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Como se puede notar, por primera vez en la historia de esta enfermedad se tienen datos de pruebas con beneficios cardiovasculares derivados de medicamentos diseñados para el manejo metabólico. Con estos resultados tan claros, las sociedades científicas han empezado a realizar recomendaciones específicas en relación con el manejo como el diseño de algoritmos que parten de la consideración de si el paciente tiene historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o está en muy alto o alto riesgo cardiovascular. Si es así e independiente si es un diagnóstico de novo o el paciente ya tenía tratamiento farmacológico, se da una recomendación a favor del uso de estos medicamentos que incluye el escenario de monoterapia sobre la metformina (15). Esta recomendación, si bien no se basa en estudios clínicos que comparen de manera directa el manejo inicial con este grupo de fármacos contra metformina, que ha sido la monoterapia que se ha recomendado por mucho tiempo en las diferentes guías de práctica clínica, parte de la observación de que la mayoría de los pacientes en estos estudios tenían manejo con metformina tanto para los grupos de tratamiento activo como para el grupo placebo, lo que hace muy poco probable que el beneficio notado sea por otros factores externos o diferentes de los fármacos probados.
Además, el beneficio en estos aspectos cardiovasculares va más allá de control glicémico, pues la disminución promedio de hemoglobina glicosilada en estos estudios ha sido en promedio un 0,5 %, con grupos de pacientes basalmente con buen control de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que hace también poco probable que se deba a aspectos externos a la inclusión del nuevo tratamiento.
Se tiene el interrogante sobre si estos medicamentos pudieran servir para el manejo de pacientes no diabéticos con enfermedad ateroesclerótica establecida (prevención secundaria) o aquellos con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento previo (prevención primaria), la respuesta a esta pregunta en cuestión seguramente se resolverá en los próximos años, pues hay en curso estudios en esta población de pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DAPA-HF (por sus siglas en inglés) realizado en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida con historia de diabetes mellitus o sin ella (28). Se comprobó un beneficio que fue consistente en toda la población (tanto diabéticos como no diabéticos) con una disminución en la hospitalización por falla cardiaca y muerte de origen cardiovascular (25 %), lo que refuerza observaciones de los estudios anteriores.
Hacen a su vez falta estudios de costoefectividad, en especial en el escenario de sistemas con recursos limitados como el nuestro; sin embargo, parecía lógico pensar que a largo plazo estos medicamentos que disminuyen hospitalizaciones, eventos relacionados con hospitalizaciones (infarto agudo del miocardio [IAM], enfermedad cerebrovascular) y muertes serán costo y socialmente efectivos.
Conclusiones
La diabetes y la enfermedad cardiovascular son dos enfermedades coexistentes e importantes causas de morbilidad y muerte en todo el mundo, sin ser diferente en nuestro país y nuestra región.
Los estudios contemporáneos que se diseñaron para evaluar la seguridad del tratamiento de los antidiabéticos han mostrado un beneficio consistente y notorio en este grupo de pacientes, que van más allá del control glicémico.
Con esto nos ha surgido la inquietud sobre su papel en el manejo del riesgo cardiovascular en pacientes de muy alto y alto riesgo no diabéticos, seguramente preguntas que se resolverán en un futuro no muy lejano con los estudios clínicos en curso y que tienen una muy alta probabilidad de generar un cambio en el paradigma de manejo de toda esta población.
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Dislipidemias: metas de tratamiento
Carlos Arturo Martínez Cano
Cristhian Felipe Ramírez Ramos
Gustavo Adolfo Castilla Agudelo
Resumen
Es común encontrar en nuestra práctica clínica pacientes con dislipidemia que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, en especial enfermedad coronaria. Son múltiples las sociedades científicas en el mundo que han presentado su visión y recomendaciones respecto del manejo de esta afección cuando está asociada a la enfermedad cardiovascular, las cuales no se alejan de los conceptos fundamentales sobre la enfermedad. Las mayores diferencias se pueden resumir en estimación de riesgo, metas de tratamiento y aplicabilidad. Las recomendaciones en general están enfocadas en tres puntos: el primero es de acuerdo con la ausencia de enfermedad cardiovascular (prevención primaria), el segundo es en caso de presencia de esta (prevención secundaria) y el último ante el diagnóstico de trastornos congénitos o adquiridos de los lípidos. El enfoque del manejo del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados: diagnóstico adecuado, descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas, estratificación de riesgo cardiovascular, tratamiento según metas y finalmente monitorización de la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.
Palabras clave: dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, LDL-colesterol, metas, inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasas.
Introducción
Las ateroesclerosis y sus complicaciones continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo y generan una gran carga económica. La principal complicación de la ateroesclerosis es la enfermedad isquémica coronaria que termina siendo la principal causa de mortalidad en Colombia y en el mundo (1). Numerosos factores de riesgo para ateroesclerosis han sido identificados como dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, obesidad, entre otros, que al ser controlados permiten disminuir la carga de enfermedad (1). Según el estudio INTERHEART (por sus siglas en inglés), que estudió los principales factores de riesgo de infarto en diferentes poblaciones mundiales, las anormalidades lipídicas y el fumar fueron los dos principales factores de riesgo para infarto de miocardio (IM) (2).
La evidencia que el colesterol elevado se asocia con enfermedad ateroesclerótica viene de múltiples estudios tanto en animales como en humanos, estudios genéticos, epidemiológicos y ensayos clínicos (3-4). Algunos de estos estudios epidemiológicos muestran que el nivel óptimo de colesterol total (CT) es de 150 mg/dl y colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) de 100 mg/d (5-6). Las poblaciones con niveles de colesterol en estos rangos tienen tasas de enfermedad ateroesclerótica bajas. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que la disminución del nivel de colesterol por medio de medicamentos reduce las tasas de eventos cardiovasculares (7-8). Los datos de un metanálisis realizado con 26 ensayos clínicos de estatinas por parte del Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTT) demuestran que por cada 1 mmol (39 mg/dl) de disminución de colesterol LDL hay una disminución relativa del riesgo de un evento cardiovascular mayor del 22 %, sin importar el valor basal de colesterol LDL, lo que significa que si se logra una disminución del colesterol LDL de 80 mg/dl la disminución del riesgo relativo puede llegar a un 40 % aproximadamente (7).
Un metanálisis y una revisión sistemática más recientemente publicados que evaluaron 300 000 participantes de 52 ensayos clínicos de medicamentos que incluyeron no solo estatinas sino también ezetimiba e inhibidores de proproteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK-9) encontró una disminución relativa del riesgo de eventos vasculares mayores de un 19 % por cada 1 mmol de disminución de colesterol LDL, beneficio que se mantuvo aun en aquellos con un LDL basal menor de 80 mg/dl, el cual fue aun mayor en pacientes jóvenes y con menor riesgo cardiovascular. Estos datos confirman el beneficio de disminución de LDL con estatinas, ezetimiba o iPCSK9, y también demuestran que la disminución relativa del riesgo es proporcional a la reducción del colesterol LDL, aun con hipolipemiantes no estatinas, sin importar el nivel basal de este, lo que soporta el concepto de que mientras más bajo mejor (9).
Ahora bien, para comprender con mayor precisión este asunto, primero se mencionarán brevemente algunos conceptos básicos. Los lípidos circulantes se transportan en lipoproteínas que movilizan los lípidos a varios tejidos para ser usados como medio de energía, producción de hormonas esteroides y formación de ácidos biliares. Las lipoproteínas consisten en colesterol esterificado y no esterificado, triglicéridos (TAG, por sus siglas en inglés), fosfolípidos y proteínas. Estas pueden ser de diferentes tipos según su composición: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Para la génesis de la enfermedad ateroesclerótica, las más importantes son las que tienen en su corteza una apolipoproteína específica llamada ApoB-100, de modo que son las LDL las más representativas, aunque no las únicas, pues VLDL, IDL y lipoproteína (a) también contienen ApoB. Al aumentarse las LDL (principal aportante de ApoB), se depositan en la íntima arterial, son retenidas por los glucosaminoglucanos y oxidadas, favorecen inflamación y atraen monocitos que se convierten en macrófagos, que luego de fagocitar las LDL oxidadas se transforman en células espumosas; al lisarse liberan enzimas que afectan el endotelio. Las partículas de LDL más pequeñas como las presentes en personas con DM y síndrome metabólico atraviesan con mayor facilidad el endotelio, y son retenidas por mayor tiempo al unirse más ávidamente con los glucosaminoglucanos, razón por la que se ha considerado que esta población tiene una mayor potencial aterogénico (10-11).
Por ello, se considera que un tratamiento oportuno y eficaz de las dislipidemias es esencial para la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas y a su vez disminuir la alta carga económica que generan. Con este capítulo, se buscará fortalecer el conocimiento del lector sobre el proceso de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de pacientes con dislipidemia.
Abordaje inicial
El enfoque del tratamiento del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados:
• Diagnóstico adecuado
• Descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas
• Estratificación de riesgo cardiovascular
• Tratamiento según metas
• Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios
Diagnóstico
El diagnóstico de las dislipidemias se basa en general en la medición de un perfil lipídico en una muestra con al menos 8-12 h de ayuno, que es necesario para evitar el efecto de la comida sobre los triglicéridos. Sin embargo, si no es posible, el perfil lipídico sin ayuno tiene similar capacidad de predicción de riesgo que el realizado con ayuno y puede ser utilizado para la valoración inicial (12).
El examen estándar se compone de CT, HDL, TAG y el cálculo del colesterol LDL a partir de la fórmula de Friedewald cuando el valor de TAG es menor a 400 mg/dl o medición directa del colesterol LDL cuando los TAG son >400 mg/dl. En este escenario, es frecuente no tener esta medición directa del LDL, por lo que una consideración práctica cuando no la tenemos, es calcular el colesterol no HDL (CT-HDL) y según este tomar decisiones de manejo (12).
El colesterol no HDL es usado como estimación de las lipoproteínas aterogénicas como las VLDL, remanentes de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína (a), la última conocida como Lp(a); esta medición se considera un mejor indicador de riesgo que el LDL y tiene gran correlación con los niveles de ApoB. Sin embargo, dado que los estudios se han basado en el LDL como meta de tratamiento, este sigue siendo el primer objetivo de tratamiento, de modo que es el colesterol no HDL el segundo objetivo (12).
La ApoB es la apolipoproteína presente en las lipoproteínas aterogénicas, su medición no es rutinaria en nuestro medio, pero puede ser importante en pacientes con hipertrigliceridemia >200 mg/dl o diabéticos en quienes la medición del LDL tiene gran imprecisión y también puede asociarse con mayor presencia de LDL densas y pequeñas con menos colesterol pero mayor número de partículas ApoB, en especial en aquellos pacientes con TAG elevados y HDL bajas, enfermedad que también se ha llamado dislipidemia aterogénica (13). Las más recientes guías de dislipidemias europeas sugieren en caso de estar disponible la ApoB como alternativa al LDL para evaluación de riesgo y guía de manejo, y debe ser preferida sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, diabéticos, síndrome metabólico, obesidad y niveles bajos de colesterol LDL, dado que en estos grupos se ha encontrado una discordancia entre los niveles de LDL y ApoB de hasta un 20 %, de modo que son los primeros más bajos con la potencial subestimación del riesgo (14).
La medición de Lp(a) se sugiere en pacientes con enfermedad ateroesclerótica prematura o antecedente de un familiar en primer grado con esta; sin otra causa identificada, un nivel >50 mg/dl se considera elevado (15). Las más recientes recomendaciones europeas indican su medición al menos una vez en la vida de cada persona, para identificar aquellos que tienen un nivel heredado de Lp(a) extremadamente elevado >180 mg/dl con un riesgo de por vida muy elevado de enfermedad ateroesclerótica, equivalente a la de los pacientes con hipercolesterolemia familiar hereditaria; niveles no tan elevados pero >50 mg/dl también se asocian con mayores eventos y sirven como modificadores de riesgo cardiovascular en la población general (14).
Causas secundarias
Se debe interrogar al paciente sobre medicamentos, hábitos de vida, alimentación, consumo de licor y comorbilidades que puedan generar alteraciones lipídicas, asimismo se sugiere hacer rutinariamente medición de la función renal, tamización de diabetes TSH y transaminasas para evaluar causas secundarias y definir potenciales riesgos del tratamiento; otros exámenes de causas secundarias dependerán de la sospecha clínica (14) (tabla 2.1).
Tener todas estas consideraciones es de gran importancia, pues son causas potencialmente reversibles de dislipidemias en las que puede evitarse el uso innecesario de hipolipemiantes, con los potenciales riesgos y costos que esto genera.
Tabla 2.1. Causas secundarias de dislipidemias
Fracción lipídica alterada
Enfermedad
Colesterol total y LDL
Hipotiroidismo
Síndrome nefrótico
Mieloma múltiple
Esteroides anabólicos, progestágenos
Colestasis
Inhibidores de proteasa
Triglicéridos
Falla renal crónica
DM tipo 2
Obesidad
Consumo excesivo de alcohol
Hipotiroidismo
Tiazídicos, betabloqueadores
Corticoesteroides
Estrógenos
Inhibidores de proteasa
Causas genéticas
Estas se sospechan principalmente en pacientes con niveles muy elevados de LDL >190 mg/dl, TAG >500 mg/dl, historia personal o familiar de enfermedad ateroesclerótica a temprana edad, presencia de xantomas tendinosos, arco senil en <45 años. Esta consideración es importante, pues muchas de estas alteraciones genéticas tienen herencia autosómica dominante, lo que implica que puede estar presente hasta en un 50 % de los familiares y permitir un diagnóstico y tratamiento agresivo temprano en el paciente y otros miembros de la familia (16).
Estratificación de riesgo
El riesgo cardiovascular es posible calcularlo a través de diferentes escalas. La alternativa aceptada por las guías colombianas de dislipidemia es la escala de riesgo de Framingham modificada para estimar el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular a 10 años. El estudio original de dicha escala fue realizado en los Estados Unidos donde siguieron a 5209 varones de 30 a 62 años en dos ocasiones: 1948 y 1971, y lograron determinar los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (17); aún esta población continúa en seguimiento con un número mayor. A partir de la escala de riesgo cardiovascular a 10 años, se pueden dividir los pacientes en varios subgrupos:
• Pacientes de bajo riesgo: <5 % de riesgo a 10 años
• Riesgo limítrofe: entre el 5 y el 7,5 % a 10 años
• Riesgo intermedio: entre el 7,5 y el 20 %
• Riesgo alto: >20 %
Lo anterior es solo un punto de partida, pues habrá que considerarse una serie de enfermedades que pueden aumentar este riesgo y, por tanto, modificar nuestra conducta (18) (tabla 2.2).
Tabla 2.2. Factores que aumentan el riesgo
Historia familiar de enfermedad cardiovascular (ECV) ateroesclerótica prematura (hombres <55 años, mujeres <65 años)
Hipercolesterolemia primaria LDL 160-189 mg/dl, no HDL 190-219 mg/dl
Síndrome metabólico
Enfermedad renal crónica (ERC) dep 15-59 m/min, microalbuminuria >30 mg/g
Enfermedad inflamatoria crónica, por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, VIH
Historia menopausia <40 años, preeclampsia
Hipertrigliceridemia persistente >175 mg/dl
PCR ultrasensible >2 mg/l
Lp(a) >50 mg/dl, medir en historia familiar de ECV ateroesclerótica temprana
ApoB >130 mg/dl en pacientes con triglicéridos persistentemente >200 mg/dl
Índice tobillo brazo <0,9
Muñoz et al. en 2014 realizaron una validación de las escalas Framingham y PROCAM (por sus siglas en inglés) en población colombiana. Encontraron que la escala de Framingham sobreestima el riesgo cardiovascular en especial en las poblaciones de bajo y mediano riesgo, mientras que la escala de PROCAM tiene una calibración más ajustada a la población colombiana, con énfasis en que el origen de este puntaje se hizo basado en el seguimiento de hombres alemanes (población que difiere de forma importante de la de nuestro país). El PROCAM utilizado para población femenina debería ser multiplicado por 0,25 en mujeres no diabéticas (19).