные ................. 3

сильные ................... 4

очень сильные ............. 5

5. Насколько Вам трудно читать обычный газетный шрифт?

совсем нетрудно ....................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

6. Насколько Вам трудно заниматься теми видами работы или любимыми занятиями, для которых требуется хорошо видеть вблизи: приготовление еды, шитье, мелкий ремонт в доме или использование ручных инструментов?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

7. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно найти что-либо на полке, заставленной разными предметами?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

8. Насколько Вам трудно читать уличные вывески и указатели или названия магазинов?

совсем не трудно ....................................... 1

немного трудно ......................................... 2

довольно трудно ........................................ 3

чрезвычайно трудно ..................................... 4

перестали делать это из-за зрения ...................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ......................... 6

9. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно шагать вниз по ступеням, спускаться по лестнице или сходить с тротуара при тусклом освещении или ночью?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

10. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно замечать объекты по сторонам, когда Вы идете?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

11. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно увидеть, как люди реагируют на то, что Вы им говорите?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

12. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно выбирать себе одежду и подбирать предметы одежды, подходящие друг другу?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

13. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно общаться с людьми, когда Вы ходите в гости?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2

довольно трудно ....................................... 3

чрезвычайно трудно .................................... 4

перестали делать это из-за зрения ..................... 5

перестали делать это по другим причинам

или не имеете к этому интереса ........................ 6

14. Из-за проблем со зрением насколько Вам трудно ходить в кино, в театр или посещать спортивные мероприятия?

совсем не трудно ...................................... 1

немного трудно ........................................ 2