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Inhibidor del cotrasportador 2 sodio-glucosa
Cuatro pruebas clínicas con estos medicamentos han sido publicadas. En el estudio EMPA-REG (por sus siglas en inglés), se incluyeron 7020 pacientes con diabetes de larga duración (57 % >10 años) y enfermedad cardiovascular a recibir empagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La población del estudio estaba bien tratada y tenía buen manejo de factores de riesgo cardiovascular. El medicamento mostró una disminución significativa (14 %) del compuesto de MACE (muerte cardiovascular, ECV e infarto no fatal) en comparación con placebo; este resultado fue dirigido por una disminución en las muertes cardiovasculares del 38 %. La reducción de los eventos fue numérica pero no significativa para los infartos, con un incremento también no significativo de eventos cerebrovasculares del 24 %. Los análisis secundarios además evidenciaron una disminución del 35 % de la hospitalización por falla cardiaca. La disminución de la muerte global fue del 32 %, lo que hace que se necesiten tratar 39 pacientes por 3 años para evitar una muerte (24). El programa CANVAS (por sus siglas en inglés) integró los datos de los estudios CANVAS y CANVAS-R en el que 10 142 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (65 % tenían historia previa de enfermedad cardiovascular) se aleatorizaron a recibir canagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La disminución de los MACE fue del 14 %, pero no se afectaron los eventos. De manera similar a lo visto en el estudio EMPA-REG, se disminuyeron de manera importante las hospitalizaciones por falla cardiaca. Los pacientes presentaron un aumento no explicado de fracturas y amputaciones, algo no replicado en otros estudios (25). El estudio DECLARE-TIMI 58 (por sus siglas en inglés) reclutó a 17 160 pacientes (10 186 no tenían enfermedad cardiovascular) para evaluar la seguridad de la dapagliflozina. En los análisis de eficacia primarios, no se mostró disminución significativa en los MACE, sin embargo, el resultado combinado de muerte cardiovascular o hospitalizaciones por falla cardiaca sí se disminuyó de manera significativa (RRR 17 %), algo que fue dirigido por la disminución en las hospitalizaciones de falla cardiaca (27 %) (26). Este beneficio fue igual tanto en el grupo de enfermedad ateroesclerótica establecida como en el grupo sin evidencia de esta. El estudio CREDENCE (por sus siglas en inglés) evaluó la seguridad renal de la canagliflozina en 4401 pacientes con diabetes y nefropatía albuminúrica (tasa de filtración glomerular de 30 a 90 ml/min/1,73 m2), de los cuales el 65 % tenían historia de enfermedad cardiovascular establecida. Aquí se presentó un beneficio, pues los pacientes del grupo que recibió el medicamento presentaron reducción del 30 % en cuanto a los resultados renales. El análisis secundario preespecificado que incluía MACE también mostró impacto con una disminución del 20 % (HR 0,80 IC95 % 0,67-0,91) y de nuevo la hospitalización por falla cardiaca (HR 0,61 IC 95 % 0,47-0,80) fue inferior en un 39 % al compararlo con placebo (27).
Como se puede notar, por primera vez en la historia de esta enfermedad se tienen datos de pruebas con beneficios cardiovasculares derivados de medicamentos diseñados para el manejo metabólico. Con estos resultados tan claros, las sociedades científicas han empezado a realizar recomendaciones específicas en relación con el manejo como el diseño de algoritmos que parten de la consideración de si el paciente tiene historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o está en muy alto o alto riesgo cardiovascular. Si es así e independiente si es un diagnóstico de novo o el paciente ya tenía tratamiento farmacológico, se da una recomendación a favor del uso de estos medicamentos que incluye el escenario de monoterapia sobre la metformina (15). Esta recomendación, si bien no se basa en estudios clínicos que comparen de manera directa el manejo inicial con este grupo de fármacos contra metformina, que ha sido la monoterapia que se ha recomendado por mucho tiempo en las diferentes guías de práctica clínica, parte de la observación de que la mayoría de los pacientes en estos estudios tenían manejo con metformina tanto para los grupos de tratamiento activo como para el grupo placebo, lo que hace muy poco probable que el beneficio notado sea por otros factores externos o diferentes de los fármacos probados.
Además, el beneficio en estos aspectos cardiovasculares va más allá de control glicémico, pues la disminución promedio de hemoglobina glicosilada en estos estudios ha sido en promedio un 0,5 %, con grupos de pacientes basalmente con buen control de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que hace también poco probable que se deba a aspectos externos a la inclusión del nuevo tratamiento.
Se tiene el interrogante sobre si estos medicamentos pudieran servir para el manejo de pacientes no diabéticos con enfermedad ateroesclerótica establecida (prevención secundaria) o aquellos con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento previo (prevención primaria), la respuesta a esta pregunta en cuestión seguramente se resolverá en los próximos años, pues hay en curso estudios en esta población de pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DAPA-HF (por sus siglas en inglés) realizado en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida con historia de diabetes mellitus o sin ella (28). Se comprobó un beneficio que fue consistente en toda la población (tanto diabéticos como no diabéticos) con una disminución en la hospitalización por falla cardiaca y muerte de origen cardiovascular (25 %), lo que refuerza observaciones de los estudios anteriores.
Hacen a su vez falta estudios de costoefectividad, en especial en el escenario de sistemas con recursos limitados como el nuestro; sin embargo, parecía lógico pensar que a largo plazo estos medicamentos que disminuyen hospitalizaciones, eventos relacionados con hospitalizaciones (infarto agudo del miocardio [IAM], enfermedad cerebrovascular) y muertes serán costo y socialmente efectivos.
Conclusiones
La diabetes y la enfermedad cardiovascular son dos enfermedades coexistentes e importantes causas de morbilidad y muerte en todo el mundo, sin ser diferente en nuestro país y nuestra región.
Los estudios contemporáneos que se diseñaron para evaluar la seguridad del tratamiento de los antidiabéticos han mostrado un beneficio consistente y notorio en este grupo de pacientes, que van más allá del control glicémico.
Con esto nos ha surgido la inquietud sobre su papel en el manejo del riesgo cardiovascular en pacientes de muy alto y alto riesgo no diabéticos, seguramente preguntas que se resolverán en un futuro no muy lejano con los estudios clínicos en curso y que tienen una muy alta probabilidad de generar un cambio en el paradigma de manejo de toda esta población.
Referencias
1. Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of diabetes mellitus and cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2019;21:21. https://doi.org/10.1007/s11886-019-1107-y
2. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the US in 2017. Diabetes care. 2018;41(5):917-928. https://doi.org/10.2337/dci18-0007
3. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-2471. DOI: 10.1056/NEJMoa072761
4. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA. 1979;241(19):2035-2038. doi:10.1001/jama.1979.03290450033020
5. Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, et al. Effects of diabetes and level of glycemia on all-cause and cardiovascular mortality: the San Antonio Heart Study. Diabetes care. 1998;21(7):1167-1172. https://doi.org/10.2337/diacare.21.7.1167
6. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9
7. Abbud ZA, Shindler DM, Wilson AC, et al. Effect of diabetes mellitus on short-and long-term mortality rates of patients with acute myocardial infarction: a statewide study. Am Heart J. 1995;130(1):51-58. https://doi.org/10.1016/0002-8703(95)90235-X
8. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG, et al. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2001;161(14):1717-1723. doi:10.1001/archinte.161.14.1717
9. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, et al. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2009;26(2):142-148. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2008.02640.x
10. Wong ND, Glovaci D, Wong K, et al. Global cardiovascular disease risk assessment in United States adults with diabetes. Diabetes Vasc Dis Re. 2012;9(2):146-152. https://doi.org/10.1177/1479164112436403
11. Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the US: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes care. 2011;34(6):1337-1343. https://doi.org/10.2337/dc10-2251
12. Rana JS, Liu JY, Moffet HH, et al. Diabetes and prior coronary heart disease are not necessarily risk equivalent for future coronary heart disease events. J Gen Intern Med. 2016;31:387-393. https://doi.org/10.1007/s11606-015-3556-3
13. Malik S, Budoff MJ, Katz R, et al. Impact of subclinical atherosclerosis on cardiovascular disease events in individuals with metabolic syndrome and diabetes: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Diabetes care. 2011;34(10):2285-2290. https://doi.org/10.2337/dc11-0816
14. Mondesir FL, Brown TM, Muntner P, et al. Diabetes, diabetes severity, and coronary heart disease risk equivalence: reasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS). Am Heart J. 2016;181:43-51. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.08.002
15. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486
16. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. DOI: 10.1056/NEJMoa1509225
17. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239. DOI: 10.1056/NEJMoa1612917
18. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
19. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
20. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851.
21. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-1529. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X
22. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcomes trials. Circulation. 2019;139(17):2022-2031. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038868
23. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
24. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
25. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the canagliflozin cardiovascular assessment study-renal (CANVAS-R): a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):387-393. https://doi.org/10.1111/dom.12829
26. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
27. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.
28. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
Dislipidemias: metas de tratamiento
Carlos Arturo Martínez Cano
Cristhian Felipe Ramírez Ramos
Gustavo Adolfo Castilla Agudelo
Resumen
Es común encontrar en nuestra práctica clínica pacientes con dislipidemia que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, en especial enfermedad coronaria. Son múltiples las sociedades científicas en el mundo que han presentado su visión y recomendaciones respecto del manejo de esta afección cuando está asociada a la enfermedad cardiovascular, las cuales no se alejan de los conceptos fundamentales sobre la enfermedad. Las mayores diferencias se pueden resumir en estimación de riesgo, metas de tratamiento y aplicabilidad. Las recomendaciones en general están enfocadas en tres puntos: el primero es de acuerdo con la ausencia de enfermedad cardiovascular (prevención primaria), el segundo es en caso de presencia de esta (prevención secundaria) y el último ante el diagnóstico de trastornos congénitos o adquiridos de los lípidos. El enfoque del manejo del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados: diagnóstico adecuado, descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas, estratificación de riesgo cardiovascular, tratamiento según metas y finalmente monitorización de la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.
Palabras clave: dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, LDL-colesterol, metas, inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasas.
Introducción
Las ateroesclerosis y sus complicaciones continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo y generan una gran carga económica. La principal complicación de la ateroesclerosis es la enfermedad isquémica coronaria que termina siendo la principal causa de mortalidad en Colombia y en el mundo (1). Numerosos factores de riesgo para ateroesclerosis han sido identificados como dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, obesidad, entre otros, que al ser controlados permiten disminuir la carga de enfermedad (1). Según el estudio INTERHEART (por sus siglas en inglés), que estudió los principales factores de riesgo de infarto en diferentes poblaciones mundiales, las anormalidades lipídicas y el fumar fueron los dos principales factores de riesgo para infarto de miocardio (IM) (2).
La evidencia que el colesterol elevado se asocia con enfermedad ateroesclerótica viene de múltiples estudios tanto en animales como en humanos, estudios genéticos, epidemiológicos y ensayos clínicos (3-4). Algunos de estos estudios epidemiológicos muestran que el nivel óptimo de colesterol total (CT) es de 150 mg/dl y colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) de 100 mg/d (5-6). Las poblaciones con niveles de colesterol en estos rangos tienen tasas de enfermedad ateroesclerótica bajas. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que la disminución del nivel de colesterol por medio de medicamentos reduce las tasas de eventos cardiovasculares (7-8). Los datos de un metanálisis realizado con 26 ensayos clínicos de estatinas por parte del Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTT) demuestran que por cada 1 mmol (39 mg/dl) de disminución de colesterol LDL hay una disminución relativa del riesgo de un evento cardiovascular mayor del 22 %, sin importar el valor basal de colesterol LDL, lo que significa que si se logra una disminución del colesterol LDL de 80 mg/dl la disminución del riesgo relativo puede llegar a un 40 % aproximadamente (7).
Un metanálisis y una revisión sistemática más recientemente publicados que evaluaron 300 000 participantes de 52 ensayos clínicos de medicamentos que incluyeron no solo estatinas sino también ezetimiba e inhibidores de proproteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK-9) encontró una disminución relativa del riesgo de eventos vasculares mayores de un 19 % por cada 1 mmol de disminución de colesterol LDL, beneficio que se mantuvo aun en aquellos con un LDL basal menor de 80 mg/dl, el cual fue aun mayor en pacientes jóvenes y con menor riesgo cardiovascular. Estos datos confirman el beneficio de disminución de LDL con estatinas, ezetimiba o iPCSK9, y también demuestran que la disminución relativa del riesgo es proporcional a la reducción del colesterol LDL, aun con hipolipemiantes no estatinas, sin importar el nivel basal de este, lo que soporta el concepto de que mientras más bajo mejor (9).
Ahora bien, para comprender con mayor precisión este asunto, primero se mencionarán brevemente algunos conceptos básicos. Los lípidos circulantes se transportan en lipoproteínas que movilizan los lípidos a varios tejidos para ser usados como medio de energía, producción de hormonas esteroides y formación de ácidos biliares. Las lipoproteínas consisten en colesterol esterificado y no esterificado, triglicéridos (TAG, por sus siglas en inglés), fosfolípidos y proteínas. Estas pueden ser de diferentes tipos según su composición: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Para la génesis de la enfermedad ateroesclerótica, las más importantes son las que tienen en su corteza una apolipoproteína específica llamada ApoB-100, de modo que son las LDL las más representativas, aunque no las únicas, pues VLDL, IDL y lipoproteína (a) también contienen ApoB. Al aumentarse las LDL (principal aportante de ApoB), se depositan en la íntima arterial, son retenidas por los glucosaminoglucanos y oxidadas, favorecen inflamación y atraen monocitos que se convierten en macrófagos, que luego de fagocitar las LDL oxidadas se transforman en células espumosas; al lisarse liberan enzimas que afectan el endotelio. Las partículas de LDL más pequeñas como las presentes en personas con DM y síndrome metabólico atraviesan con mayor facilidad el endotelio, y son retenidas por mayor tiempo al unirse más ávidamente con los glucosaminoglucanos, razón por la que se ha considerado que esta población tiene una mayor potencial aterogénico (10-11).
Por ello, se considera que un tratamiento oportuno y eficaz de las dislipidemias es esencial para la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas y a su vez disminuir la alta carga económica que generan. Con este capítulo, se buscará fortalecer el conocimiento del lector sobre el proceso de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de pacientes con dislipidemia.
Abordaje inicial
El enfoque del tratamiento del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados:
• Diagnóstico adecuado
• Descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas
• Estratificación de riesgo cardiovascular
• Tratamiento según metas
• Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios
Diagnóstico
El diagnóstico de las dislipidemias se basa en general en la medición de un perfil lipídico en una muestra con al menos 8-12 h de ayuno, que es necesario para evitar el efecto de la comida sobre los triglicéridos. Sin embargo, si no es posible, el perfil lipídico sin ayuno tiene similar capacidad de predicción de riesgo que el realizado con ayuno y puede ser utilizado para la valoración inicial (12).
El examen estándar se compone de CT, HDL, TAG y el cálculo del colesterol LDL a partir de la fórmula de Friedewald cuando el valor de TAG es menor a 400 mg/dl o medición directa del colesterol LDL cuando los TAG son >400 mg/dl. En este escenario, es frecuente no tener esta medición directa del LDL, por lo que una consideración práctica cuando no la tenemos, es calcular el colesterol no HDL (CT-HDL) y según este tomar decisiones de manejo (12).
El colesterol no HDL es usado como estimación de las lipoproteínas aterogénicas como las VLDL, remanentes de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína (a), la última conocida como Lp(a); esta medición se considera un mejor indicador de riesgo que el LDL y tiene gran correlación con los niveles de ApoB. Sin embargo, dado que los estudios se han basado en el LDL como meta de tratamiento, este sigue siendo el primer objetivo de tratamiento, de modo que es el colesterol no HDL el segundo objetivo (12).
La ApoB es la apolipoproteína presente en las lipoproteínas aterogénicas, su medición no es rutinaria en nuestro medio, pero puede ser importante en pacientes con hipertrigliceridemia >200 mg/dl o diabéticos en quienes la medición del LDL tiene gran imprecisión y también puede asociarse con mayor presencia de LDL densas y pequeñas con menos colesterol pero mayor número de partículas ApoB, en especial en aquellos pacientes con TAG elevados y HDL bajas, enfermedad que también se ha llamado dislipidemia aterogénica (13). Las más recientes guías de dislipidemias europeas sugieren en caso de estar disponible la ApoB como alternativa al LDL para evaluación de riesgo y guía de manejo, y debe ser preferida sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, diabéticos, síndrome metabólico, obesidad y niveles bajos de colesterol LDL, dado que en estos grupos se ha encontrado una discordancia entre los niveles de LDL y ApoB de hasta un 20 %, de modo que son los primeros más bajos con la potencial subestimación del riesgo (14).
La medición de Lp(a) se sugiere en pacientes con enfermedad ateroesclerótica prematura o antecedente de un familiar en primer grado con esta; sin otra causa identificada, un nivel >50 mg/dl se considera elevado (15). Las más recientes recomendaciones europeas indican su medición al menos una vez en la vida de cada persona, para identificar aquellos que tienen un nivel heredado de Lp(a) extremadamente elevado >180 mg/dl con un riesgo de por vida muy elevado de enfermedad ateroesclerótica, equivalente a la de los pacientes con hipercolesterolemia familiar hereditaria; niveles no tan elevados pero >50 mg/dl también se asocian con mayores eventos y sirven como modificadores de riesgo cardiovascular en la población general (14).
Causas secundarias
Se debe interrogar al paciente sobre medicamentos, hábitos de vida, alimentación, consumo de licor y comorbilidades que puedan generar alteraciones lipídicas, asimismo se sugiere hacer rutinariamente medición de la función renal, tamización de diabetes TSH y transaminasas para evaluar causas secundarias y definir potenciales riesgos del tratamiento; otros exámenes de causas secundarias dependerán de la sospecha clínica (14) (tabla 2.1).